文摘
背景和目标地形分布的白质hyperintensities(负责人)是假设随脑血管危险因素。我们使用了一个公正的模式发现方法来识别不同的负责人空间模式和研究协会负责人不同病因。
方法我们进行了横断面研究参与者的阿尔茨海默病的神经影像学(ADNI)来确定空间独特的负责人分配模式使用分布谱聚类分析研究负责人一致概率地图。我们包括所有参与者从ADNI大机会/ ADNI 2研究提供基线2 d-flair MRI扫描,没有中风或历史上的梗死成像。我们评估这些研究负责人的联系空间模式与血管危险因素,amyloid-β宠物,和成像生物标志物的脑淀粉样血管病(CAA),描述不同形式的脑小血管疾病(CSVD)使用多变量回归。我们还利用线性回归模型来调查负责人是否空间分布影响认知障碍。
结果我们分析了核磁共振扫描1046 ADNI参与者混合血管和amyloid-related风险因素(平均年龄72.9岁,47.7%的女性,31.4%的高血压,48.3%淀粉PET)异常。我们观察到的分区负责人到5独特的空间模式:额,室旁,juxtacortical,顶叶和后。Juxtacortical负责人分别与可能的创新艺人经纪公司,有关深额负责人与小动脉硬化的危险因素有关(高血压和糖尿病),和顶叶负责人与大脑淀粉样蛋白积累有关,与一个阿尔茨海默病(AD)表现型一致。Juxtacortical,深额叶,顶叶负责人空间模式与认知障碍有关。室和后负责人空间模式无关的任何疾病表型或认知能力下降。
讨论数据驱动的研究负责人反映离散空间模式潜在的病因包括小动脉硬化、创新艺人经纪公司,广告,和正常老化。全球负责人措施的体积可能会因此错过重要的空间差异。研究负责人空间签名可以作为etiology-specific成像标记,帮助解决负责人异质性,确定主导的基本病理过程,提高预测clinical-relevant轨迹影响认知能力下降。
术语表
- 广告=
- 阿尔茨海默病;
- ADNI=
- 阿尔茨海默病的神经影像学;
- 创新艺人经纪公司=
- 脑淀粉样血管病;
- CDR=
- 临床痴呆评定;
- CSVD=
- 脑小血管疾病;
- cSS=
- 大脑皮层表面的铁尘肺;
- HTN=
- 高血压;
- HTN-S=
- 高血压的分数;
- 我=
- 脑内出血;
- 位差=
- 四分位范围;
- SBP=
- 收缩压;
- SL-CMB=
- 严格的大叶性脑microbleeds;
- SUVR=
- 标准摄入值比;
- 研究负责人=
- 白质hyperintensities
脑白质病变或hyperintensities射线表型(负责人)是一个高度普遍越来越认为是可怜的大脑健康的一个标志,1特点是hyperintense t2加权MRI信号。2负责人是一个红衣主教的表现脑小血管疾病(CSVD)2血管的主要组成部分贡献认知障碍和痴呆(VCID)3和阿尔茨海默病(AD)。4,5研究负责人反映多样的潜在病因1,6掩盖他们的同质宏观尺度的外观。4这种异质性构成重大挑战对理清底层负责人发病机理。因此,努力识别研究负责人特性或模式能够区分不同的疾病病因如广告,vascular-related CSVD(小动脉硬化),和amyloid-related CSVD(脑淀粉样血管病(CAA))是必要的。3,7然而,先前的研究使用全脑,分布比较未能识别不同的模式8,9因为他们需要voxel-wise独立性和缺乏统计力量的错误假设由于高维度和多重比较的问题。
越来越多的证据支持假设的研究负责人位置可能提供病原学的信息。Neuropathologic研究表明,不同的病理过程基础研究负责人在不同的大脑区域。1,6然而,负责人通常评估量化表达为研究负责人总额累计负担(WMHv),这样可以排除潜在空间特异性和缺乏有识别力的潜力不同的病因。全球WMHv之外,研究探索研究负责人由传统的空间位置使用任意定义的类别的室和皮层下/深入研究负责人10,11或大脑白质划分成不同的解剖区域(皮质叶)12或血管区。13虽然这些研究认为研究负责人空间异质性的概念,使用预定义的区域定义的兴趣或经验视觉研究负责人模式引入偏差和混淆的健壮disease-dependent负责人分布模式。
研究负责人与认知能力下降有关,但不一致与认知障碍相关负责人的负担。这clinicoradiographic差异被认为是在一定程度上受到地点的负责人对不同认知域的影响,14,15这可能反映了不同的潜在疾病过程和进一步复杂化的频繁共存的广告和CSVD病态年长的参与者。16
在这项研究中,我们进行了多变量分析研究负责人空间分布使用分布谱聚类的研究负责人概率地图来识别不同的负责人模式。这种方法地址之前方法论的约束,保持局部体素的变化而不丧失voxel-wise交互和已被成功地用于识别的脸17和地区的大脑形状变化。18我们假设数据驱动的研究负责人空间模式捕获disease-dependent负责人空间模式在一个健壮的和精确的方式,可以区分不同的负责人病因。建立不同的负责人强劲空间模式映射到不同的负责人病因将改善诊断特异性以及负责人的表征。
方法
研究设计
数据用于本研究获得的参与者的阿尔茨海默病的神经影像学(ADNI)研究(eMethods,links.lww.com/WNL/C332)。ADNI数据下载192019年9月。简而言之,所有ADNI参与者年龄在55至90年,完成了至少6年的教育、英语或西班牙语使用者,除了广告没有显著的神经疾病。我们包括所有参与者提供基线3.0 T 2 d-flair MRI扫描,没有中风或历史上的梗死成像(n = 1046)目前的分析。我们应用(a)深度学习构建研究负责人概率地图代表voxel-wise负责人分配,(b)谱聚类的研究负责人概率地图空间模式,计算数据驱动的研究负责人和(c)多变量回归检查定位与小动脉硬化的危险因素的关系,创新艺人经纪公司,广告,和认知障碍。我们提取以下变量分析:串行收缩压,抗高血压药物使用、糖尿病、高脂血症、吸烟、饮酒、心房纤颤、心血管疾病、APOE基因型,临床痴呆评定(CDR)分数,皮质标准摄入值比率(SUVR)淀粉样宠物,和创新艺人经纪公司从T2 *三MRI诊断。
标准协议的审批、登记和病人同意
ADNI研究个别机构审查委员会批准的所有参与机构,以书面知情同意从所有参与者,和所有数据被鉴定。
图像预处理和构造研究负责人概率地图
一个标准化的MRI图像采集协议是实现跨平台跨ADNI站点和验证。20.我们进行图像分析使用基线2 d-flair和t1大脑核磁共振成像,成像参数描述(eTable 1,links.lww.com/WNL/C332)。我们实现了我们的分析框架(图1中,模拟)提取个体层面的概率信息voxel-wise负责人分配的形式研究负责人概率地图;在eMethods提供详细描述,links.lww.com/WNL/C332。简而言之,我们构造了一个18-layer U-Net卷积神经网络21架构(eFigure 1,links.lww.com/WNL/C332在Python中使用Pytorch自动段负责人并生成participant-specific d-wmh概率地图从2 d-flair扫描,然后coregistered相应的t1加权核磁共振成像,空间对齐到一个共同的模板。我们验证深度学习网络性能的参考标准手册负责人分割和UCD four-tissue分割方法22使用ADNI 70随机选择ADNI图像,分为训练(n = 50)和测试数据集(n = 20)。最终模型的测试数据集绩效评估由抵抗图像不习惯在网络培训或调优。两个训练有素的评论者执行手册描述的幕上的负责人按照标准,努力3高两分的协议手动导出负责人分割空间(骰子相似系数、DSC = 0.72;95% CI = 0.67 - -0.81)和容积函授(组内相关系数= 0.92)。深度学习(U-Net)优于UCD four-tissue分割方法在所有评价指标,包括改进的空间精度(DSC),灵敏度和特异性检测负责人(精密召回曲线下面积,AUC-PR) (eTable 2,links.lww.com/WNL/C332)。小病灶的大小和负担减少负责人分割的准确性,23创建检测偏差较大,汇合的负责人。我们U-Net算法分割精度高一系列维护负责人负担(eFigure 2 eTable 3links.lww.com/WNL/C332)。视觉对比不同的分割方法是eFigure 3所示,links.lww.com/WNL/C332。
数据驱动的研究负责人表现型,识别不同的负责人空间本地化
对齐的研究负责人概率地图(立体像素大小1×1×1)均匀down-sampled 2倍和体素population-wise负责人概率< 1%被排除在外为了提高计算效率,生成一个负责人概率特征向量长度为30353 /参与者。我们应用谱聚类对整个分析组(n = 1046)来识别不同的空间集群研究负责人使用自定义脚本24在MATLAB(2019,纳蒂克,麻萨诸塞州:MathWorks Inc .) (图1 e)。对齐的研究负责人概率地图被连接到共同分析n频道,每个立体像素作为一个向量n研究负责人概率值。之间的相似性度量ij体素对计算作为一个高斯核函数(σ= 16)之间的欧几里得距离他们的负责人概率形成一个特征向量ijn关联矩阵;M·拉普拉斯算子变换应用于矩阵M平方矩阵的特征分解紧随其后k——集群组织高度相关的体素,然后映射回共用模板空间可视化的空间集群研究负责人。这导致分区的白质的地图k数据驱动的研究负责人空间模式。估计最优数量的不重叠的集群(k),我们应用eigengap方法来识别k对应的最大区别连续拉普拉斯算子的特征值。最后,这张地图是扭曲成单个参与者空间计算研究负责人负担(体积的体素研究负责人概率阈值≥0.5)k数据驱动的研究负责人空间模式。
mri评估创新艺人经纪公司
两个训练有素的评论家blood-sensitive T2 *三核磁共振成像评估严格大叶性脑microbleeds (SL-CMB)和皮层表面的铁尘肺(cSS)确定创新艺人经纪公司修改波士顿诊断的标准。25我们仔细地排除microbleed模仿,包括血管,流空洞和钙化。我们重新评估随机选择50扫描intra-rater可靠性(K= 0.91;95% CI = 0.88 - -0.94)和两分的(可靠性K= 0.85;95% CI = 0.82 - -0.90)。
Amyloid-Related生物标志物
脑淀粉样被量化的18F-florbetapir (FBP) AV-45宠物从ADNI获得数据库汇总数据。以前描述的详细采集和标准化处理方法。26总之,FBP宠物分析使用FreeSurfer v4.5.0分割的当代coregistered MRI定义通常港口Aβ皮质感兴趣的区域。26全球Aβ负担我们定义基于加权综合SUVR FBP意味着吸收4皮质区域(额、侧颞侧顶叶,扣带)规范化整个小脑吸收,计算从FBP宠物1年内进行的研究参与者的基线天赋MRI。
APOE基因分型结果进行提取白细胞的DNA来自ADNI参与者,27从ADNI获得和完成,品质管理数据的数据库。APOE基因型(用于n = 967)分析作为分类变量表示ε2和ε4等位基因的数量(0、1或2)。
认知障碍的评估
我们使用CDR分数评估在6个月内的基线天赋MRI测量的认知障碍。CDR是一个有效的工具进行痴呆严重程度分为5点量表:0,没有认知障碍;0.5,非常轻微的痴呆;1、轻度痴呆;2、中度痴呆;3、严重痴呆。由于极低数量的研究参与者与CDR≥2 (n = 2),我们分析了分类变量表示的CDR CDR 0, 0.5,≥1。
Nonamyloid /血管危险因素
我们获得血管危险因素与脑血管疾病最相关研究参与者包括2型糖尿病,心房纤维性颤动,心血管疾病史(冠心病、心力衰竭或间歇性跛行)、吸烟状态、酒精使用,高脂血症筛查在ADNI一般健康评估数据。我们计算的平均收缩压(SBP)肱动脉SBP测量每个研究访问期间收集和筛选抗高血压药物的使用来构建复合高血压评分(HTN-S;范围清廉)来自Framingham风险评分28量化participant-specific高血压风险(eTable 4,links.lww.com/WNL/C332)。92.8%的参与者有≥2研究访问(中位数(四分位差,差]= 5 (4 - 6)。
统计分析
所有统计分析Rv4.0.3。为每一个k研究负责人空间格局,我们归一化他们的领土WMHv总WMHv描述相关负责人(WMHv负担rel每个模式)。我们改变了WMHvrel为每个负责人使用rank-based逆空间模式正常转换正常分布。我们检查了协会的负责人空间格局与不同CSVD病态使用每个负责人的多变量线性回归模型结果(WMHv空间模式rel对于每个模式)和arteriolosclerosis-related (HTN-S和糖尿病)和amyloid-related(淀粉样SUVR CAA,APOEε4基因型)CSVD危险因素预测(导致5模型)。我们追究CSVD风险因素的交互作用研究负责人空间模式与线性回归模型包括HTN-S *糖尿病,HTN-S *创新艺人经纪公司,和HTN-S *淀粉样SUVR交互方面。同样,我们评估pattern-specific负责人对认知障碍的影响和CDR的成像。所有回归模型调整年龄、性别、种族、和其他血管危险因素包括高血脂、吸烟状态、酒精使用,心房纤维性颤动,心血管疾病。回归模型的认知状态分别调整教育多年。意义在Bonferroni-corrected阈值设定p< 0.01。
数据可用性
从ADNI所有相关源数据是可用的。19补充提供相关图片id (eTable 5,links.lww.com/WNL/C332)。派生数据支持的研究结果可以在要求的表达目的繁殖结果。
结果
有1067名参与者可用2 d-flair序列,但是21被排除在外,因为丢失的临床数据,梗塞的成像,或者没有后续图像质量检查(图2)。我们最后的队列由1046名参与者(平均年龄72.9岁(标准差7.6);47.7%的女性;93.3%的白人)与混合CSVD (ADNI 31.4%有高血压;13.0%与创新艺人经纪公司)和AD病理与淀粉样宠物异常(48.3%)。研究对象所示的特征表1。
缩写:ADNI =阿尔茨海默病的神经影像学公共数据库;CSVD =脑小血管疾病;研究负责人=白质hyperintensities;GRE = T2 *梯度回波序列;招商银行,脑microbleeds;cSS =皮质表面铁尘肺;SBP =收缩压;HTN =高血压;SUVR =标准摄入值比率;WMHv =负责人卷; INT = inverse normal transformation; CDR = clinical dementia rating scale.
数据驱动的研究负责人空间模式的识别
我们确定了5负责人集群代表5截然不同,不重叠的研究负责人空间模式(图3在我们的研究人群。最优数量的集群,k= 5,决心使用eigengap方法,代表连续特征值之间的最大差异(eFigure 4,links.lww.com/WNL/C332)。我们验证的可靠性研究负责人通过重复空间模式聚类实验引导重采样和量化空间重叠的程度(0 < DSC < 1;0,没有重叠;1,完美重叠)产生的负责人之间的集群对重复集群的尝试。研究负责人空间模式是高度可再生的,高值重叠(DSC1= 0.90、DSC2= 0.96、DSC3= 0.89、DSC4= 0.88、DSC5= 0.92)(eTable 6,links.lww.com/WNL/C332)。此外,分布谱聚类分区负责人为可识别的空间分布:第一juxtacortical地区参与皮层灰质和白质之间的交集(WMH-J,绿色图3一),第二个位置是在深额WM地区(WMH-D,黄色图3一),一个狭窄的区域指定的第三脑室周围主要涉及额叶和枕角侧脑室(WMH-PV,蓝色的图3一),第四个位置涉及深层白质背壁区域(WMH-Pa,红色的图3一),第五主要涉及在枕叶皮层下白质包括压部(WMH-Post,橙色图3一)。
(A)地形数据驱动的研究负责人空间分布模式识别使用谱聚类的研究队列研究负责人概率地图。(B)之间的关联数据驱动的研究负责人空间模式和血管和amyloid-related风险因素。多变量线性回归模型相对负责人负担对于每一个数据驱动的研究负责人空间模式的结果,复合高血压,糖尿病,淀粉样SUVR,和CAA诊断预测,调整年龄、种族、性别、吸烟情况、当前饮酒,心血管疾病、心房纤颤,高脂血症,APOE基因型。在Bonferroni-corrected级别*意义(粗体显示)p< 0.01。α高血压综合得分。缩写:CAA =脑淀粉样血管病;SUVR =标准摄入值比率;CDR =临床痴呆评定量表;CSVD =脑小血管疾病;研究负责人=白质hyperintensities;β=β系数。
我们创建了一个领土的地图5负责人空间模式识别,每个参与者的注册负责人概率地图在标准空间,并计算其WMHvrel为每个负责人空间模式。总WMHv中值为13.2厘米3(四分位距(差):7.9 - -22.5)。的WMHvrel5研究负责人的分布空间模式进行了总结图4。室和后负责人模式在所有参与者(中位数WMHv随处可见rel(差):WMH-PV = 46.6% (35.8% - -58.2%), WMH-Post = 15.2%(8.4% - -24.3%),而不太常见的juxtacortical,深额叶,顶叶(平均WMHv负责人模式rel(差):WMH-J = 3.7% (1.7% - -7.5%), WMH-D = 12.8% (6.8% - -21.3%), WMH-Pa = 8.5% (3.1% - -15.7%))。
联想CSVD病因
在多变量线性回归分析,有重大关系的年龄和相关负责人负担所有负责人空间模式,与系数最高深的额叶和顶叶模式(WMH-D:β= 0.06,p< 2 e−16WMH-Pa:β= 0.05,p< 2 e−16下降的比例),而室负责人模式相对于其他空间模式与年龄(β=−0.02,p< 7.3 e−5)。相比之下,我们发现微分协会的负责人与淀粉样SUVR空间模式,创新艺人经纪公司和血管危险因素。更高的相对研究负责人负担juxtacortical模式是独立与可能的创新艺人经纪公司诊断(β= 0.37,p< 5.9 e−4)和淀粉样蛋白SUVR(β= 0.45,p< 2.3 e−3)。符合这一发现,地区最大的SL-CMBs密度重叠空间与juxtacortical负责人模式(图5)。在类似的多变量线性回归模型中,淀粉样SUVR是唯一的独立预测指标与相对增加有关负责人负担壁模式(β= 0.59,p< 9.2 e−5)。更大的相对研究负责人负担深额模式只有HTN-S独立相关,糖尿病(β= 0.06,p< 3.9 e−5和β= 0.26,p< 5.0 e−3分别)。负责人负担室和后模式没有任何CSVD相关危险因素多变量回归模型。的数量APOEε2ε4等位基因并没有与相关负责人负担相关的负责人确定空间模式。结果进行了总结图3和诊断回归土地单独模型eFigure 5所示,links.lww.com/WNL/C332。WMH-J与可能的创新艺人经纪公司的关联,与HTN-S WMH-D,与调整后,淀粉样SUVR依然显著WMH-Pa CDR (n = 930, eTable 7,links.lww.com/WNL/C332)。个体之间无显著交互作用观察CSVD-related危险因素和负责人空间模式(eTable 8,links.lww.com/WNL/C332)。
对认知障碍
更高的全球负责人负担与认知障碍测量增加了CDR(平均WMHv(差)厘米3:CDR 0 = 12.7 (7.8 - -19.9), CDR 0.5 = 13.0 (7.7 - -23.2), CDR≥1 = 20.5 (13.8 - -28.2);pe = 2.3−6)(eFigure 6,links.lww.com/WNL/C332)。然而,我们发现地点的负责人对子集的认知能力下降的影响研究对象(n = 945)附近的CDR评估完成时间的MRI (表2)。增加相关负责人负担juxtacortical和顶叶模式是独立与痴呆相关(CDR≥1:β= 0.32,p< 6.4−3WMH-J;β= 0.35,p< 3.0−3WMH-Pa)。相对较高的负责人负担在深额模式与轻度认知障碍(CDR = 0.5:β= 0.21,p< 8.1−3;CDR≥1:β= 0.59,p< 1.2−7)。我们没有找到一个协会负责人之间的负担在室周的或后模式与认知障碍。在灵敏度分析,关联的模式与包容教育年不变的标志大脑弹性(eTable 9日links.lww.com/WNL/C332)。
讨论
我们应用多元分布谱聚类的天赋核磁共振成像特征明显的长大,stroke-free参与者与混合病态ADNI CSVD和广告来识别disease-dependent负责人分布模式。使用一个客观的方法中,我们确定了5个不同的负责人空间模式:juxtacortical(我),(2)额,(3)室,(iv)顶叶,(v)后,证明这些数据驱动的研究负责人空间模式反映了区域敏感性不同的潜在疾病病因。当我们发现所有负责人年龄对共享空间模式,具体CSVD风险因素分别与不同的有关负责人空间模式。增加juxtacortical负责人模式是独立与可能的创新艺人经纪公司和大脑淀粉样蛋白积累的可能性更大,表明juxtacortical负责人作为脑血管淀粉负荷空间特殊的标记或CAA-related leukoaraiosis。高架复合分数高血压和糖尿病,与小动脉硬化相关危险因素高度,都是有关增加深额负责人模式。大脑淀粉样蛋白升高载荷对增加壁负责人模式影响最大的。相比之下,运动前和后负责人模式没有与任何风险因素除了年龄有关。此外,更大的相对研究负责人juxtacortical中的负担,深额叶,顶叶模式都与认知障碍的可能性增加,而室和后负责人模式不影响认知状态。
我们发现空间不同的负责人分布模式与不同的底层相关负责人从先前的研究病因与间接证据是一致的。使用预定义的定性研究负责人模式,作者的研究11指出之间的分歧在研究负责人模式地形原发性脑出血患者(我)由于高血压(HTN)与创新艺人经纪公司。Peribasal ganglia负责人HTN-ICH患者中更普遍,而多个皮层下点模式的研究负责人CAA-ICH组更常见。11最近,几项研究分别提出正面坐落负责人与高血压之间有一定的联系,29日增加血管危险,30.和血管性痴呆。12其他一些研究也指出后方位置之间的关联研究负责人与AD-related认知功能障碍31日和PET-based淀粉样积极性。30.在纵向研究调查负责人之间的关系由叶的区域和事件痴呆,只有顶叶负责人与广告的风险增加有关。5这后负责人偏爱也是家族中看到广告。研究涉及无症状常染色体显性广告突变携带者展示了更大的后室周的地区负责人负担包括顶叶和枕叶与noncarrier控制。32只有一个例外,29日这些研究都使用经验研究负责人类别或任意定义区域边界,在解剖研究之间的定义不同。10,- - - - - -,15,33事实上,传统的深度和室负责人显示不一致的联想与各种风险因素和认知关联研究34部分原因是不一致的深度和室旁细分的定义。1,34我们的研究不是一个公正的方法用于分区负责人和系统定义负责人模式分布,规定的界限的空间本地化高度相关的负责人概率体素在个人。
一个特别引人注目的发现是,这些数据驱动的研究负责人模式指定的几个空间位置,与已知的不同疾病病理解剖本地化一致,加强他们的鲁棒性和特异性歧视生物标记不同的负责人病因。以前的研究报道创新艺人经纪公司与后负责人。35相比之下,juxtacortical CAA-related模式研究负责人在我们的研究更符合neuropathologic研究显示类似的地形leptomeningeal微脉管系统。这些血管,最受创新艺人经纪公司,36灌注cortical-subcortical地区额、顶叶、枕叶和颞叶外侧。36事实上,这种juxtacortical位置重叠SL-CMBs密度高的区域(图5),放射创新艺人经纪公司的标志,36和观察到的空间增加PET-based淀粉样蛋白与可能的创新艺人经纪公司个人负担。37研究利用高分辨率核磁共振还演示了colocalization扩大中枢semiovale血管周的空间,38更大的创新艺人经纪公司的另一个创新艺人经纪公司成像标记,严重性了成像和组织病理学也juxtacortical区域内。38,39积极联系juxtacortical负责人模式和认知障碍的结果也是一致的解剖和CAA患者的前瞻性群组研究表明认知功能障碍的创新艺人经纪公司的认知形象受损的处理速度和执行功能障碍,40不同于广告。
同样,深额负责人模式与小动脉硬化的危险因素(高血压和糖尿病)在我们的研究中。几项研究,研究了区域而不是全球负责人负载独立观察积极正面位置之间的关联与传统血管危险因素研究负责人,特别是由高血压、和vascular-related认知能力下降的风险。12,29日,30.这个位置与我们分享的最大空间重叠观察arteriolosclerosis-related负责人空间格局主要涉及额叶皮层下白质。额叶皮层下白质高血压的明显弱点12,29日可能的结果区域血管血液供应,包括领土的远端分支肤浅的射孔前动脉和大脑中动脉,它们倾向于小动脉硬化的发展。此外,最近的一项研究调查不同区域负责人使用人类死亡的脑组织病理观察到小动脉硬化是额负责人发展的主要驱动力,41符合我们的观察明显arteriolosclerosis-related负责人涉及额叶皮层下白质的分布格局。
我们也确定了壁负责人模式与大脑皮质Aβ负载和认知障碍,增加生物标志物临床淀粉样病变和广告的特点。42尽管一些研究表明全球负责人负担和增加Aβ之间有一定的联系,许多人没有总WMHv和大脑淀粉样蛋白吸收之间的关系。43相反,研究探索区域负责人效果显示,收敛观测的研究负责人位于大脑后部区域与提升大脑Aβ沉积在零星的广告。31日,32我们观察一个AD-associated负责人模式包括顶叶白质与先前的研究证明顶叶协会负责人与AD风险和发展。5,32进一步支持顶叶负责人作为AD-related leukoaraiosis模式就是病理组织学发现退行性轴突丧失的二级广告没有专门顶叶白质病变在广告内小动脉硬化。44有趣的是,我们提议AD-related负责人位置包括顶叶皮层下白质重叠与典型的颞顶皮质模式45淀粉样病变的广告和支持建议白质束源自神经元受到Aβ沉积在大脑皮层可能容易受到沃勒degeneration-associated轴突损伤皮质广告引发的病理变化。44
一个有趣的发现是界定室负责人模式室周的帽子在额叶和侧脑室后角薄衬砌沿着侧心室,46并没有与任何疾病相关检查或认知障碍的危险因素。负责人的室周的上限模式是一种常见的发现颅MRI在年长的参与者,46假设是有别于CSVD-related负责人和相关正常老化,47符合我们的观察奇异与年龄。负责人在这个地区spongiotic组织学特征,纹理细致的髓鞘,积累的组织液在邻近白质和室扩大侧脑室周围的细胞外空间角。47定量核磁共振测量脑含水量,室周的上限为水分含量要明显高于正常白质,46进一步支持我们的室周的研究负责人模式作为一种独特的白质区域。同样,我们也发现了一个后负责人模式与年龄相关,但不与任何疾病危险因素或认知障碍。鉴于白质区域立即相邻后方室周的帽子,我们推测,相应的负责人可能代表一个晚期的室周的上限扩大到潜在空间周围的侧脑室的枕角。值得注意的是,这一假设可能承担相对的对立关系负责人负担在这两个模式随着时间的推移(表示为年龄)。相关负责人负担在室周的模式随着年龄降低,但随着时间的推移增加后模式,表明室负责人发生后负责人可能先于发展。
这种分析扩展了以前的研究负责人空间异质性通过使用一个数据驱动的方法来定义不同的空间模式研究负责人代表不同的负责人病因:小动脉硬化,创新艺人经纪公司,广告,和正常老化。相似的研究使用无偏的定义区域负责人很少单独的先前的研究29日使用先进的协方差结构分析和生产负责人细分与解剖本地化特定CSVD少亚型。相比之下,我们的研究发现研究负责人证明重要的对应各种放射区域定义,组织病理和流行病学相关的光谱CSVD在现有文献和广告病理学。额外的优势我们的工作包括一个大型的包容,与混合CSVD well-phenotyped人口基数的病因和广告,它允许更全面的定义不同的负责人本地化,和叶的CMBs的量化评估的创新艺人经纪公司。
尽管上面的优势,我们的研究也有一些局限性。首先,我们的研究从ADNI队列创建一个相对偏差的样本与优势增加老年人amyloid-related病理学和不那么传统的血管危险因素,尤其是高血压,可能不太普通人群的代表。然而,倾向amyloid-related病理学降低了我们的研究群的混合性质,包括认知正常个体,反映在一个类似的患病率在CAA-related成像标记在我们的研究人群相比,估计一般人群的流行率。48第二,我们的分析不包括评估MRI-visible血管周的空间负担另一个CSVD生物标志物,这是此前据报道,从地形上特定的分布代表不同CSVD微血管病。49第三,我们没有一个独立的数据集上执行外部验证不同人口特征。进一步确认我们的发现通过重复评估,不同人群包括缺血性或出血性中风,广告和CAA军团将需要展示我们的研究结果的普遍性。第四,我们没有探索认知概要文件的负责人空间模式在这个研究。我们假设具体负责人空间格局与不同的认知有关,这将是未来工作的基础。第五,研究变量被限制所收集的有关ADNI研究阶段,因此,我们没有包括其他负责人可改变的危险因素,如炎症或τ宠物,不进行ADNI / 2。第六,我们假设研究负责人发生可以分解成高度不重叠的集群,每个集群组体素相似性高的整个人口。作为典型的聚类方法,指定集群的数量,这是至关重要的k分组。这种无监督的方法,这是唯一的决定,我们已经实施,随后,这组数字是严格检查,以确保最优k被选中。
在这项工作中,我们进行一个客观的分类研究负责人为5,不重叠的空间模式使用分布谱聚类的研究负责人概率地图。我们观察到微分每个负责人的空间模式和血管之间的关联和amyloid-related风险因素。我们证明了负责人的发展负担在幕上的大脑不是同质的,和空间特异性研究负责人反映了微分区域白质脆弱性从不同的疾病病理损伤。我们观察到负责人pattern-specific通信与认知障碍,一个新奇的发现。我们表明,数据驱动的研究负责人空间格局可能代表负责人空间签名可以区分arteriolosclerosis-related CSVD,创新艺人经纪公司,阿尔茨海默病和正常老化。这将打开路径使用这些新的调查研究负责人空间模式作为etiology-specific成像标记帮助解决负责人异质性和提高理解底层机制驱动的研究负责人发展,帮助解释临床MRI扫描,占主导地位的基本病理过程,并预测可能影响疾病的临床相关的轨迹和认知的结果。
研究资金
支持中一段Phuah NIH-NINDS (K23 NS110927)和美国心脏协会(19 cda34620004)。B.M. anc获得的支持通过P01 NIH-NIA AG026276 R01 AG052550,丹尼尔·j·布伦南MD基金和宝拉和罗杰O 'Riney基金。人类。支持李NIH-NINDS通过U24 NS107230, UF1 NS 125512, R01 NS085419。所有资金实体没有参与研究设计;数据收集、分析和解释;写的手稿;或决定提交出版。
信息披露
作者报告没有相关的信息披露。去半岛投注体育官网Neurology.org/N为充分披露。
承认
数据收集和分享这个项目由阿尔茨海默病的神经影像学(ADNI)(美国国立卫生研究院的资助U01 AG024904)和国防部ADNI(国防部奖号码w81xwh - 12 - 2 - 0012)。ADNI是由美国国家老龄问题研究所资助,国家生物医学成像和生物工程研究所,并通过慷慨的贡献如下:AbbVie,阿尔茨海默氏症协会;阿尔茨海默病药物发现的基础;Araclon生物技术;BioClinica有限公司;生原体;百时美施贵宝公司;CereSpir有限公司;Cogstate;卫材公司。 Elan Pharmaceuticals, Inc.; Eli Lilly and Company; EuroImmun; F. Hoffmann-La Roche Ltd and its affiliated company Genentech, Inc.; Fujirebio; GE Healthcare; IXICO Ltd.; Janssen Alzheimer Immunotherapy Research & Development, LLC.; Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development LLC.; Lumosity; Lundbeck; Merck & Co., Inc.; Meso Scale Diagnostics, LLC.; NeuroRx Research; Neurotrack Technologies; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Pfizer Inc.; Piramal Imaging; Servier; Takeda Pharmaceutical Company; and Transition Therapeutics. The Canadian Institutes of Health Research is providing funds to support ADNI clinical sites in Canada. Private sector contributions are facilitated by the Foundation for the National Institutes of Health (fnih.org)。授权者组织是加州北部研究和教育研究所和阿尔茨海默病治疗的研究是协调在南加州大学的研究所。ADNI数据传播的神经成像实验室在南加州大学。
附录的作者
脚注
本文的数据用于制备得到的阿尔茨海默病的神经影像学(ADNI)数据库(adni.loni.usc.edu)。因此,调查人员在ADNI导致的设计和实现ADNI和/或提供数据,但没有参与分析或写这份报告。的完整清单ADNI调查员可以在附录2中找到links.lww.com/WNL/C333。
去半岛投注体育官网Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
这篇文章加工费由美国国立卫生研究院资助。
提交和外部同行评议。处理编辑器是琳达好时,医学博士,FAAN。
编辑、页面1017年
- 收到了2022年2月11日。
- 接受的最终形式2022年7月15日。
- 版权©2022年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。半岛投注体育官网
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