摘要
背景及目的淋巴系统是一个全脑血管周围网络，促进脑脊液/间质液交换。该系统的改变可能在β淀粉样蛋白(a β)积累中起关键作用。然而，其与阿尔茨海默病(AD)发病机制的关系尚不完全清楚。在这里，我们研究了与轻度认知障碍(MCI)和AD患者血管周围网络相关的无创MRI测量的变化。此外，我们还探讨了MRI测量与神经心理学评分、PET标准化摄取值比(SUVR)和Aβ沉积的关系。
方法MRI测量，包括血管周围空间(PVS)体积分数(PVSVF)，白质游离水分数体积(FW-WM)，以及MCI患者，AD患者和阿尔茨海默病神经影像学倡议数据库中健康对照的血管周围空间扩散指数(ALPS指数)。在MCI和AD患者的联合亚队列中，MRI测量也与脑脊液生物标志物、PET SUVR和认知评分水平相关。对年龄、性别、受教育年限和年龄进行统计分析APOE作为混杂因素的地位。
结果总共分析了36例AD患者、44例MCI患者和31例健康对照。AD患者的总、WM和基底节区PVSVF显著升高(Cohend= 1.15 - -1.48;p< 0.001)和FW-WM (Cohend= 0.73;p< 0.05)和较低的ALPS指数(Cohend= 0.63;p< 0.05)。与此同时，MCI组仅表现出明显更高的总(Cohend= 0.99;p< 0.05)， WM (Cohend= 0.91;p< 0.05) pvsvf。低ALPS指数与低CSF a - β42 (r年代= 0.41,p罗斯福= 0.026)， FDG-PET摄取(r年代= 0.54,p罗斯福< 0.001)，多重认知领域缺陷更严重。高FW-WM也与CSF a - β42 (r年代=−0.47,p罗斯福= 0.021)，认知表现更差。
讨论我们的研究表明，pvs相关MRI参数的变化发生在MCI和AD中，可能是由于淋巴系统的损伤。我们还报道了MRI参数与AD患者的Aβ沉积、神经元改变和认知障碍之间的关联。
术语表
- 一个β＝
- β淀粉样蛋白;
- ADAS＝
- 阿尔茨海默病评估量表;
- ADNI＝
- 阿尔茨海默病神经影像学倡议;
- 阿尔卑斯山脉＝
- 沿血管周围空间扩散;
- BG＝
- 基底神经节;
- CDR-SB＝
- 临床痴呆评定量表;
- 菲律宾＝
- 舒张压;
- 贸易工业部＝
- 扩散张量成像;
- DW＝
- 扩散加权;
- 足总＝
- 分数各向异性;
- 常见问题解答＝
- 职能活动问卷;
- 前的＝
- ［18F氟脱氧葡萄糖);
- 天赋＝
- 流体衰减反演采收率;
- 目前＝
- FMRIB软件库6.0.3;
- 弗兰克-威廉姆斯＝
- 自由水;
- GBCA＝
- 钆基造影剂;
- GMVF＝
- 灰质体积分数;
- Hipp＝
- 海马体;
- HMSCORE＝
- 改良Hachinski缺血评分;
- 安全部队＝
- 组织液;
- MCI＝
- 轻度认知障碍;
- 患者的＝
- 简易精神状态检查;
- pv＝
- 血管周的空间;
- PVSVF＝
- pv体积分数;
- RAVLT＝
- 雷伊听觉语言学习测验;
- ROI＝
- 感兴趣的区域;
- SBP＝
- 收缩压;
- SUVR＝
- 标准化吸收值比;
- T1w＝
- T1加权;
- WM＝
- 白质;
- WML＝
- 白质病变;
- WMLVF＝
- 白质病变体积分数;
- WMVF＝
- 白质体积分数
细胞外淀粉样蛋白β (a β)的积累是阿尔茨海默病的病理标志，在痴呆症发病前15年就开始了。1这种沉积是由多种脑清除机制受损造成的。2类淋巴系统被认为是啮齿动物大脑中Aβ清除的重要组成部分。3.，4已发现淋巴功能障碍与Aβ积累有关;然而，它在人类阿尔茨海默病发病机制中的作用尚不完全清楚。阐明其机制可能促进新的诊断和治疗方法，延缓或预防阿尔茨海默病的神经退行性变。
根据类淋巴假说，5蛛网膜下腔脑脊液从动脉周围空间进入脑间质AQP4通道在星形胶质细胞端足表达，然后与脑内的间质液(ISF)和废溶质混合。由此产生的CSF/ISF交换和废物，如Aβ，然后通过静脉周围外排途径排出大脑。最近的研究已经证明了使用MRI测量淋巴功能的可能性，其中大多数是使用钆基造影剂(GBCA)的MRI示踪剂研究。6然而，鞘内和静脉注射GBCA都是相对侵入性的。有前途的基于MRI的无创方法不需要MRI示踪剂，即血管周围空间(PVS)容量测定，7利用双传感器扩散张量成像(DTI)模型计算脑实质自由水分数体积(FW)(即脑ISF);8以及沿PVS (ALPS)指数的扩散系数计算;9最近被引入间接评价血管周围网络活动。
尽管该主题仍有争议，但mri可见pvs被认为反映动脉周围间隙而不是静脉周围间隙。一项使用7-T MRI的研究报告称，PVS在空间上与小动脉的轨迹一致，但与小静脉的轨迹不一致。10因此，mri可见的PVS对应于脑脊液流入淋巴系统的脑实质。PVS的扩张通常位于半瓣叶中央水平的白质(WM)、基底神经节(BG)和海马(Hipp)，据推测是继发于ISF引流阻塞。11神经病理学和核磁共振研究表明，与认知健康的参与者相比，阿尔茨海默病患者的PVS扩张频率更高，12，-，15这一发现与皮层a β沉积有关。15迄今为止，大多数研究都使用传统的视觉评分量表来评估基于预先定义的脑扫描切片上计算的PVSs数量的PVSs。16，17虽然视觉评分系统相对简单且可复制，18它不允许绘制整个大脑。因此，该方法的灵敏度较低，并受到地板和天花板效应的影响。提出了基于各向同性三维MRI采集和计算成像分析的全脑PVS体积自动测量方法19，20.并被证明与使用神经放射学评估的视觉评定量表有很好的相关性。19然而，阿尔茨海默病患者各解剖偏爱部位PVS体积的变化尚未得到充分研究。
使用DTI的正则化位传感器模型，以体素中FW的体积分数计算脑实质间质含水量的估计已经成为可能。8据报道，阿尔茨海默病患者的WM FW升高，21，-，23提示淋巴功能障碍导致的液体排泄停滞。使用DTI, Taoka等。9提出了ALPS指数，该指数由侧脑室体水平沿深髓静脉的弥漫性计算得出，作为人脑血管周围清除活动的量度。他们之前报道了阿尔茨海默病和轻度认知障碍(MCI)患者的迷你精神状态检查(MMSE)评分和ALPS指数之间的显著关联。ALPS指数也被用于评估各种神经系统疾病。24，-，26此外，最近的一项研究证实了ALPS指数是衡量淋巴功能的指标。25具体而言，研究发现，鞘内注射GBCA后，ALPS指数与MRI计算的淋巴功能指标显著相关。25
PVS体积是动脉周围空间增大的指标;WM中FW分数体积(FW-WM)，衡量脑ISF;以及衡量深髓静脉周围空间扩散的ALPS指数。总之，它们可以间接评估淋巴系统(图1)。我们的目的是确定MCI和阿尔茨海默病患者这些MRI参数的变化。此外，我们检查了MRI测量与Aβ沉积的关联，这被认为是由淋巴功能障碍、神经心理学评分和PET标准化摄取值比(SUVRs)引起的。
(A)根据淋巴假说，蛛网膜下腔脑脊液通常从动脉周围间隙[由PVSVF (i)索引]通过AQP4通道在星形胶质细胞末端表达，然后与脑内的ISF和废溶质混合。由此产生的CSF/ISF交换[如FW-WM (ii)所示]和废物，如Aβ，然后通过静脉周围外排途径[如ALPS指数(iii)所示]排出大脑。(B)在病理状态下，如在阿尔茨海默病中，脑废物(即a β)积累引起的淋巴功能障碍可能导致PVS增大，脑细胞外FW增加，静脉外流出减少，分别表现为PVSVF升高(iii)， FW- wm升高(ii)， ALPS指数降低(iii)。
方法
研究参与者
本研究使用的数据来自ADNI-2数据库(方法1;links.lww.com/WNL/C352在补品中;adni.loni.usc.edu)。纳入标准、神经心理学评分和本研究中评估的其他生物标志物的详细信息可参见方法1-3。links.lww.com/WNL/C352,分别。
MRI数据采集
使用3-T扫描仪获取每位参与者的扩散加权(DW)、t1加权(T1w)和流体衰减反演恢复(FLAIR)成像数据。更多的成像细节可以在方法4中找到，links.lww.com/WNL/C352在副刊里。此外，方法5中提供了MRI数据处理步骤。
pv分割
根据之前的研究，使用自动化和高度可靠的量化方法从T1w图像中绘制PVSs。7，27将导致PVS掩模分错的WM病变(WMLs)从PVS掩模中剔除，以消除WM高强度引起的PVS分错。在WM、BG、Hipp和这些结构的总和(ALL)中测量PVS体积(图2;方法5在补充中，links.lww.com/WNL/C352)。PVS体积分数(PVSVF;PVSVF = PVS体积/颅内体积)，以消除个体间脑大小的差异。管道的详细信息可以在eMethod 6中找到。
弗兰克-威廉姆斯计算
利用开源软件包Diffusion Imaging in Python(也称为Dipy)算法，使用正则化bitensor模型从DW图像构建FW的分数体积图(dipy.org/)。28使用MRI数据处理阶段计算的基于T1w成像的WM掩模提取大脑平均FW-WM(见补充图1);links.lww.com/WNL/C352)。然后使用MRI数据处理阶段计算的WML和PVS掩模排除WML和PVS的影响。在此过程中，通过FLAIR-to-T1w和T1w-to-DW图像变换矩阵将WML和PVS掩模配准到DW图像空间。
ALPS指数计算
ALPS指数是从DW图像中计算出来的，使用的是由Taoka等人开发并验证的半自动、高可靠的管道。29（图3)。详情可在附录的方法7中找到。links.lww.com/WNL/C352。然后计算左右侧阿尔卑斯指数的平均值(平均阿尔卑斯指数)。当ALPS指数接近1.0时，表明扩散系数最小，而数值越高则表明扩散系数越大。
统计分析
PVSVF-WM、PVSVF-BG、PVSVF-Hipp、PVSVF-ALL、FW-WM、平均ALPS指数和相关扩散系数的组间差异(Dxx,协会Dyy,协会D。zz,协会)和投影(Dxx,项目Dyy,项目D。zz,项目)区域评估使用一般线性模型单变量，同时控制年龄，性别，受教育年限，扫描地点和APOEε4基因载体状态(模型1)。为了确定WML对淋巴系统测量的影响，我们还纳入了WML体积分数(WMLVF;模型2的协变量包括年龄、性别、受教育年限、扫描地点、APOEε4基因载体状态和WMLVF，用于评价PVSVF、FW和平均ALPS指数。此外，为了检验WM完整性变化对ALPS指数评估的影响，我们还将关联和投影纤维感兴趣区域(roi)测量的平均FA和平均扩散率(MD)值(方法7)作为模型3中ALPS指数评估的协变量，其中包括年龄、性别、受教育年限、扫描地点、APOEε4基因携带状态、WMLVF、FA和MD。ALPS指数与老年睡眠障碍患者灰质(GM)萎缩相关。30.考虑到阿尔茨海默病中GM萎缩的高发生率，我们还纳入了GM体积分数(GMVF;通用汽车体积/ICV)作为模型2和3的混杂因素，分别创建模型4和模型5。统计学意义设为ap值<0.05。
最后，采用部分Spearman秩相关检验来评估MRI测量结果与神经心理学评分、脑脊液生物标志物值、PET SUVRs和Hipp容积(年龄、性别、受教育年限、扫描部位和年龄)的相关性APOEMCI和阿尔茨海默病合并组的ε4基因携带者状况。值得注意的是，相关性分析仅对有可用数据的患者进行(表1)。错误发现率用于校正多重相关检验。
数据可用性
本研究使用的数据可在ADNI-2数据库(adni.loni.usc.edu)。本研究的参与者名单可向通讯作者索取。
结果
研究人群的人口学和临床特征
这项研究包括31名认知健康的对照组(14名男性和17名女性;平均年龄73.86±4.91岁)，轻度认知损伤44例(男26例，女18例;平均年龄73.38±5.68岁)，老年痴呆症36例(男22例，女14例;平均年龄74.28±8.76岁表1)。年龄、性别、受教育年限、收缩压和舒张压、改良Hachinski缺血评分和WM体积分数(WM体积/ICV)在对照组、MCI组和阿尔茨海默病组之间没有显著差异。所有MCI合并阿尔茨海默病的患者改良Hachinski缺血评分<4，提示原发性退行性痴呆。的数量APOEMCI合并阿尔茨海默病患者中ε4基因携带者显著高于对照组。相比之下，MCI患者和阿尔茨海默病患者之间没有发现显著差异。虽然神经心理学评分、血压、PET和脑脊液生物标志物的数据不能用于所有参与者，但至少68%的对照组、70%的MCI患者和83%的阿尔茨海默病患者有完整的数据。
(18[F] florbetapir-PET SUVRs与MMSE、蒙特利尔认知评估、Rey听觉言语学习测试(RAVLT)分数的关系;MCI和阿尔茨海默病患者的即时记忆和逻辑记忆总延迟回忆显著低于对照组;MCI患者的相同参数明显低于阿尔茨海默病患者。(18MCI和阿尔茨海默病患者的氟脱氧葡萄糖(FDG)-PET SUVRs和RAVLT(学习和遗忘百分比)评分显著低于对照组。与对照组相比，阿尔茨海默病患者脑脊液a β42、脑脊液总tau和磷酸化tau水平显著降低，而MCI患者脑脊液a β42水平仅与对照组相比显著降低。阿尔茨海默病患者的WMLVF和GMVF明显低于对照组和MCI患者。MCI合并阿尔茨海默病患者功能活动问卷(FAQ)、临床痴呆评定量表方框总和(CDR-SB)、阿尔茨海默病评定量表(ADAS)-11、ADAS-13、ADAS- q4评分均显著高于对照组;阿尔茨海默病患者的相同参数明显高于轻度认知障碍患者。与对照组和轻度认知障碍患者相比，阿尔茨海默病患者在完成Trail Making Test B部分的时间上得分明显更高。MCI患者与对照组的WMLVF、GMVF、CSF总tau和磷酸化tau水平、RAVLT遗忘百分比以及完成Trail Making Test B部分的时间得分均无显著差异。此外，FDG-PET SUVRs、RAVLT(学习和遗忘百分比)评分和CSF生物标志物值在MCI患者和阿尔茨海默病患者之间无显著差异。
MRI测量的组间差异
在调整了年龄、性别、受教育年限、扫描地点和APOEε4基因载体状态(模型1)，平均ALPS指数(p= 0.026)， Dzz,协会（p= 0.006)yy,项目（p= 0.003)， pvsvf-wm (p< 0.001)， pvsvf-bg (p< 0.001)， pvsvf-all (p< 0.001)，脑FW-WM (p= 0.025)显著高于对照组(图4;eFigure 2;附录表1links.lww.com/WNL/C352)。PVSVF-ALL (p= 0.006)和PVSVF-WM (p= 0.018)， MCI患者明显高于对照组。两组间无显著差异xx,协会Dyy,协会Dxx,项目Dzz,项目、PVSVF-Hipp;在Dzz,协会,Dyy,项目MCI患者与对照组的平均ALPS指数、FW-WM、PVSVF-BG;D。zz,协会,Dyy,项目MCI患者与阿尔茨海默病患者之间的平均ALPS指数、PVSVF-ALL、PVSVF-WM和FW-WM。
如图所示为健康对照(HC)、轻度认知损伤患者和阿尔茨海默病患者的平均ALPS指数、PVSVF-ALL、PVSVF-WM、PVSVF-BG、PVSVF-Hipp和FW-WM的小提琴图和箱线图。的p数值对应一般线性模型分析。统计学显著性设为p< 0.05。
在模型2中，除了模型1的协变量外，还将WMLVF作为协变量，PVSVF-WM (p< 0.001)， pvsvf-all (p< 0.001)， PVSVF-BG (p= 0.009)在阿尔茨海默病患者中仍显著高于对照组。PVSVF-ALL (p= 0.004)和PVSVF-WM (p= 0.007)在轻度认知损伤患者中也与健康对照组一致。此外，PVSVF-ALL (p< 0.001)和PVSVF-WM (p< 0.001)，阿尔茨海默病患者比轻度认知障碍患者更明显。相比之下，在模型1中观察到的阿尔茨海默病患者与MCI患者之间的PVSVF-BG，以及在模型2中观察到的阿尔茨海默病患者与对照组之间的FW-WM和平均ALPS指数，包括额外的协变量WMLVF，都不再存在显著差异。
在模型3中，除模型1的协变量外，还包括FA、MD和WMLVF，平均阿尔卑斯指数(p= 0.040)仍显著低于对照组。与模型1一致，MCI患者与对照组、阿尔茨海默病患者与MCI患者之间的平均ALPS指数均未见显著差异。
在模型4中，GMVF作为一个新的协变量加入到模型2的协变量中，使用模型2得到的结果相对保留。PVSVF-WM (p< 0.001)和PVSVF-ALL (p< 0.001)显著高于对照组和MCI患者，而PVSVF-BG (p= 0.020)，阿尔茨海默病患者明显高于对照组。PVSVF-ALL (p= 0.003)和PVSVF-WM (p= 0.004)仍然显著高于MCI患者。三组患者PVSVF-BG、PVSVF-Hipp、FW-WM、平均ALPS指数差异均无统计学意义。
在模型5中，除了模型3的协变量外，还将GMVF作为协变量，模型1中各组间平均ALPS指数的显著性差异不复存在。
相关性分析
PVSVF-BG越高，常见问题评分越差(r年代= 0.42,p罗斯福= 0.026) (图5;附录表2:links.lww.com/WNL/C352)。高FW-WM也与低CSF a - β42 (r年代=−0.47,p罗斯福= 0.021)， MMSE评分较差(r年代=−0.41,p罗斯福= 0.021)，而较差的FAQ得分(r年代= 0.36,p罗斯福= 0.044)。较低的平均ALPS指数与较低的CSF Aβ42 (r年代= 0.41,p罗斯福= 0.026)， FDG-PET SUVr (r年代= 0.54,p罗斯福< 0.001)， MMSE更差(r年代= 0.41,p罗斯福= 0.026)，常见问题解答(r年代=−0.38,p罗斯福= 0.016)， cdr-sb (r年代=−0.47,p罗斯福= 0.003)， ada -11 (r年代=−0.40,p罗斯福= 0.013)， ADAS-13评分(r年代=−0.33,p罗斯福= 0.041)。PVSVF-ALL、PVSVF-WM和PVSVF-Hipp与神经心理学评分、脑脊液生物标志物值、PET SUVRs和Hipp体积的相关性不显著。
讨论
本研究使用无创MRI测量来评估MCI和阿尔茨海默病患者的全脑血管周围网络。与对照组相比，阿尔茨海默病患者pvsvf和FW-WM较高，平均ALPS指数较低，这可能反映了PVS扩张，WM间质细胞外游离水增加，静脉周围间隙水分弥散性降低，可能是由于淋巴系统受损所致。相比之下，MCI患者PVSVF-ALL和PVSVF-WM的变化可能预示着动脉周围空间的早期损害。在这些测量中，FW-WM和平均ALPS指数与CSF Aβ水平、FDG-PET SUVRs和多项认知评分显著相关。
在阿尔茨海默病患者中，在调整了年龄、性别、受教育年限、扫描部位和APOEε4基因携带状态下，除海马区外，其余部位PVSVF均较对照组显著增大。这一结果与先前的研究一致，表明阿尔茨海默病的血管周围管腔扩张主要见于WM(尤其是半瓣膜体)。12，-，14，20.在某些情况下是在BG。13，14研究还表明，海马PVS与认知功能或痴呆的发生无关。31此外，与之前的研究一致，13，32与对照组相比，MCI患者仅表现出更高的PVSVF-ALL和PVSVF-WM。考虑到MCI是阿尔茨海默病的前驱期，我们的结果表明动脉周围空间的扩大发生得最早。值得注意的是，只有在纳入WMLVF作为混杂因素后，才观察到阿尔茨海默病患者与MCI患者PVSVF-ALL和PVSVF-WM的显著差异。正如预期的那样，WMLVF在阿尔茨海默病患者中显著高于MCI患者，这为WMLVF可能导致阿尔茨海默病风险增加提供了支持。因此，我们的研究结果表明，WMLVF应该包含在评估PVSVF的模型中。尽管与阿尔茨海默病相关的PVS扩张的确切原因尚不清楚，但其病理已被提出是由于Aβ积聚导致脑引流通路阻塞。33事实上，Aβ沉积也被证明发生在毛细血管周围膜和小动脉周围膜，但不发生在静脉周围膜。34在MCI和阿尔茨海默病患者中观察到的其他MRI指标(平均ALPS指数和FW-WM)与CSF Aβ之间的显著相关性进一步表明，Aβ的血管周围积聚是血管周围清除障碍的原因。
阿尔茨海默病中显著较高的FW-WM与先前报道的数据一致。21，22在这里，我们进一步表明FW-WM的增加可能反映了血管周围清除障碍导致的ISF引流停滞。与之前的一项研究一致，22我们的研究还发现，FW-WM与认知功能(如执行功能、视觉构建、视觉运动协调和语言表现)之间存在显著的相关性，突出了大脑ISF积累对认知障碍的影响。然而，相比之下，Dumont等人观察到MCI患者与对照组之间的FW-WM有显著差异。21本研究未在同一ADNI-2队列中检测到，这可能是由于我们两项研究的样本量存在差异。在这项研究中，与Dumont等人的研究相比，我们评估了一个更小的样本(31名对照，44名轻度认知障碍患者和36名阿尔茨海默病患者)。21(81名对照组，103名轻度认知障碍患者，42名阿尔茨海默病患者)，因为我们只选择了在GE扫描仪上成像的患者，以避免供应商之间的差异。此外，与我们的研究不同，他们没有考虑年龄、性别、受教育年限、扫描地点和APOEε4基因携带者作为混杂因素。值得注意的是，与PVSVF相比，即使在测量FW-WM时纳入了无wml的正常WM，但在将WMLVF作为混杂因素纳入后，FW-WM的显著变化已不复存在，表明FW-WM的变化受到wml的影响。在本研究中，阿尔茨海默病患者的WMLVF高于轻度认知障碍患者和健康对照组;因此，小血管病变病理可能也影响了本研究中阿尔茨海默病患者检测到的FW水平升高。事实上，据报道，在小血管疾病患者中，外观正常的白质中FW升高。35
我们观察到，与对照组相比，阿尔茨海默病患者的平均ALPS指数显著降低，但我们未发现MCI患者与对照组之间有任何显著差异。这些发现部分与Steward等人之前的初步研究一致，36他们比较评估了16名阿尔茨海默病患者、10名轻度认知障碍患者和10名健康参与者的小队列中的ALPS指数，使用了调整了年龄、性别和APOEε4基因状态。与我们的结果一致，他们发现阿尔茨海默病患者的ALPS指数显著下降;然而，与我们的结果相反，他们发现MCI患者的ALPS指数与对照组相比有显著下降。这种差异可能是由于他们的样本量小(N= 36人)相对于我们的(N= 半岛中国官网111名参与者)。此外，与本研究不同的是，他们的研究没有调整受教育年限，而受教育年限是痴呆症的一个重要风险因素。37在本研究中，MCI患者和对照组患者的平均ALPS指数没有显著差异，这表明MCI患者静脉周围间隙的水弥漫性相对保留。同样，纵向研究对支持我们的发现至关重要。值得注意的是，即使在多变量分析中纳入FA和MD作为混杂因素后，平均ALPS指数的变化仍然保持不变。此外，我们仅观察到Dzz,协会和Dyy,项目在阿尔茨海默病患者中，与对照组相比，分别反映了垂直于关联纤维和投射纤维的水扩散增加。这些发现证实了阿尔茨海默病中这些纤维的退化，与先前的研究结果一致。38，-，42D .缺乏显著的变化xxassoc和Dxxproj数值表明，垂直于WM束的水扩散增加被沿PVS的水扩散减少所抵消。因此，通过除以D的平均值来计算ALPS指数xxproj和Dxxassoc解析:选Dyyproj和Dzzassoc消除与WM显微结构相关的扩散系数的影响，强调沿PVS方向的扩散系数;这表明阿尔茨海默病患者的ALPS指数明显较低。总之，我们证明了平均ALPS指数的变化主要是由静脉周围间隙水扩散率的变化引起的，而不受WM完整性的影响。然而，与我们模型中包含的其他参数相比，将WMLVF和GMVF作为协变量后，平均ALPS指数并未出现显著变化，这表明WMLVF和GM萎缩对MCI和阿尔茨海默病的淋巴功能障碍有影响，值得进一步研究。WML病理被认为影响星形胶质细胞的端足，导致淋巴系统受损。43此外，与本研究结果一致的是，先前在一项针对老年人的研究中报道了ALPS指数与区域性GM萎缩之间的关联。30.该研究还探讨了ALPS指数与睡眠状况和神经心理表现之间的关系。尽管没有纳入痴呆患者，但ALPS指数与睡眠状况和GM体积之间存在关联的证明是该研究的一个优势。因此，这项研究的发现，包括阿尔茨海默病患者较低的ALPS指数，以及ALPS指数与CSF a β水平和多种神经心理学评分的关联，补充了该研究的发现。
平均ALPS指数与脑糖代谢的显著相关性也值得注意。a β沉积可导致神经元和星形胶质细胞葡萄糖代谢减少，从而可能导致神经元丢失。44此外，与之前的研究一致，9，36我们观察到平均ALPS指数与MMSE、CDR-SB、FAQ、ADAS-11和ADAS-13等多项认知功能量表之间存在显著相关性。总之，我们的研究结果表明，淋巴系统损伤与神经元丧失有关，这有助于阿尔茨海默病的认知和日常生活功能障碍的进展。此外，我们还展示了使用平均ALPS指数作为阿尔茨海默病的疾病进展生物标志物。
本研究有一定的局限性。首先，ALPS指数不能评价全脑淋巴功能。它是基于侧脑室体内投射和联想纤维与髓质动静脉之间的正交几何关系。9因此，ALPS只能在侧脑室体水平进行评估。值得注意的是，ALPS指数并不是专门测量深髓静脉周围静脉间隙的弥漫性，也就是说，它也受到ROI中包含的周围白质微观结构的影响。因此，阿尔卑斯指数需要更仔细的解释和进一步的调查。其次，我们没有使用gbca来测量淋巴功能。虽然使用脑脊液示踪剂具有相当大的侵入性，但它可以被认为是目前测量淋巴功能的金标准。6然而，如上所述，据报道，ALPS指数与鞘内注射GBCA在MRI上计算的淋巴功能测量高度相关。25第三，我们只使用T1w图像进行PVS分割。Sepehrband等人。27与通过分割过滤后的图像(即T1w/T2w)获得增强的PVS对比度图像相比，仅使用T1w或t2加权(T2w)图像时报告的PVS数量更高。然而，没有证据表明，在PVS分割更优越的图像。此外，本研究中所有的PVS掩模都是手工检查的，以识别不正确和未检测到的PVS。我们也承认PVS分割方法的局限性。未来的研究应使用高分辨率和准各向同性结构MRI。此外，PVS分割的准确性取决于图像预处理步骤的质量，管状噪声可能被识别为PVS。第四，本研究缺乏组织病理学验证。尽管先前的研究表明较高的FW-WM水平反映了ISF停滞，45，46FW变化所反映的细胞外水分变化的确切组织病理过程尚不完全清楚。FW的变化可通过不同的生理机制发生，如萎缩、水肿、神经炎症、髓磷脂含量减少或血脑屏障通透性调节。第五，我们只评估了来自ADNI-2数据库的横截面数据。未来的研究还应评估纵向ADNI-2数据，以验证非侵入性淋巴MRI测量的有效性。第六，淋巴功能障碍与睡眠障碍有关30.;然而，在目前的研究中，由于缺乏数据，我们无法评估MCI和阿尔茨海默病患者睡眠质量与淋巴功能障碍之间的关系。因此，未来的研究还应评估淋巴功能障碍与睡眠障碍之间的潜在相关性。最后，我们承认支持这些MRI指标在评估淋巴系统功能方面的效用的证据仍然不足。
综上所述，我们报告了阿尔茨海默病患者的PVSVF和FW-WM较高，而ALPS指数较低，这可能反映了淋巴系统的损伤。此外，我们的研究结果提供了早期动脉周围空间改变(以PVSVF为指标)的证据，正如在MCI患者中看到的那样。最后，我们的研究还表明阿尔茨海默病的淋巴功能障碍与Aβ沉积、神经元损伤和认知障碍之间存在关联。然而，考虑到本研究的方法学局限性，特别是关于ALPS指数，结果应谨慎解释。
研究资金
本项目的数据收集和共享由美国国家卫生研究院资助。U01 AG024904)和国防部ADNI(国防部授予号W81XWH-12-2-0012)。本研究部分得到了俊天道研究品牌计划、JSPS KAKENHI(资助号:JP16H06280、JP18H02772和19K17244)、日本私立学校促进互助公团的私立学校日常费用补贴特别研究资助、Brain/MINDS Beyond计划(资助号:JP16H06280、JP18H02772和19K17244)的支持。日本医学研究与开发机构(AMED)的JP19dm0307101, AMED的资助号为JP21wm0425006。名古屋大学医学研究生院创新生物医学可视化(iBMV)系由佳能医疗系统公司提供资金支持。
信息披露
K. Kamagata获得了JSPS KAKENHI资助号19K17244和Juntendo研究品牌项目和Brain/MINDS Beyond项目的资助(资助号:19K17244)。JP19dm0307101)，是《BMC Neurology》的编辑委员会成员。半岛投注体育官网C. Andica报告没有披露与手稿有关的信息。K. Takabayashi报告没有披露与手稿相关的信息。齐藤没有披露与手稿有关的信息。T. Taoka获得JSPS KAKENHI资助号21K07563，名古屋大学医学研究生院创新生物医学可视化(iBMV)系由佳能医疗系统公司提供资金支持。H. Nozaki报告没有披露与手稿有关的信息。菊田获JSPS KAKENHI基金编号20K16737。S. Fujita报告没有披露与手稿有关的信息。Hagiwara没有披露与手稿有关的信息。 K. Kamiya receives JSPS KAKENHI Grant Number 21K07629. A. Wada receives JSPS KAKENHI Grant Number 18K07730. T. Akashi reports no disclosures relevant to the manuscripts. K. Sano reports no disclosures relevant to the manuscripts. M. Nishizawa reports no disclosures relevant to the manuscripts. M. Hori receives JSPS KAKENHI Grant Number 19K08161 and is an deputy editor-in-chief of Magnetic Resonance in Medical Sciences, an editor of Neuroradiology and Japanese Journal of Radiology. S. Naganawa reports no disclosures relevant to the manuscripts. S. Aoki receives JSPS KAKENHI Grant Number 16H06280, 18H02772 and the Juntendo Research Branding Project and a Grant-in-Aid for Special Research in Subsidies for ordinary expenses of private schools from The Promotion and Mutual Aid Corporation for Private Schools of Japan, and the Brain/MINDS Beyond program (grant no. JP19dm0307101) of the Japan Agency for Medical Research and Development (AMED), and AMED under grant number JP21wm0425006. Go to半岛投注体育官网Neurology.org/N完整的信息披露。
鸣谢
该项目的数据收集和共享由阿尔茨海默病神经成像倡议(ADNI)(美国国立卫生研究院资助U01 AG024904)和国防部ADNI(国防部奖励号W81XWH-12-2-0012)资助。ADNI由美国国家老龄化研究所、美国国家生物医学成像和生物工程研究所资助，并得到以下机构的慷慨捐助:艾伯维、阿尔茨海默氏症协会;阿尔茨海默病药物发现基金会;Araclon生物技术;BioClinica有限公司;生原体;百时美施贵宝公司;CereSpir有限公司;Cogstate;卫材公司。 Elan Pharmaceuticals, Inc.; Eli Lilly and Company; EuroImmun; F. Hoffmann-La Roche Ltd and its affiliated company Genentech, Inc.; Fujirebio; GE Healthcare; IXICO Ltd.; Janssen Alzheimer Immunotherapy Research & Development, LLC.; Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development LLC.; Lumosity; Lundbeck; Merck & Co., Inc.; Meso Scale Diagnostics, LLC.; NeuroRx Research; Neurotrack Technologies; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Pfizer Inc.; Piramal Imaging; Servier; Takeda Pharmaceutical Company; and Transition Therapeutics. The Canadian Institutes of Health Research is providing funds to support ADNI clinical sites in Canada. Private sector contributions are facilitated by the Foundation for the National Institutes of Health (www.fnih.org)。受资助组织是北加州研究与教育研究所，该研究由南加州大学阿尔茨海默病治疗研究所协调。ADNI数据由南加州大学神经成像实验室发布。的authors gratefully acknowledge the research support of Wataru Uchida, Mana Owaki, and Kaori Nishiyama.
附录的作者
脚注
去半岛投注体育官网Neurology.org/N完整的信息披露。如果有，作者认为相关的资金信息和披露将在文章的末尾提供。
↵＊这些作者作为共同第一作者对这项工作做出了同样的贡献:Koji Kamagata, Christina Andica
提交和外部同行评审。执行编辑是琳达·赫尔希，医学博士，博士，FAAN。
准备本文所用的数据来自阿尔茨海默病神经影像学倡议(ADNI)数据库(adni.loni.usc.edu)。因此，ADNI内部的调查人员参与了ADNI的设计和实施和/或提供了数据，但未参与本报告的分析或撰写。ADNI调查人员的完整名单可在以下网址找到:links.lww.com/WNL/C353。
文章处理费由日本医学研究与开发机构(AMED)资助。
- 收到了2022年2月16日。
- 接受最终形式2022年8月12日。
- 版权所有©2022作者。由威科集团代表美国神经病学学会出版。半岛投注体育官网
这是一篇开放获取的文章，在知识共享署名-非商业性-非衍生品许可证4.0 (CC BY-NC-ND)，该网站允许下载和共享作品，前提是它被正确引用。未经本刊许可，不得以任何方式更改或用于商业用途。
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