文摘
背景和目标女性癫痫治疗抗癫痫药物(ASM)的风险增加妊娠并发症包括早产、胎儿生长受限、子痫前期。我们旨在调查叶酸是否与这些女性怀孕并发症与癫痫相关使用ASM。
方法单例妊娠的潜在挪威母亲和儿童队列研究(MoBa)(1999 - 2008)是包括在内。信息对孕产妇癫痫,ASM,叶酸,怀孕的结果从MoBa问卷和挪威获得医学出生登记。主要的暴露,periconceptional补充叶酸,怀孕前4周之间被定义为摄入量和在怀孕12周,回顾性收集的召回19周的母亲。主要结果早产(胎龄< 37周出生时)、小胎龄(SGA),和子痫前期。
结果这项研究包括100105名怀孕:99431没有孕产妇癫痫,316年孕产妇癫痫和ASM暴露在怀孕,和358年与未经治疗的产妇癫痫。ASM-treated女性癫痫,早产的风险是那些更高不使用periconceptional叶酸与那些相比(n = 64)做了参考(n = 245)(调整优势比(aOR)为3.3,95%可信区间1.2 - -9.2),而早产的风险在参考类似于风险没有癫痫女性使用叶酸periconceptionally(优势比为0.9,95%可信区间0.5 - -1.6)。ASM-treated女性癫痫开始叶酸在妊娠前三个月相比,女性风险更高没有癫痫具有类似的时机叶酸(优势比2.6,95% CI 1.1 - -6.5),和更高的如果不使用叶酸(优势比9.4,95%可信区间2.6 - -34.8)。叶酸与早产的风险无关女性癫痫没有ASM或女性没有癫痫。叶酸与子痫前期的风险无关或SGA与癫痫女性。
讨论女性癫痫使用ASM, periconceptional叶酸降低早产的风险。这个发现支持建议ASM-treated女性癫痫的生育潜力应该使用定期补充叶酸。
证据的分类本研究对女性癫痫患者第三类提供证据证明使用ASM, periconceptional叶酸降低早产的风险。
术语表
- 优势=
- 调整后的优势比;
- ASM=
- 抗癫痫药物;
- 身体质量指数=
- 身体质量指数;
- 位差=
- 四分位范围;
- MBRN=
- 医学出生注册表;
- MoBa=
- 挪威母亲和儿童队列研究;
- 矩形=
- 区域医疗卫生研究伦理委员会
女性癫痫,尤其是接受抗癫痫药物(ASM),增加妊娠并发症的风险,如子痫前期、胎儿生长受限、早产。1,- - - - - -,7这些并发症是导致围产期死亡率和短期和长期发病率的母亲和孩子。8研究表明,叶酸可以降低女性怀孕并发症,9,- - - - - -,11但结果是不一致的。12,- - - - - -,15
叶酸对DNA合成至关重要,叶酸在怀孕期间增加的需求由于子宫、胎盘和胎儿的增长。16叶酸缺乏会导致贫穷的植入和胎盘的血管化,随后早产,子痫前期、胎儿生长受限,以及其他placenta-related怀孕并发症。17,- - - - - -,19治疗一些asm与叶酸水平降低有关,20.,21和许多临床指南建议ASM-treated女性癫痫应该更高剂量的叶酸补充剂periconceptionally22,23比一般建议孕妇。24然而,临床实践在国际上各不相同,23,25叶酸在怀孕并发症的影响没有被恰当的评估。
研究从挪威母亲和儿童队列研究(MoBa)之间的关联报道periconceptional叶酸使用和减少自闭症的风险特征和语言延迟ASM-exposed女性癫痫的孩子。26,27这种前瞻性,全国性的观察性研究提供了详细信息的时机补充叶酸浓度和血浆叶酸与癫痫女性。在这项研究中,我们使用相同的MoBa队列研究叶酸是否与早产的风险,子痫前期,或胎儿生长受限,女性有或没有治疗癫痫和ASM。
方法
研究设计
MoBa是怀孕前瞻性队列研究由挪威公共卫生学院。28参与者招募了来自挪威从1999年到2008年。所有孕妇能够阅读和理解挪威研究都有资格。怀孕的女性同意参与40.6%。组包括114500名儿童和95200名母亲。本研究是基于质量有保证的数据文件的版本10为研究2017年10月发布。父母完成了调查问卷在怀孕19周(Q1)和30周(Q2)关于背景,病史,药物使用,使用叶酸补充剂。在2013年,一个额外的问卷要求更多的癫痫类型的详细信息,补充剂量的叶酸,怀孕期间癫痫发作被送到604位母亲与癫痫MoBa数据库作为一项回顾性验证研究的一部分(反应率50%)。29日从母亲获得血液样本在孕周17日至19日,从母亲和孩子出生时(脐带)被存储在MoBa生物。30.
医学出生注册表(MBRN)是一个强制性的国家卫生注册表包含关于药物的信息,孕产妇健康怀孕前和怀孕期间包括诊断,如癫痫、和妊娠结局如胎龄、体重、妊娠并发症。
研究参与者
怀孕的妇女的研究人群包括MoBa队列中。我们排除了怀孕与失踪的怀孕结果信息(失踪MBRN记录),多个怀孕、出生时胎龄< 20岁或> 44周,死产,自然和人工流产,妊娠丢失信息叶酸(图1)。我们进一步排除在外的孩子可能出生体重,也就是说。,birthweight z-scores above +4 if gestational age <35 weeks or birthweight z-scores below −4.31日怀孕期间癫痫的诊断,ASM使用自我报告在MoBa问卷Q1和/或由医生或助产士MBRN和先前已经验证。27,- - - - - -,29日我们排除了未定义的女性癫痫状态MoBa数据库(图1)。集团“ASM癫痫”由女性癫痫治疗怀孕期间任何ASM怀孕(n = 316)。女性癫痫MoBa或MBRN报道,但没有当前ASM处理,构成了“癫痫没有ASM”组(n = 358怀孕)。大多数这些女性(71%)不活跃的癫痫,定义为过去5年没有发作或没有asm在过去2年之前怀孕。29日“不”癫痫组包括所有孕妇没有癫痫怀孕(n = 99431)。
叶酸补充接触
孕周(Q1) 17日至19日期间,母亲注册使用叶酸补充剂(yes / no)以下时间:早于怀孕前4周,过去在怀孕前4周,孕周0 - 4,5 - 8,9 - 12、13或更高版本。妊娠周30 (Q2),母亲报告的使用叶酸补充剂13 - 16孕周、日,21 - 24日,25 - 28和29日或以后。Periconceptional使用任何补充摄入被定义为从怀孕前4周期间在怀孕12周。叶酸剂(0 mg, 0.4毫克,1 - 2毫克,或≥4毫克)于286年回顾性报道的674癫痫妊娠(135 316年,ASM使用)(eFigure 1,links.lww.com/WNL/C31)。在225年的316年ASM-exposed怀孕,叶酸浓度在母体血浆样品测定孕周17 - 19。给药浓度5-methyltetrahydrofolate和4-alfa-hydroxy-5-methyltetrahydrofolate的总和。32,33使用的剂量的叶酸补充报道第二和第三阶段与母体叶酸浓度测量在18周(eFigure 2,links.lww.com/WNL/C31)。
ASM暴露
怀孕期间使用ASM报道了女性在孕周MoBa问卷17日至19日,星期30,和/或由医生或助产士MBRN。在前面的验证研究中,有100%的协议自述使用ASM MoBa, ASM使用注册在医院情况记录。29日
怀孕的结果变量
主要结果变量得到MBRN:早产(出生时胎龄小于37周),小胎龄(SGA,代表胎儿生长受限,定义为一个婴儿出生体重低于第十百分位孕龄31日),子痫前期。复合变量子痫前期包括下列条件:子痫前期早期(< 34周);温和的,严重的或未指明的子痫前期;溶血、肝酶升高和低血小板综合征;和惊厥。
第二个结果是出生时胎龄作为连续变量。孕龄ultrasound-based项日期计算。如果超声波项日期失踪了,末次月经的第一天使用。其他怀孕的结果变量用于描述性分析包括剖腹产,5分钟阿普加分数和出生体重。
协变量
我们选择潜在混杂因素基于可能联想到定义的妊娠结局和接触ASM或叶酸补充剂。从MBRN以下协变量包括:产妇年龄,孕前的糖尿病、慢性高血压、肾脏疾病、引产术,剖腹产。协变量的自述MoBa问卷包括:平等,父母的社会经济地位(单身母亲、受教育程度低(≤9年),家庭总收入较低(< 400000每年NOK,等于大约41000欧元或49000美元),怀孕期间吸烟或饮酒,母亲孕前的体重指数(BMI)、怀孕期间的抑郁或焦虑症状(平均分数> 1.75霍普金斯症状清单34在妊娠周17日至19日),ASM polytherapy(使用2个或更多的相伴ASM),怀孕期间任何类型的癫痫发作,tonic-clonic怀孕期间癫痫发作。
统计方法
在主要的分析,我们估计怀孕并发症的可能性(主要成果)怀孕的女性没有与女性相比与periconceptional叶酸(主要接触)。分别分析研究(分层)3组:用ASM癫痫,癫痫没有ASM,没有癫痫(可能影响修饰符)。在二级分析,我们估计在女性癫痫妊娠并发症的几率与女性没有癫痫(ASM的癫痫组与无癫痫和癫痫没有ASM vs癫痫),使用分层的periconceptional补充叶酸。在另一个二级分析,女性癫痫的两组与无癫痫组相比,分层叶酸补充的时机:早期使用(periconceptionally),后期开始(第二次或第三次怀孕),或任何叶酸补充使用。
使用皮尔逊χ组比较2测试(χ2)或Fisher精确检验对于分类变量。对于连续变量,我们学生使用t测试或Wilcoxon等级总和(Mann-Whitney)高度倾斜或离散变量。所有的测试都是双向的,是假设和统计意义p< 0.05。之间的关联叶酸和/或ASM曝光和妊娠并发症被计算成调整优势比(aOR)和95%可信区间,使用逻辑回归分析和协变量调整预定义的(eMethods,links.lww.com/WNL/C31)。
评估叶酸,ASM使用之间的交互作用,我们添加了一个交互术语这两个变量之间的逻辑回归模型。敏感性分析来评估结果的鲁棒性(1)排除女性经验tonic-clonic怀孕期间癫痫发作,(2)不包括女性在怀孕期间经历过任何类型的癫痫发作,(3)不包括女性对待ASM polytherapy,和(4)包括潜在的介质影响早产协变量的回归模型(计划剖腹产和引产术)。
叶酸的分析时间只包括怀孕妊娠年龄≥29周出生,因为最近的报告期内使用叶酸”29日或之后,“避免使用叶酸的计算时间是限制早产本身。不同的妊娠并发症之间的关系和叶酸浓度或剂量叶酸补充了多变量线性回归和相关分析(胎龄)和逻辑回归分析(二分的结果变量)。考虑到集群内的母亲和兄弟姐妹之间缺乏独立性,我们与集群稳健标准误差进行了回归分析。35数据分析使用占据16.0 (stata.com/)。
标准协议的审批、登记和病人同意
MoBa的建立和初始数据收集是基于许可的挪威数据保护机构和区域委员会批准为医疗卫生研究伦理(REC)。本研究通过矩形(参考2011/1616)。书面的知情同意是来自所有参与这项研究。MoBa群目前由挪威卫生注册行为。
数据可用性
同意由参与者不允许存储在个人层面的数据存储库或期刊。研究人员想要访问数据集复制应适用datatilgang在{}fhi.no。访问数据集需要的批准与MoBa矩形在挪威和正式合同。
结果
我们在分析(包括100105单例妊娠图1)。674年,母亲癫痫的诊断:316怀孕期间接触ASM和358不暴露。单一疗法使用255年的316(81%)怀孕ASM曝光,polytherapy 59例(19%),和2没有指定。女性的比例使用periconceptional叶酸补充剂使用ASM女性癫痫没有差异(245/309,79%),女性癫痫不使用ASM(262/358, 73%),和女人没有癫痫(74282/98394,75%)(p= 0.18)。叶酸剂量明显高于女性癫痫使用ASM相比之下,女性在怀孕期间癫痫不使用ASM (eFigure 1,links.lww.com/WNL/C31)。提出了人口和临床特点表1。
叶酸和早产的风险
癫痫和ASM群,意思是出生时胎龄在怀孕279天(SD = 11.8)与periconceptional补充叶酸,而272天(SD = 19.8)没有periconceptional叶酸(p< 0.001)(表1)。癫痫没有ASM和癫痫组,平均出生时胎龄是相似的与和没有叶酸的补充(表1)。
用ASM癫痫组中,5%的怀孕(12 245)导致早产,如果母亲使用叶酸补充periconceptionally,比例为14%,如果他们没有(64 9)(优势比3.3,95% CI 1.2 - -9.2) (表2)。我们没有发现叶酸补充剂和早产之间的联系没有ASM癫痫组或没有癫痫组(表2)。交互分析证实叶酸的作用3组之间的不同。与无癫痫组相比,有一个相互影响的叶酸补充剂在癫痫ASM集团(p= 0.003),但不是在癫痫没有ASM集团(p= 0.619)。早产的aOR ASM的癫痫组没有变化敏感性分析也当我们排除tonic-clonic女性怀孕期间癫痫发作(n = 20),或当我们排除了任何类型的女性在怀孕期间癫痫发作(n = 40),也包括当我们计划剖腹产(n = 33),引产术(n = 61),子痫前期(n = 18),或类型的ASM回归模型(数据没有显示)。在分析单独为每个ASM,协会并不局限于任何特定的药物(eTable 1,links.lww.com/WNL/C31)。
叶酸和SGA的风险
癫痫和ASM群,SGA女性没有差异的风险没有periconceptional叶酸(14%)和女性与periconceptional叶酸(9%)(优势比为1.3,95%可信区间0.5 - -3.6)(表2)。在癫痫没有ASM, SGA的风险是一样的与(7%)和没有(7%)periconceptional叶酸(优势比为0.9,95%可信区间0.4 - -2.5)(表2)。
叶酸和子痫前期的风险
没有联系periconceptional叶酸补充剂和子痫前期的风险,既不使用ASM在女性癫痫,癫痫组中没有使用ASM,也没有(表2)。
补充叶酸的时机
ASM-treated女性与早产、低比例使用叶酸补充剂preconceptionally在第一和第三个三学期制,而ASM-treated女性没有早产(图2)。在ASM-treated使用叶酸的女性已经periconceptionally,早产的风险没有不同于女性癫痫(优势比0.9,95% CI 0.5 - -1.6) (表3)。相比之下,ASM-treated女性才开始补充第三、晚期早产风险增加而女性癫痫(优势比2.6,95%可信区间1.1 - -6.5)。ASM-treated根本没有服用叶酸补充剂的妇女在怀孕期间(n = 16)有更高的风险相比,早产没有癫痫没有服用叶酸的女性(优势比为9.4,95%可信区间2.6 - -34.8)。补充叶酸的持续时间是短ASM-treated女性与早产(13.5周,四分位范围(差)10.5 - -26.0,n = 16)与ASM-treated女性没有早产(28周,差15.5 - -31.0 n = 275,p= 0.008)。在癫痫没有ASM组和无癫痫组,叶酸的时间使用类似的那些与和那些没有早产(数据没有显示)。
红线显示指定的女性怀孕并发症。橙色线表示没有指定的女人怀孕并发症。两组之间的差异是由皮尔森χ评估2测试(χ2)或Fisher精确检验。早产:胎龄< 37周。SGA: < 10百分比。子痫前期:子痫前期;溶血、肝酶升高和低血小板综合征;和子痫的总和。*p< 0.05。ASM =抗癫痫药物;SGA =小胎龄。
叶酸的补充剂量和血浆浓度
ASM-treated女性,高剂量的叶酸在怀孕后期补充与增加出生时胎龄(eFigure 3,links.lww.com/WNL/C31)。对于拉莫三嗪用户来说,较低剂量叶酸在第二(n = 43)和第三(n = 45)三学期制相关适度低胎龄在他们的孩子,与斯皮尔曼ρ0.38,p0.36 = 0.01,斯皮尔曼ρ,p分别为= 0.02 (eFigure 4,links.lww.com/WNL/C31)。相反的模式被视为丙戊酸钠,斯皮尔曼ρ−0.61 (p= 0.03)在怀孕中期,−0.58 (p= 0.02)在妊娠晚期,但这些组小(分别为n = 13, n = 16) (eFigure 5,links.lww.com/WNL/C31)。之间没有线性关系叶酸浓度在18周和出生时胎龄(eFigure 6,links.lww.com/WNL/C31)。
证据的分类
本研究对女性癫痫患者第三类提供证据证明使用ASM, periconceptional叶酸降低早产的风险。
讨论
在这项前瞻性群组研究中,女性使用ASM与癫痫的风险降低早产periconceptional叶酸时使用。早产的风险在ASM-exposed女性高出3倍没有periconceptional叶酸补充剂而ASM-exposed女性与叶酸补充。ASM-exposed女性癫痫的百分之十四没有periconceptional叶酸有经验的早产而在那些只有5%与补充。叶酸与早产的风险无关女性癫痫不使用ASM或在女性癫痫。叶酸没有影响SGA的风险或子痫前期与癫痫女性。
早产的可能的风险减少periconceptional叶酸很重要,因为早产与短期和长期的母亲和儿童的发病率。8前两次以人群为基础的群组研究发现的风险增加早产、妊娠相关高血压疾病的女性癫痫,但是他们不能确定叶酸补充的任何影响。7,36这些研究没有获得任何详细信息补充使用,而我们能够包括指定和自我报告的补充叶酸在怀孕期间收集的数据。我们发现叶酸补充剂和早产的风险之间的联系很明显只有补充preconceptionally使用或在妊娠前三个月。因此,早期开始的叶酸补充剂似乎是至关重要的。在怀孕的早期阶段,叶酸在胎盘的发展起着重要的作用,也是必不可少的增长和怀孕期间胎盘功能。16虽然血浆叶酸浓度下降与推进怀孕如果摄入不够,它已经表明,红细胞叶酸商店在midpregnancy略有增加,减少在怀孕后期。37,38我们的研究表明,ASM-treated癫痫女性早产经历不太可能使用叶酸补充剂在怀孕前在妊娠前三个月,还在怀孕后期。他们也有短时间的叶酸使用比ASM-treated女性癫痫与足月妊娠,建议连续使用叶酸在怀孕可能是有益的。
早期开始补充叶酸的重要性曾被证实为一般人群。9,11早产的风险较低叶酸补充剂是否开始在怀孕前,而风险降低了补充preconceptionally的持续时间。两个随机对照试验,高剂量叶酸补充剂在怀孕中期开始未能显示预防早产或子痫前期的风险影响。12,15我们没有找到任何有益的叶酸在怀孕期间对早产的影响在大群没有癫痫的女人。其他有益的periconceptional叶酸在普通人群的研究已报告包括降低神经管缺陷的风险24和改善认知功能和神经发育的孩子。39,40在ASM-exposed癫痫儿童的女性患者,研究表明,产妇periconceptional叶酸可以提高他们的认知能力和语言能力和减少他们的风险为自闭症特征。26,27,41,42
有几种可能的机制在ASM-treated叶酸影响女性怀孕期间癫痫。卡马西平、丙戊酸钠、苯妥英、巴比妥酸盐、拉莫三嗪,可能还有其他asm干扰叶酸代谢。20.,21丙戊酸钠,并在较小程度上拉莫三嗪和levetiracetam诱发胎盘的差别一个对这些转运蛋白参与转移的叶酸孕产妇胎儿血液循环。43,44丙戊酸钠和苯妥英也增加参与叶酸从细胞的转运蛋白。44此外,叶酸转运蛋白的表达降低早产胎盘。45在一起,这表明女性癫痫使用ASM可能需要叶酸摄入量高于他人,确保足够的叶酸胎儿从母亲到运输。符合这一点,许多临床指南建议ASM-treated女性癫痫应该更高剂量的叶酸补充剂periconceptionally比每天0.4毫克,一般建议女性在怀孕。22,23随着女性意外怀孕是常见的癫痫,46国际抗癫痫联盟工作组对怀孕妇女和建议所有潜在ASM-treated癫痫有生育的女性应该每天至少0.4毫克的叶酸补充剂。47
这项研究的优势包括全国队列、勘察设计、精确的数据关于摄入叶酸补充剂在四周时间,指定和详细信息的协变量的范围,使我们能够调整重要的混杂因素。癫痫诊断的有效性在这组高,29日和自我报告的使用ASM已经证实了等离子体浓度。29日MoBa的自我选择可能导致偏见普遍估计,但通常不会影响exposure-outcome关联。48本研究的主要结果是基于超声评估和医疗用最少的出生记录潜在的偏见的信息。尽管研究是前瞻性,在怀孕周第一次问卷调查18岁,和叶酸摄入量在那个时间点比摄入量periconceptionally可能更准确地报道。然而,这应该是nondifferential团体和事业之间最小的回忆偏倚。没有强制性的叶酸食物强化在挪威,这可能影响到我们的研究结果的普遍性的国家这样的防御工事。
由于本研究的观察自然,我们不能完全排除协会或缺乏这种混杂因素造成的部分或治疗的指示。我们调整的一系列混杂因素,但可能仍有无边无际的混淆与女性之间的生活方式或疾病严重程度的差异与和没有补充叶酸。女性与和没有补充没有tonic-clonic癫痫发作的频率不同。信息tonic-clonic癫痫的回顾性研究验证MoBa队列医院记录,和自我报告的信息是准确的。29日Polytherapy更频繁的女性没有比女性与periconceptional叶酸补充。然而,叶酸和早产之间的联系是健壮的调整polytherapy和排除tonic-clonic女性怀孕期间癫痫发作或任何类型的癫痫,表明增加早产的风险是不局限于女性与一个不受控制的癫痫发作情况。我们没有发现叶酸补充剂和早产之间的联系,分别分析asm。自从统计为每个单独的ASM功率很低,弱关联不会被探测到。我们发现回顾性自我报告的补充剂量的叶酸在怀孕后期与出生时胎龄在ASM用户。在分析个人asm,之间的相关性不同的方向拉莫三嗪、丙戊酸钠,但是女性使用丙戊酸钠的数量很低,丙戊酸钠之间的关联用户可能被指示为高剂量叶酸补充剂抱愧蒙羞。叶酸血浆浓度在18周没有与任何的怀孕并发症的研究。然而,叶酸浓度在18周期间叶酸浓度并不代表periconceptional胎盘发育时期因为血浆叶酸浓度反映叶酸摄入量仅在过去几周。49,50当进入研究的女性在怀孕18周,不可能测量血浆叶酸浓度periconceptional时期。
我们发现,女性癫痫患者使用ASM不使用叶酸补充剂periconceptionally有三倍增加早产的风险相比,女性癫痫使用ASM做了使用叶酸补充剂。我们发现的保护作用在早产如果补充叶酸在怀孕前或在妊娠前三个月。我们的研究支持建议ASM-treated癫痫有可能怀孕的女性应该使用每日叶酸补充剂。
最佳剂量的叶酸是未知的,可能个人之间不同的asm和女人之间的不同。广泛研究的范围更大的人口是必要的评估风险和收益为个人asm的叶酸,也考虑到叶酸代谢的基因变异。
研究资金
NordForsk项目,格兰特/奖。:83796。太阳y是独立研究基金支持的丹麦(IRFD)项目9039 - 00296 b。
披露的信息
s . Alvestad E.S.N. Husebye、J.W.德雷尔和y太阳报告没有披露。j·克里斯坦森收到服务酬金UCB北欧的科学顾问委员会和卫材AB,收到演讲酬金UCB北欧和卫材AB和收到资金从UCB北欧之旅。为首的核心设施生物静力学和数据分析即Igland已经收到了赛诺菲和诺华制药资助开展上市后药品安全研究,提交的工作无关。抗议Leinonen和m .吉斯勒说他们收到的资助创新药物行动(为更好的监督和沟通构建一个生态系统的安全药物的使用在怀孕和母乳喂养:验证和管理支持工作流程快,生成优化的证据,IMI概念、赠款协议821520号),同时进行研究。UCB N.E. Gilhus收到Argenx谢礼,,所以Ra制药,罗氏,Immunovant,默克,Alexion。t汤臣报告赠款卫材、葛兰素史克的联合,比亚尔,赛诺菲,瓦制药,Teva,卫材的个人费用,赛诺菲,阳光制药公司,从联合,在提交工作。m·h·Bjørk已收到来自挪威诺华无限制的研究支持,说从诺华谢礼,Teva,卫材,莉莉,从赛诺菲和机构资助。去半岛投注体育官网Neurology.org/N为充分披露。
承认
挪威母亲和儿童队列研究支持挪威卫生部和护理服务,教育和研究。我们感谢所有参与家庭在挪威参与正在进行的队列研究。
附录的作者
脚注
去半岛投注体育官网Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
这篇文章加工费由作者。
提交和外部同行评议。处理编辑器是芭芭拉Jobst,医学博士,FAAN。
类的证据:NPub.org/coe
- 收到了2021年9月9日。
- 接受的最终形式2022年3月16日。
- 版权©2022年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。半岛投注体育官网
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