神经保护试验REM睡眠行为障碍
前进的道路变得更加清晰
文摘
作为神经保护治疗继续对神经退行性synucleinopathies先进,如帕金森病(PD)、路易体痴呆与(下文)和多系统萎缩,增加注意力转向疾病的前驱的阶段。前驱期的治疗应用早期的引人注目的优势足以让一个有意义的差别,可以测试没有混淆疗法用于临床PD症状/下文。目前,特发性/隔离患者REM睡眠行为障碍(iRBD)代表唯一大现有的未经处理的前驱的PD /下文,现在准备开始临床试验。几千RBD患者目前正在研究诊所,和超过80%的人将开发一个完整的神经退行性synucleinopathy。RBD phenoconversion率和预测的研究已经相当先进,和我们现在能够产生日益进展率的精确估计,可以选择分层标记进行试验,并能理解不同的进展和样本大小影响主要结果的措施。本文将概述在iRBD潜在的神经保护试验,包括最多的病理生理机制在iRBD承诺目标,包含选择标准,优化主要试验结果选择的措施。
术语表
- DAT=
- 多巴胺转运体;
- 下文=
- 与路易体痴呆;
- GBA=
- 葡糖脑苷脂酶一;
- 人力资源=
- 风险比;
- iRBD=
- 孤立的RBD;
- IRBDSG=
- 国际REM睡眠行为研究小组;
- LRRK-2=
- 富亮氨酸重复激酶2;
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- 轻度认知障碍;
- MDS-UPDRS=
- 运动障碍Society-Sponsored统一帕金森病评定量表的修订;
- 美国华人博物馆=
- 蒙特利尔认知评估;
- MSA=
- 多系统萎缩;
- 帕尔斯=
- 帕金森风险研究;
- PD=
- 帕金森病;
- RBD=
- REM睡眠行为障碍
神经退行性synucleinopathies,即帕金森病(PD)和路易体痴呆(下文)和多系统萎缩(MSA),都有一个前驱的间隔。在此期间,存在微妙的症状和体征,但临床疾病(如帕金森症、痴呆和小脑性共济失调)尚未完全显现。1作为神经保护治疗方法正在开发中,兴趣是转向前驱的阶段测试和最终使用这些疗法,同时还有时间来防止不可逆变性。
REM睡眠行为障碍(RBD)是指睡眠障碍的正常系统,保持快/瘫痪丢失,导致明显的梦想。2RBD与脑干病变有关,药物触发(尤其是抗抑郁药),自身免疫性疾病,等等。然而,在大多数情况下,它与一个潜在的神经退行性synucleinopathy有关。RBD polysomnogram(即及其特点。,loss of REM atonia) are common in all synucleinopathies, occurring in 30%–70% of patients with PD, 70%–80% of DLB, and 70%–90% of MSA. In many cases, the RBD precedes other manifestations of disease, during which time, it is termed idiopathic/isolated RBD (iRBD). This review will summarize the potential for the use of patients with iRBD in the development of neuroprotective therapy, with a focus on practical issues for clinical trials.
为什么关注iRBD ?
进入一个前驱的人口如RBD具有一些缺点。首先,尽管有许多潜在的患者可用(也许是总人口的1%),大多数人没有意识到他们的前驱的PD的地位。已知的参与者池因此比临床PD小得多。其次,从监管的角度来看,没有明确的路径为前驱的PD许可的产品。(这是一个真实的限制的程度尚不清楚,因为监管机构不太可能忽略任何真正引人注目的研究表明神经保护效应。此外,aducanumab已经暂时授权基于研究阿尔茨海默病完全可以在人群中,通过PD的定义,认为是前驱的(即。“轻度认知障碍(MCI)由于阿尔茨海默病”类似于“轻度运动/睡眠/自主障碍由于PD]。)第三,一小部分患者iRBD可能nonsynucleinopathy原因(未确诊的嗜睡症,3自身免疫状况,4创伤后应激,5等等)。因此,进一步的诊断程序,以确保潜在synucleinopathy可能有用(见分层部分)。最后,前驱的PD患者通常感觉很好,常常不认为自己有疾病;因此,药物副作用和计量方便成为这个群体尤其重要。
尽管有这些缺点,有令人信服的理由来选择RBD患者神经保护治疗PD /下文,即(1)长时间前驱的窗口,(2)缺乏治疗症状混淆的情况下,特别是(3)极端的预测能力/高疾病风险。
时间窗口
任何针对累进神经退行性疾病的神经保护治疗应尽早应用于疾病。在大多数系列,开发/之间的时间间隔定义RBD和神经退行性疾病的诊断平均10 - 15年。因此,RBD提供早期干预的机会。前驱症状的时间进程的分析表明,只有嗅觉(20年)和自主功能障碍(十到二十五年)提供同样长前驱的间隔。6相比之下,电动机和认知异常有前驱的5 - 8年的时间间隔。此外,这些电机/认知变量最初进展缓慢,随后更迅速损失phenoconversion之前不久,7因此测试只有充分的特异性诊断前的2 - 3年。相比之下,所提供的10年至15年的间隔iRBD提供了一个显著的机会进行干预前神经退化进步。用于RBD发作的神经,减缓疾病三分之一可能导致3 - 5年的额外生命没有临床PD或痴呆和总额外6 - 10年没有严重的残疾。
没有症状混淆
第二个优势,对试验设计尤其引人注目的是,患者iRBD并不以电动机或认知症状治疗。使用有效的对症疗法的最大挑战之一就是在试验设计中,尤其是在PD。任何病人开始或大幅度改变剂量的药物症状可以体验好处远远大于任何可测量的潜在发展。例如,在早期和后期左旋多巴治疗帕金森病的研究PD早期,主要结果(统一帕金森病评定量表(UPDRS),第三部分)进行每年大约9点在安慰剂组。8组随机分配到200毫克每天3次左旋多巴是12点更好的研究结束。因此,左旋多巴的起始,1.3年的明显进展将“洗去。”这个问题变得尤为严重,因为有一个广泛的转向早期使用对症治疗;现在少见PD患者不及时治疗1 - 2年以上。
转化率
考虑到极端的兴趣提供早期治疗PD的过程中,在症状性治疗之前,iRBD患者最好的选择吗?目前,没有单一的临床标记已被证明有iRBD的预测价值。在众多的队列研究,患者iRBD(没有任何进一步分层)将phenoconvert震颤麻痹或痴呆的速度每年6% - -8%。对于诊断测试实用程序,这对应于一个阳性似然比的超过100人。9相比之下,很容易测量的临床变量,如嗅觉丧失,临床自主功能障碍,电机测试,和微妙的认知异常,与可能性之间的比率2和图10所示。此外,没有生物标志物作为“独立”标记有如此高的特异性;最高的是多巴胺转运体成像,似然比为40。RBD的phenoconversion速度是如此,即使是一个人的基因改变赋予风险PD 100%(即phenoconversion率较低。,一个无病50岁的外显率为100%,80岁的速度每年只有3%)。鉴于主基因目标(葡糖脑苷脂酶(GBA)和富亮氨酸重复激酶2 [LRRK-2]) <终生患病率30%,phenoconversion率肯定会更低。也许唯一的其他临床条件的特异性可能接近RBD是实验室诊断的纯自主故障短期研究发现10%的年度phenoconversion率10,11;这些研究证实,纯自主衰竭患者可能结合iRBD患者有一个更大的,更普遍的群体。
除了单一的标记,发现患者高转化率的另一种方法是进行多级筛选,筛选与人口众多的廉价low-specificity测试,紧随其后的是更具体的二级屏幕。另一个显著的例子是帕金森高危研究(PARS),然后筛选嗅觉跟着hyposmics与多巴胺转运体(DAT)扫描。这2段程序可以检测前驱的PD患者67% phenoconversion经过6年的随访。12而上演了人口逐步筛选方法可能提供优势普遍性,主要的挑战是需要检查的人数,例如,PARS筛选10139名参与者招募21参与者与嗅觉减退和DAT赤字。13到目前为止,所有的大规模人群屏幕最终获得少量的新创PD患者(通常10 - 30)。相比之下,2019年的多中心分析iRBD描述352新创PD /下文/ MSA的病例。此外,本研究涉及只有一半的中心目前在国际REM睡眠行为研究小组(IRBDSG)(目前只有一半的患者在参与中心招募);因此,现在IRBDSG > 4000 iRBD患者目前在积极跟进。还请注意,2段筛选方法已经用于RBD、RBD的简单筛选问卷被放置在报纸,然后跟进polysomnogram屏幕阳性。14,15通过采用这种方法,大部分RBD患者可能产生潜在的试验。实际上,因此,RBD患者可能代表唯一大现有的未经处理的前驱的PD /下文,现在准备开始临床试验。
如何进行试验?
尽管许多试验设计的细节取决于具体的试验中,有三个关键问题将在审判开始前需要回答:代理尝试,RBD患者选择和主要结果所测量的选择。值得庆幸的是,研究推进,我们也开始清晰这些关键问题的答案。
哪个代理?
从数组中潜在的神经保护治疗的发展,许多适合于RBD的审判。尽管如此,一些代理可能会更好的适应iRBD特别。在选择一个代理,应考虑3要点。首先,iRBD患者在疾病早期的过程。第二,RBD(即导致多个表型结果。,both dementia and parkinsonism), indicating a broad degeneration. Third, RBD marks a subtype within PD and DLB, which may mark differences in pathophysiology.
早期
如果iRBD早,那么任何潜在的代理必须目标存在早期疾病的病理生理学过程,大量的神经退化发生之前。因此,治疗集中在更换神经元丢失(如植入干细胞疗法)没有特定RBD的优势;考虑到后勤方面的困难,可以简单地选择应用这些人与已经存在的PD。治疗目标神经退化的结束阶段(例如,恢复性治疗)可能也不实用。
不仅PD
如果RBD预测多个路易身体疾病,潜在的治疗必须瞄准一个病理生理的过程常见的在路易身体疾病(或更好的是,在所有synucleinopathies,包括MSA)。这将排除amyloid-focused疗法(这可能目标下文但不是PD)或任何疗法关注专门保护脑干神经元(例如,针对l型钙通道封锁起搏器活动)。
子类型
在PD和下文,RBD识别疾病的亚型。在下文,RBD发生在多数与帕金森症的患病率更高,更多的幻觉,更多认知波动,和更高的死亡率16(更像-核蛋白/ PD,不像淀粉/阿尔茨海默病)。在PD,大约一半临床RBD和PD, RBD与认知障碍密切相关,自主功能障碍,步态障碍(即。比non-RBD亚型,更像下文)。17在前瞻性研究,RBD PD与依赖的更快发展,有关死亡,和痴呆。18,19RBD的存在在PD与更多-核蛋白沉积尸检,表明RBD标志着“synuclein-driven”病理生理学。20.
值得注意的是,某些PD基因不是一般与RBD,尤其是帕金,粉1,LRRK-2。这通常反对关注疗法针对线粒体帕金/粉1通路中的分子或使用LRRK-2 iRBD抑制剂。然而,这显然是有遗传基础RBD和-核蛋白之间的联系。这些链接建议2的主要目标。
-核蛋白
-核蛋白是一个明显的选择目标RBD,令人信服的理由,每一个特发性RBD患者多中心队列研究已经发展为临床神经退行性synucleinopathy。基因研究发现一个角色在PD -核蛋白多态性。21好映射的研究表明,5′地区-核蛋白多态性最RBD(这是同一地区与下文有关但不与帕金森病有关,其中多态性集群3′末端21)。解剖研究的几个特发性RBD患者死于他们的still-idiopathic阶段发现synucleinopathy,通常比在早期发展阶段建立PD。
当前synuclein-based方法包括被动免疫治疗,主动免疫,小分子聚合抑制剂,减少-核蛋白合成和反义治疗。在特发性RBD阶段,当病人通常无实质性的神经症状,治疗负担本身也需要考虑。因此,synuclein-based疗法应该不仅有很好的安全性,应该很容易管理。因此,“一次性”疗法如主动免疫或口服剂尤其具有吸引力。担心潜在的副作用-核蛋白操纵也在这个阶段(即尤为重要。,the balance between potential beneficial functions of normal synuclein vs adverse effects of abnormal synuclein aggregation might be different in very early disease stages than in advanced PD).
溶酶体和葡糖脑苷脂酶
除了-核蛋白,遗传学iRBD点疗法针对GBA专门和更广泛的溶酶体。有一种强烈的iRBD和GBA之间的关系。GBA突变是一个强大的风险因素对PD和下文(尽管MSA的链接是不太清楚)。多中心研究还发现GBA突变在大约10%的患者iRBD,超过了PD的比例。22经典GBA-PD亚型预后差,早期认知障碍在PD类似于RBD亚型。23,- - - - - -,26在iRBD阶段,GBA突变与任何临床特征(即是不相关的。,GBA-associated iRBD非常类似于iRBD作为一个整体)。27另一方面,GBA与更快的从iRBD phenoconversion PD和下文。这表明,GBA突变可能起到了催化剂的作用相同的病理生理的过程在RBD作为一个整体来看待。27尽管最近宣布失败的试验与venglustat substrate-reduction疗法是失望,其他疗法针对GBA正在开发中,但和许多更多的治疗方法(例如,ambroxol)目标更广泛的溶酶体。许多口头可用,一些具有相对完善的安全配置,显示良好的潜力GBA-based / lysosomal-based疗法。
这些并不是唯一的早期治疗的选择,因为许多其他病理生理的过程(炎症、mitophagy和氧化)是PD的基础。无论如何,随着新途径评估,必须牢记3个基本特征;选择一个代理目标早期病理生理学,至少可以针对PD和下文(MSA)也许,并与临床/基因/病理生理的RBD形象。
哪些病人?
虽然长时间间隔的优势将是相当大的一次治疗是发达,可以创建一个挑战试验设计;没有神经保护试验几乎可以计划在15年的时间。因此,慎重选择执行简单的附加措施丰富审判人口phenoconversion率较高。这些措施可以包括证实存在前驱的synucleinopathy(例如,嗅觉测试和活检证实)和识别更高级的阶段(这有助于确保病人有足够的疾病负担检测意义随时间变化)。任何选择测量应选择标准的重要告诫减少的患者数量符合试验及其潜在的普遍性审判以外的人口。基于研究到目前为止,一些领先的选择参数。
年龄
年龄是神经退行性疾病最重要的危险因素。在iRBD,年龄增加phenoconversion利率大约每十年50% - -70%。28,29日分层> 55岁显示适度减少样本大小的估计。此外,很可能很年轻(即。,<40 years) are relatively more likely to have nonsynucleinopathy causes of their RBD, including unrecognized narcolepsy, PTSD, pharmacologic-triggered RBD, and possible autoimmune causes. Therefore, it seems prudent to add a minimum cutoff age, perhaps in the range of 45–55 years. It is unclear whether a maximum age range is scientifically valid; however, for practical considerations (adverse events, competing morbidity/mortality, etc), many trials exclude those with very advanced age (e.g., age >85–90 years).
变性的临床标记
基于多中心分析,许多临床标记可以识别患者在更高的风险。嗅觉损失超过60%的患者中观察到iRBD和强烈phenoconversion率(风险比[HR] = 2-5-3)。28嗅觉丧失在病程初期iRBD预测前驱的窗口> 20年;因此,它对疾病的阶段不太敏感。为代理无法目标MSA病理生理学,选择在嗅觉丧失将会除去大部分前驱的MSA患者的优势,有正常的嗅觉。28,30.另一个明确的选择候选人是微妙的运动异常,是否衡量临床量表(例如,运动障碍Society-Sponsored修订的UPDRS [MDS-UPDRS])或定量马达测试。在多中心的研究中,这些都是与phenoconversion利率密切相关(人力资源> 3年phenoconversion利率高达15%,减少一半的样本容量的估计)。28,29日值得注意的是,运动异常预测痴呆和parkinsonism-first转换。28马达异常通常识别这些近似phenoconversion少,因此通常可概括的(只有30% -40%的iRBD候选人资格)。结合认知和运动机能“非此即彼”措施可以稍微扩大合格池,虽然略有降低转化率比与电动机单独测试。28
生物标记/神经影像学标记
一般而言,临床前标记没有被发现有预测价值比临床标记。然而,他们有独立的优势(即主要的临床试验结果。,selecting patients based on MDS-UPDRS, then using the same MDS-UPDRS as an outcome measure introduces biases from regression to the mean, potential collider bias, etc). Biomarkers can also serve as an independent “second opinion” in the presence of or stage of synucleinopathy. Biopsy measures confirming synucleinopathy may serve this purpose; several studies have now clearly documented abnormal deposition in skin and submandibular tissue in iRBD.31日,- - - - - -,34皮肤活检特别容易获得和在58% - -82%的患者积极iRBD控制(-5% vs 0%)。Synuclein-seeding化验(例如,RT_QUIC和PMCA化验)从脑脊液或皮肤也很有前途,和CSF早期研究发现异常-核蛋白种子与iRBD多达90%的病人。35
可以说,最有前途的神经影像学标记为病人选择是多巴胺功能成像(例如,DAT扫描)。成像的多巴胺能系统有2个目的;它证实了神经退化的存在和识别主题是相对先进的疾病过程。大约有40%的RBD患者异常的多巴胺能成像,和几个研究已经说明预测值的DAT扫描PD和DLB-first phenoconversion。36,- - - - - -,38多中心最近的一项研究发现的IRBDSG人力资源4.35患者异常的核吸收,年产phenoconversion率为15%。38鉴于大多数研究需要添加生物标志物读数,DAT目前最多的成像标记建立潜在的临床试验中。
相结合的措施
前驱的标准
MDS前驱的标准被设计来估计概率,任何个人前驱的PD的状态。9,39他们使用一个数学结合贝叶斯方法标记在一起可能性比率。标准已被验证在一般人口研究和特发性RBD患者。40,- - - - - -,42他们有重要的优势是不可知论者的通路,一次,一位病人被诊断;因此,研究可以结合RBD患者有嗅觉丧失,和/或微妙的运动结果,和/或异常DAT扫描。在多中心的研究中,那些满足MDS标准的年度phenoconversion风险是8.2%,相比之下,6.3% iRBD作为一个整体,建议适度降低样本大小。此外,75% - -80%的PSG-proven iRBD病人满足MDS前驱的标准,认为优秀的普遍性。28
MDS前驱的PD标准可能会结合最近出版的前驱的下文标准。43下文的标准在概念上不同,他们关注MCI;他们目的区分MCI患者有潜在的路易身体疾病(这使他们的角色在iRBD不太清楚,因为基本上所有iRBD患者认知障碍已经被路易身体疾病)。然而,与下文结合MDS标准标准“非此即彼”的方式可能进一步提高普遍性。到目前为止,这种方法没有被测试iRBD军团。
因此,有许多选项分层患者神经保护试验。提名一个清晰的最喜欢的,是不可能适用于所有情况。相反,它可能是更好的选择取决于具体的试验,选择参数考虑等因素所需的学习时间,具体代理正在测试,和主要结果。
主要的结果?
在考虑临床试验的主要结果,有几个因素是至关重要的。
任何主要的结果必须衡量建设重要的生活质量(即。,surrogate markers and biomarkers can be useful in early proof-of-concept stages but are not sufficient as primary outcomes for definitive studies).
变量必须是可再生的和跨站点持续测量。
分类变量必须有明确的边界和standardizable。
连续变量必须有一个低信噪比和随时间变化一致。
基于这些考虑,主要有2前考虑的结果,即从RBD phenoconversion定义神经退行性疾病(或标准马达/认知等级量表)。都有不同的优点和缺点。
Phenoconversion
这是最明显的选择,因为它是一个明确的“硬”的结果,对患者是有意义的。预防帕金森症或痴呆是一个明显重要的端点。这样一个端点将分析作为分类变量(可能比较分析)和提名为“非此即彼的“震颤麻痹,痴呆,也许小脑性共济失调(即。MSA-C)。有这些标准,例如,帕金森病运动障碍的社会标准44和标准的共识和路易体痴呆45(注意标准标准缺乏小脑性共济失调)。
phenoconversion的主要缺点是,即使使用标准标准,界限正常和异常很难定义。例如,当一个可以定义“true”运动徐缓vs模棱两可的放缓?刚度可观察到的只有激活动作足够了吗?如何定义痴呆病人有限意识的赤字或者非常低的生活方式要求在他们的日常生活的活动吗?其次,更多的概念上的问题是,“phenoconversion”意味着前驱的和建立疾病之间的根本区别。也许所有疾病存在于光谱和前驱的PD /下文是PD /下文(只是在早期阶段);如果是这样的话,为什么不使用建立疾病的尺度来衡量变化?
临床量表
在大多数试验临床PD的临床规模选择MDS-UPDRS,跟踪变化随着时间的推移,已经高度标准化的评估,基准的最小临床明显的变化。类似的单一下文规模不存在,尽管许多标准认知措施可供测试。连续变量可以有潜在的统计能力增强(导致较低的样本大小),只要他们有一个良好的信噪比。
临床等级量表的缺点之一是地板效应和非线性的可能性,例如,许多患者iRBD有完全正常的UPDRS分数几年来,迅速增加接近phenoconversion紧随其后。6如果没有真正的赤字来衡量,那么随机测量可以减少功率的变化。认知变量也有类似的问题,有额外的关注练习效应(真正的进展是错过,因为参与者改进测试与练习)。
我们最近进行了一次分析潜在的临床措施iRBD患者随着时间的推移,之后每年使用相同的协议,允许跟踪随时间变化。46我们通常发现类似的样本容量的估计之间的分类比较分析phenoconversion和连续分析MDS-UPDRS或简单的定量马达测试。然而,混合方法,使用比较分析的临床意义的下降在临床量表(MDS-UPDRS四点下降或下降四点蒙特利尔认知评估(MoCA)是最有效的),样本量减少近50%。鉴于锚在临床上有意义的改变加上样本容量较低,这可能是领先的候选人作为主要结果。
试验持续时间什么?
RBD患者使用的一个显著优点是执行长期持续的能力试验。然而,并没有固定的最低试验持续时间。说明,分类比较分析(例如,phenoconversion和里程碑的下降)50%有效的代理,65年“事件”都必须有足够的试验能力。试验的样本大小/持续时间可以计划获得所需的事件数量;审判越短,样本量越大。例如,我们之前的分析发现,上述四点MDS-UPDRS /项目结果,126例患者每组需要在2年试验中80%的力量。46如果一年试验,样本量必须大约翻了一番(n = 232,假设比例风险)。如果一个人想要一个四年试验,样本容量大约减半(n = 73)。
然而,值得注意的是,几乎所有的预防剂剂量之间的一些机械的滞后时间和可衡量的保护作用。这种滞后时间特别长在代理工作在疾病的早期病理生理学(例如,被动免疫疗法预防细胞间传播-核蛋白)。这些代理,再试验可能是成功的必要条件。这些机械的长期的好处必须平衡至关重要的实际问题,如病人保留,专利的生活,和审判执行的一致性。总体而言,试验持续时间2 - 3年可能之间的最佳平衡的机会成功预防和实际的可行性问题。
结论
目前,特发性患者/孤立RBD代表了目前只有trial-ready大群前驱的PD患者存在。与快速的进步我们理解前驱的PD和路易体痴呆的发生我们现在有开始神经保护试验所需的基本知识对帕金森病的神经退化。在前驱的PD任何成功的审判将是一个具有里程碑意义的字段和一个重大进步的病人护理;现在是时候开始了。
研究资金
支持部分奖ID pf -相识- 2011帕金森基金会。
信息披露
R.B. Postuma报告赠款和个人费用从昏聩de la矫揉造作的桑特,加拿大健康研究所的帕金森加拿大Weston-Garfield基金会的迈克尔·j·福克斯基金会,韦伯斯特基金会和个人费用从武田,罗氏/ Prothena Teva神经科学,诺华,生原体,勃林格殷格翰的发言,Theranexus,默克公司Abbvie, Jannsen Curasen,《盗梦空间》科学以外的提交工作。去半岛投注体育官网Neurology.org/N为充分披露。
附录的作者
脚注
去半岛投注体育官网Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
这篇文章加工费是由马萨诸塞州总医院。
- 收到了2021年10月15日。
- 接受的最终形式2022年1月21日。
- 版权©2022年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。半岛投注体育官网
这是一个开放的分布式根据文章Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives许可证4.0 (CC BY-NC-ND),它允许下载和共享工作提供适当的引用。不能改变的工作以任何方式或使用未经许可的商业杂志。
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