文摘
异染性脑白质营养不良(MLD)是一种罕见的遗传性溶酶体疾病。进展状况不断,严重残疾通常建立在第6 - 14年的症状出现。没有治愈,和有限的治疗方法可以减缓疾病进展。我们描述一个23岁的女人,健忘,步态蹒跚,和瀑布。神经系统检查发现间歇性矛盾的姿态行走时正确的上、下肢。艾登布鲁克的认知考试(ACE)分数是70/100。核磁共振序列证明frontal-predominant萎缩。和广泛的白质高密度鉴别诊断,如自身免疫、炎症和肿瘤疾病被排除在外,并被认为是基因诊断。溶酶体酶测试显示低arylsulfatase尿硫脂升高,和基因测试显示纯合子的致病突变ARSA基因获得成人MLD的诊断。一个男同胞也有早期认知障碍和被发现有相同的突变。造血干细胞移植(HSCT)提供与专家讨论后。男性同胞死于多个HSCT后并发症。索引病人现在是HSCT后24个月,和疾病进展已停止。这种情况下强调挑战成人的准确诊断脑白质病和探索潜在的治疗策略。一个逐步白质疾病的鉴别诊断方法。HSCT可能是一种有效的治疗方法,但重要的并发症率需要仔细考虑。
术语表
- 王牌=
- 艾登布鲁克的认知考试;
- HSCT=
- 造血干细胞移植;
- MLD=
- 异染性脑白质营养不良
第一节
一个23岁的女人面对三年进步的历史健忘,步态蹒跚,和瀑布。她没有病史。
她是一个正常的产品交付,与正常发展的里程碑。直到她十八九岁,她能干地和户外运动是一个娴熟的舞蹈演员。在学术上,她始终在中间范围的类和完成了工商管理高级文凭课程。
大学毕业后,她在一个办公室工作,惊讶她的父母,是多余的。此后,她在一家服装店进行零售工作。她也有困难在操作收银员货架和IT系统。她是天才的一辆车21岁生日,但不能学习适合的测序安全驾驶,几个月后放弃了努力。她母亲描述病人往往失去了挽回的和频繁的重复自己的物品。她需要不断提醒和她将个人物品。
她体育和舞蹈实力下降,产生许多瀑布,她将这归因于笨拙。睡眠质量很好,但她感到疲劳。她否认情绪低落,但是变得不那么健谈,撤回。
她是最古老的亲属3,20岁的哥哥和妹妹12岁;据报道两人都好。没有其他神经疾病的家族史或过早死亡。她不喝酒、抽烟、或使用毒品。
神经系统检查发现正常颅神经,正常的语调,权力,反射和感觉。她步态的主要特点是矛盾的姿态,她的右腿和脚更微妙的姿态行走时她的右上肢。她不能串联步态。伯格测试是负面的。她在艾登布鲁克的认知得分70/100考试版本3凸额和执行功能障碍。大脑MRI显示广泛的室周的和深白质信号变化与皮质脊髓束的参与和脑干。有关联的白质和ventriculomegaly萎缩,胼胝体明显萎缩,小脑萎缩(图)。
第二节
认知障碍的鉴别诊断和步态障碍白质广泛变化。几个病因学的类别包括炎症/免疫(不太可能考虑到发展的节奏在这种情况下),感染性(不太可能没有其他感染症状和慢性颞课程)、肿瘤(不太可能由于发展速度)和neurogenetic障碍(heredodegenerative和新陈代谢紊乱)必须被考虑。最初的实验室检查包括完整的血细胞计数、红细胞沉降率,肾/肝/骨/甲状腺指数,肌酐激酶,血清蛋白电泳,乳酸、维生素B12、叶酸、血清铜和血浆铜蓝蛋白,HIV和梅毒血清学、抗核抗体,ANCA, antiphospholipid抗体,以及一个广泛的多种抗体面板,所有这一切都是正常的或负面的。CSF分析包括细胞学是正常的;寡克隆条带是负的。脑电图没有任何癫痫样的活动。最初的验血和一个完全正常的CSF不利于神经炎症,感染,或多种病因,基因介导的疾病,包括线粒体细胞病或代谢过程,被怀疑。
第三节
由于明显缺乏家庭历史在我们的案例中,被认为是一个常染色体隐性过程。脑白质病变的鉴别诊断是广泛(表),在考虑它们,血清氨基酸,非常长链脂肪酸,维生素A和E, arylsulfatase, cholestanol,尿有机酸被命令。溶酶体酶测试显示低arylsulfatase和高尿硫脂。神经传导研究表现出轻度至中度length-dependent大纤维,sensory-predominant,脱髓鞘多神经病。代谢性疾病遗传面板显示纯合子的致病突变ARSA基因;c。1283C>T (Pro428Leu), confirming the diagnosis of metachromatic leukodystrophy (MLD). Re-evaluation of the brain MRI demonstrated an MLD score of 21. Her other siblings were tested with consent; her brother harbored the same mutation. He acknowledged mild attentional deficits in the preceding months but no other symptoms. He had mild frontoexecutive deficits on cognitive testing, and brain MRI and neurophysiology findings were similar to those of his sister.
第四节
异染性脑白质营养不良(MLD)是一种遗传性溶酶体疾病,这是进步的和无法治愈的。3在成年人的形式,这种疾病可能进步在20 - 30年,尽管通常个人残疾症状出现后6日至14日年内达到最大值(尽管有变异的结果)。4在爱尔兰和英国咨询专家意见后,造血干细胞移植(HSCT)提供的兄弟姐妹。讨论了广泛的风险;详细的串行能力评估之前完成寻求知情同意。两个病人被认为能够作出明智的决定。移植是在单元与代谢经验在曼彻斯特,英国。男性同胞接受HSCT第一。与深刻的发育不全移植失败接踵而至,他接受了第二个HSCT;不幸的是,他发达transfusion-refractory全血细胞减少症,死于颅内出血。我们23岁的女病人随后接受HSCT。癫痫持续状态复杂的直接的阶段具有重要的意义,但她很快稳定下来,现在HSCT后24个月。 Both cognitive and motor functions have stabilized.
讨论
异染性脑白质营养不良是一种罕见的溶酶体储存障碍,导致缺乏arylsulfatase (ASA)。MLD的患病率是每160000人1.0 - -1.8。3,5,6ASA不足导致积累未经碰撞的硫苷脂溶酶体,特别是髓鞘细胞,也就是说,少突胶质细胞和雪旺细胞。存储硫苷脂导致进步的髓鞘脱失中枢和周围神经系统。
有三个临床形式:late-infantile,青少年,成人发病。欧洲数据表明,成人发病占大约20%的演示。3,7超过150ARSA描述了突变和c。1283C>T (p.Pro428Leu) carried by our patient is the common adult-onset variant.3临床上,成人MLD的初期症状往往精神/情感,其次是知识能力的下降和运动症状的出现。
核磁共振是一个重要的诊断工具。MLD的大脑核磁共振通常显示两国汇合的室周的白质变化额优势和可能闲置perivenular髓磷脂在早期阶段。这导致一个经典的“tigroid”模式是没有在我们的例子中,可能由于阶段的情况下,尽管一项小型研究表明,“tigroid”模式出现在与MLD只有50%的病人。额优势和胼胝体萎缩也可以看到在疾病的早期。后期阶段,有进步的皮层下白质扩展,参与U纤维和进步的萎缩。3,8,9这些模式可以帮助区分替代诊断,例如,成人常染色体显性遗传脑白质病变的MRI显示壁优势和x连锁罹,这表明一个枕优势。在线粒体疾病,小cyst-like病变可以看到在白质异常,包括脑和小脑白质以及双边基底神经节。10
MLD的最后诊断通常是通过结合ASA酶活性定量和遗传分析。重要的是要强调低ASA活动pseudodeficiency中可以看到。在这个场景中,尿硫脂排泄可以区分MLD pseudodeficiency。
目前,MLD没有可用作治疗。三种治疗方法近年来引起注意:HSCT,酶替代疗法(ERT)和基因治疗。HSCT被广泛接受为早期MLD的治疗选择。Neuropathologic HSCT移植患者的研究显示更高的少突胶质细胞的数量。积累硫苷脂被捐赠巨噬细胞消化,提供神经保护少突胶质细胞。这表明生存、增殖和少突胶质细胞的分化是由HSCT导致改进保留髓磷脂。很少或没有反应是在周围神经病变。11,12病人从2小欧洲研究经历graft-vs-host疾病和/或疾病进展迅速,但个别患者早期治疗较长生存,与运动的结果比nontransplanted控制。13,14
ERT减少小鼠模型显示出一些硫苷脂储存在外围组织,但没有显示在人体有益的作用。3基因治疗(有或没有ERT)似乎是有前途的,但没有公布在成人MLD试验。腺相关向量(AAV)基因治疗在动物研究显示承诺在治疗脑白质营养不良。这种治疗方法可能会提供一个长期校正的突变或缺失的酶。15
临床表现的罕见和可变性在成年MLD的诊断困难。如本例中所示,这个困难可以克服使用系统的诊断方法。这些病例还强调诊断后出现的挑战:症状管理之间的艰难的选择,面对无情的下降与小说的治疗潜力非常重要的发病率或死亡率。
研究资金
作者报告没有针对性的资金。
信息披露
作者报告没有相关的信息披露。去半岛投注体育官网Neurology.org/N为充分披露。
承认
第一作者感谢所有作者,尤其是奥多德博士和费伦•评论和智力支持。
附录的作者
脚注
去半岛投注体育官网Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
提交和外部同行评议。处理编辑器是惠特利Aamodt博士英里。
↵*这些作者的贡献同样这项工作。
- 收到了2022年1月25日。
- 接受的最终形式2022年8月23日。
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