文摘
背景和目标与COVID-19神经并发症相关,包括精神错乱。这些并发症已报告频繁在重症监护室(ICU)承认病人。我们推测,神经系统并发症的发生率会更高COVID-19相关的急性呼吸窘迫综合征(ARDS)比那些开发ARDS从不同的原因。
方法我们进行了一项回顾性队列研究在成年人的洛桑大学医院的加护病房,包括所有连续ARDS患者实现柏林标准住院2017年12月至2021年6月,作为分层COVID-19之间的接触。主要结果是谵妄发生在ICU停留期间,评估方法(CAM-ICU)定义的混乱。探索性成果包括中枢神经系统的神经系统并发症的发展(中风、出血和血管炎),重要疾病的弱点,和30 - 180天的全因死亡率。
结果三百一十一名患者被纳入研究(253 COVID-19 58和其他原因)和CAM-ICU评估231年non-COVID-19 COVID-19 (74.3% vs 74.1%)。发展中谵妄患者的比例相似COVID-19患者和控制在单变量比较(69.1% vs 60.5%,p= 0.246)。然而,COVID-19患者有较高的身体质量指数,降低ICU的严重性,再机械通风,和更高的镇静剂量(异丙酚和dexmedetomidine)。在调整了这些因素在多变量分析中,精神错乱的风险仍然比较跨组(0.86调整或[95%可信区间]:[0.35 - -2.1])。同样,COVID-19-related ARDS没有影响全因死亡率在30天内(或调整:0.87(0.39 - -1.92))和180天(或调整:0.67 (0.33 - -1.35))。最后,影响中枢神经系统神经系统并发症(或调整:1.15(0.25 - -5.29))和重要疾病的弱点(或调整:2.99(0.97 - -9.1))没有COVID-19组高。
讨论与其他病因相比,患者COVID-19没有更高的精神错乱和其他神经系统并发症的发生率,在占ARDS患者的基础疾病严重程度。管理COVID-19-associated ARDS需要再入侵通风和更高的镇静,这就可以解释谵妄发生率高的不受控制的研究。
术语表
- ARDS=
- 急性呼吸窘迫综合征;
- 身体质量指数=
- 身体质量指数;
- 凸轮=
- 混乱的评价方法;
- 创新领导力=
- 趋化因子配体;
- CHUV=
- 沃德人大学医疗中心;
- 慢性阻塞性肺病=
- 慢性阻塞性肺疾病;
- COVID-19=
- 2019年冠状病毒病;
- c反应蛋白=
- c反应蛋白;
- 加护病房=
- 重症监护室;
- 伊尔=
- 白介素;
- 位差=
- 四分位范围;
- 拉=
- 里士满Agitation-Sedation得分;
- 削弱了二世=
- 简化的急性生理得分第二;
- SARS-CoV-2=
- 严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2
冠状病毒疾病2019 (COVID-19)引起的严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2 (SARS-CoV-2)主要表现为呼吸道症状。被估计,多达17%的住院病人在第一次流行波入侵通风要求,主要是由于急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的发展。1组织学检查解剖研究表明SARS-CoV-2导致弥漫性肺泡损伤严重的内皮损伤和毛细管microthrombi。2除了肺参与,有人建议SARS-CoV-2触发hyperinflammatory和凝血状态,可能诱发multiorgan参与。3
神经系统并发症患者COVID-19大流行以来,已报告包含ICU-related条件如neuromyopathy或谵妄(也称为在几个出版物脑病),4血栓栓塞表现(缺血性中风),5或parainfectious并发症(如脑炎和格林-巴利综合征)。6,7在这种背景下,谵妄是最常见的神经系统并发症,频率高达80%的患者COVID-19住进了重症监护病房(ICU),8,- - - - - -,10代表很大一部分与其它ICU-related相比条件。11,12谵妄与中期和长期的神经认知功能障碍有关13,14这也许可以解释一些赤字COVID-19后观察。虽然看起来SARS-CoV-2并不直接感染中枢神经系统,15一些研究表明,炎症、缺氧、16和微血管损伤可能影响血脑界面和诱发脑功能障碍。17,18除了生物机制,一些变化在ICU的护理标准(即。,pain management, sedation/analgesia choice, delirium prevention, early mobilization, and family engagement) in the context of bed shortage could affect the delirium rate.19,20.然而,这一增长也可能影响大幅增加的数量严重呼吸衰竭患者需要特殊管理COVID-19大流行期间,包括长入侵通气支持和高剂量的连续镇静/镇痛药物输液。21
据我们所知,很少注意已经指向比较之间神经并发症的风险患者COVID-19 ARDS相比其他病因。我们的研究旨在调查是否谵妄和其他神经系统并发症更频繁的ICU患者发展相关ARDS COVID-19与ARDS从其他病因相比,当考虑疾病严重程度。
方法
设计,设定和参与者
我们进行了一项回顾性队列研究洛桑大学医院(沃德人大学医疗中心[CHUV]),考虑COVID-19接触和发生谵妄的结果。所有连续的成年人(年龄≥18年)承认CHUV ICU超过24小时的2017年12月至2021年6月之间的严重的呼吸窘迫ARDS筛查。所有患者实现柏林ARDS的标准22被包括在内。病人不同意临床研究,之前无法同意,或有严重认知障碍(如前所述的图表)被排除在外。
数据提取与ICU停留直接从病人的电子医疗记录(MetaVision, iMDSoft,特拉维夫,以色列)。收集的数据包括人口统计数据(年龄和性别)、体重、身体质量指数(BMI)、简化急性生理学得分II (SAPS II)23在承认承认,并存病(慢性阻塞性肺疾病(COPD),中风(或TIA),轻度认知障碍,心脏衰竭,慢性肾脏疾病,高血压、心房纤颤,主动吸烟,糖尿病,和冠状动脉疾病),PaO2/ FiO2比入院时,PaO最差2/ FiO2比,严重ARDS(根据柏林ARDS的标准22),混乱的评估方法(CAM-ICU)24(这只是例行评估在ICU停留),总剂量芬太尼(包括丸和连续注入),异丙酚、咪达唑仑,dexmedetomidine,可乐定、喹硫平、cisatracurium、或氟哌啶醇,昏迷持续时间(定义为的天数和里士满Agitation-Sedation得分(ras)−5或−425),使用类固醇,机械通气时间和神经系统并发症。我们也c反应蛋白(CRP)和检索d二聚体的水平作为炎症和血栓形成的生物标志物。生存数据提取从瑞士联邦死亡注册表,允许考虑我们医院的出院后死亡。
标准协议,批准、登记和病人同意
本研究已通过当地伦理委员会(CER-VD) CORO-NEURO研究的框架(授权。2020 - 01123)。我们为死去的病人获得同意豁免。
管理的镇痛和镇静
根据当地的护士让这些参数标准化协议符合当前的建议。26规定的药物剂量是根据定义的级别所需的镇静和ras。芬太尼镇痛提供了使用连续输注(1 - 1.5µg / kg / h)。先发制人的丸的镇痛药物可管理之前痛苦的过程。患者镇静与异丙酚(2 - 4毫克/公斤/小时)作为一线治疗;咪达唑仑(0.05 - -0.15毫克/公斤/ h)和二线管理。当临床必需的,神经肌肉封锁剂(cisatracurium)管理除了镇痛和镇静。
保健组织在COVID-19
应对大量涌入的重症监护病人在大流行期间,卫生保健专业人员通常工作在其他急性照护单位被征用。他们不太熟悉的推荐实践在ICU镇痛和镇静,但被ICU工作人员指导。家人/朋友之间是严格禁止2020年3月至2020年6月临终情况除外。2020年6月后,灾害被限制为1相对,每天1小时。
结果变量
主要结果是精神错乱,评估通过CAM-ICU通常由护士一天两次患者的ras≥−2。病人被认为是精神错乱的如果他们至少1积极CAM-ICU,如先前的研究。8,27,28我们也分析了检索的天数谵妄长度的至少1积极CAM-ICU。然而,这些数据被审查时从ICU患者出院。病人被认为还发狂的放电如果他们至少1积极CAM-ICU在过去48小时之前连续放电没有2负面评价。
患者为谁CAM-ICU评估不能被排除在执行分析的主要结果(谵妄),但包括在探索性的分析结果,也就是说,生存在30天在180年,发生并发症的中枢神经系统(如中风和血管炎),或关键疾病急性住院期间的弱点。中枢神经系统和关键疾病弱点评估临床(通过急救护理或神经学专家)病人的图表和报告。半岛投注体育官网然而,没有标准化的关键疾病筛查的弱点。
统计分析
我们旨在测试的假设谵妄和神经系统并发症的发生率高于COVID-19-associated ARDS ARDS其他原因。谵妄是最近估计59%的速度没有COVID-19在我们医院的危重病人。27相反,先前的研究8,9在这个项目的开始报道COVID-19患者谵妄率超过80%。我们最初估计的一个双向的α水平0.05和80%的力量来检测绝对增长22% COVID-19患者谵妄发生率;假设在对照组的发生率60%,比例4:1包容(COVID-19: non-COVID-19),至少有180名患者包括144 COVID-19 vs 36 COVID-19没有被录取。
连续变量作为中位数(四分位范围(差)25% -75%)和分类变量数字和百分比。使用χ跨组进行比较2测试分类变量和学生t测试连续变量(等于方差假设违反时,韦尔奇t测试使用)。p报告值是2站,是统计意义p= 0.05。
小学和探索性的分析结果,逐步二项逻辑回归进行。我们包含在模型的独立变量被发现明显不同群体之间的单变量分析,结果被认为是相关的合理的含义(我们不包括昏迷的长度,这个变量是不被认为是独立于analgosedation和谵妄)。我们也分析了生存时间的方式使用Cox模型包括相同的参数。分析变量与谵妄,我们也跑二项逻辑回归包括人口统计,削弱了II,机械通气时间、气管造口术,PaO最差2/ FiO2最高比例,CRP在ICU停留期间,和使用类固醇,苯二氮卓类或其他镇静剂代理。
27使用SPSS统计分析软件(IBM,阿蒙克)。Prism 9.0(圣地亚哥GraphPad软件)是用于图形化表示。我们的报告是加强流行病学观察研究的报告指南。
数据可用性
匿名数据可用以合理的要求合格和非商业实体。
结果
三百九十的ICU患者承认CHUV之间12月1日和5月31日,2021年,2017年严重的急性呼吸窘迫。其中,382年实现了柏林ARDS的标准,和311年的分析(包括图1)。
在我们的中心,严重ARDS的密度大大增加COVID-19大流行期间,从平均发病率为1(差0 - 2)对ARDS其他病因的情况下每月16(差4-26)(图2)。病人没有COVID-19,肺炎(86.2%)是主要的原因。
数量的病人在ICU急性呼吸窘迫每月2017年12月至2021年5月。病人与COVID-19-associated ARDS描绘在绿色和红色ARDS来自其他原因。ARDS =急性呼吸窘迫综合征。
基线和临床特点的整体组(311例)进行了说明表1。年龄中位数没有组间差异(66 vs 66年,p= 0.155)。同样,除了慢性阻塞性肺病(20.7 vs 9.1%,p= 0.012),承认被均匀分布在组的并发症,特别是轻度认知障碍(4.7 vs 3.4%,p= 0.668)和历史的中风(TIA) (5.9 vs 3.4,p= 0.454)。
绝大多数的发达严重ARDS患者两组(93.3% vs 98.8%,p= 0.332),没有最差PaO2 /供给比率的差异(59.1 vs 57.7毫米汞柱,p= 0.295)。然而,与控制相比,患者COVID-19 SAPSII明显降低(46 vs 41岁p= 0.030)和较高的体重指数(28.7 vs 25.1,p= 0.03)。总的来说,COVID-19需要更长的患者机械通气(11.6 vs 7.1天,p= 0.027),需要更高的总剂量的analgosedation(异丙酚和芬太尼)。在昏迷期间(10 vs 4天,p< 0.001)和ICU停留(15和11天,p在这组(= 0.049)长表1)。整体使用神经肌肉阻断剂也更高COVID-19组(5.6 vs 3.9毫克/公斤,p= 0.032)。既不接受benzodiazepine-based镇静的患者比例(70% vs 72.4%,p= 0.712)和总剂量(表1)不同组。病人没有COVID-19 CRP水平较高(24和48 mg / L,p< 0.001)。只有13 non-COVID患者d二聚体评估在ICU停留。然而,当测量,d二聚体在两组比较。
主要结果(谵妄)可以在231名患者,评估和不可能评估谵妄患者的比例是相似的两组之间(25.7 vs 25.9%,p= 0.949)。原因,避免谵妄评估总结图1。值得注意的是,最近没有患者(< 30天)急性脑损伤入院时(包括创伤性脑损伤后昏迷患者、缺血性或出血性中风,心脏骤停,和癫痫持续状态)评价两组的主要结果。评估患者的临床特征并没有不同于整个队列(eTable 1,links.lww.com/WNL/C270)。谵妄的发生率高于COVID-19 ARDS患者相关(69.1%)比其他原因(60.5%),但它不是统计学意义(未调整或(95% CI): 1, 47 (0.74 - -2.91),p= 0.246),即使调整SAPSII, BMI,机械通气时间、剂量的异丙酚和dexmedetomidine,使用类固醇(调整或0.86(95%置信区间)(0.35 - -2.1),p= 0.747)(表2)。
谵妄在ICU的总体时间也是类似的团体之间(中位数(差)3(2 - 5)和3天(2 - 5),p= 0.396拼没有显示)。COVID-19 43例(22.9%)患者和9例(20.9%)患者没有COVID-19仍然被认为是精神错乱在ICU出院(p= 0.843)。
我们分析了相关的独立因素的风险更高发展CAM-ICU谵妄评估的样本(231名患者)。削弱了二世入侵通风的长度,和使用镇静药物相关的风险更高发展中谵妄(图3)。值得注意的是,苯二氮(即使用。,midazolam) did not lead to a higher delirium rate (OR [95% CI] 1.57 [0.77–3.21],p= 0.208),而类固醇有保护作用(或0.34(95%置信区间)(0.15 - -0.75),p= 0.008)。考虑到低的患者数量(eTable 1,links.lww.com/WNL/C270与轻度认知障碍),我们没有评估谵妄的危险因素。然而,所有9轻度认知障碍患者在ICU有了精神错乱。
评估患者的谵妄CAM-ICU (COVID: 188;non-COVID: 43)、二项逻辑回归对谵妄的影响评估以下参数:年龄,性别,削弱了二世入侵通风的长度,气管切开术,PaO2 /最差,镇静剂输液,使用苯二氮,最差的c反应蛋白(CRP)水平,并使用类固醇。连续变量(年龄、SAPSII入侵通风的长度,PaO2 /最差,最糟糕c反应蛋白(CRP)),括号中显示比较对应的75对这些变量的第25百分位值。统计上显著的差异以粗体突出显示。1没有注入镇静药物(包括异丙酚、dexmedetomidine或咪达唑仑)。2使用卢镇静药物(异丙酚和dexmedetomidine)或没有镇静药物。传说:削弱了II:简化急性生理学分数2,c反应蛋白:c反应蛋白,PaO2:氧气分压,供给:氧气比例的启发,凸轮=混乱评价方法;ICU =重症监护室;削弱了II =简化急性生理学得分第二。
对整个群体的311名患者,并发症包括中枢神经系统是相对罕见的两组(表2),发生在3控件(1 2 5.2%,缺血性中风和蛛网膜下腔出血)和14 COVID-19患者(5.5%,缺血性斯托克斯9 2出血性中风,蛛网膜下腔出血,2和1中枢神经系统血管炎)。中枢神经系统并发症的整体风险并不增加患者COVID-19(未调整或1.07(95%置信区间)(0.30 - -3.86),调整或1.15(95%置信区间)(0.25 - -5.29),p= 0.857)。通常风险因素与脑血管事件中描述eTable 2,links.lww.com/WNL/C270。尽管没有系统性评估,重要疾病的弱点往往更频繁的患者比non-COVID-19 COVID-19(未调整或2.87(95%置信区间)(1.18 - -6.99),调整或2.99(95%置信区间)[0.97 - -9.1])。
全因死亡率之间没有差别组30(未调整或0.58(95%置信区间)(0.30 - -1.08),调整或0.87(95%置信区间)[0.39 - -1.92])和180天(未调整或0.55(95%置信区间)(0.30 - -0.98),调整或0.67(95%置信区间)[0.33 - -1.35])入学后(表2)。也发现类似的结果分析生存时间的方式使用Cox模型调整为上述变量(未经调整的风险比:0.65 (95% CI 0.4 - -1.02),调整风险比:0.81 (95% CI 0.48 - -1.38)) (图4)。
讨论
这项研究代表了一个试图比较2之间的精神错乱和神经系统并发症的出现还是不COVID-19 ARDS的数量相关。我们的研究结果表明,患者COVID-19 ARDS没有更容易开发这种类型的急性脑功能障碍比ARDS患者与其他病因后调整为变量与精神错乱。同样,他们没有患神经系统并发症的风险更高(从中枢神经系统或重要疾病的弱点)或全因死亡率。
即使谵妄的发生率相当跨组织,重要的是要注意的显著区别ARDS COVID-19和ARDS的管理与其他病因充实调整的必要性的分析这两个组。在机械通气患者COVID-19 ARDS呆更长时间和要求更高剂量的镇静/镇痛药物。同样,COVID-19患者昏迷的持续时间更长,正如前面。28这些参数已被证明在我们的研究和其他军团是独立与精神错乱的发展有关。8,28因此,管理的差异COVID-19 ARDS可以解释谵妄发生率的变化,从55%28到84%8在我们组,达到69%。也有可能这些差异可能反映了苯二氮卓类的使用,已证明能使精神错乱。28事实上,2研究更高层次的精神错乱报告使用苯二氮(86.4%的比例更高8和78.4%9对我们在另一个队列和64%的70%28)。然而,在我们的分析,使用苯二氮没有明显与更高的精神错乱。尽管趋势可能没有造成重大的样本量相对有限,这可能也反映了我们当地的analgosedation协议的应用推荐使用苯二氮限制。然而,我们无法确定的水平COVID-19大流行期间遵守该协议。组没有区别谵妄的单变量分析,表明其他关键因素可能占谵妄发展,如缺氧、最初的疾病严重程度,或全身炎症(类固醇)的保护作用,为中概述图。4。
SARS-CoV-2已经初步建议直接攻击中枢神经系统,特别是脑干。然而,后来的研究未能证明任何侵入性SARS-CoV-2在中枢神经系统感染。15,29日也建议SARS-CoV-2间接影响大脑的机制,如炎症、缺氧,16或凝血状态的发展。我们之前证明等团体,30.COVID-19与谵妄患者表现出更高层次的interleukin-8(引发)和趋化因子配体2 (CCL2)脑脊液与周边相关炎症。17这是与血脑屏障功能障碍的迹象17和强大的胶质(星形胶质细胞和小胶质细胞)激活。然而,这些功能并不是独有的患者COVID-19:即使谵妄的病理生理学仍知之甚少,有人建议,周围炎症(尤其是IL-1β)可能会导致血脑屏障功能障碍和诱导神经胶质反应,进而产生细胞因子,如引发和CCL2。31日,- - - - - -,33随后会引发这种神经炎症减少大脑的新陈代谢,从而导致精神错乱。33,- - - - - -,35这些结果证实了我们的结果没有显示出较高的谵妄在ARDS和调整混杂因素后COVID-19有关。使用类固醇与谵妄的发生密切相关,进一步支持发展周边和中枢神经系统炎症的作用。的确,在患者COVID-19,高剂量类固醇已被证明对脑病施加有益的影响。36
它也提出,COVID-19诱发凝血状态,并可能引发脑缺血性和出血性的后果。37,- - - - - -,39少量的神经系统并发症,我们无法证明差异与ARDS相比于其他原因。早期使用抗凝预防动脉和静脉并发症的凝血状态可能解释这个观察。
相反,关键COVID-19患者疾病的弱点是高,但这主要是解释为入侵通风时间和更高的使用类固醇和神经肌肉阻断剂,这是公认的危险因素为这个实体。40,41然而,我们必须承认,重要疾病的发病率的弱点在我们群很低。42,43没有标准化的评估,我们可以假设,只有最严重的形式被报道。然而,评估和报告一直在两组之间的相似。
关于死亡,削弱了中值二世是更高的病人没有COVID-19(中位数(差)46(37 - 63)比COVID-19患者(中值(差)41[34-49]),导致估计ICU死亡率的36%和26%,分别。这可能部分解释下生存的病人没有COVID-19不是显著的多变量分析纠正二傻子呢。然而,我们的死亡率似乎与其他中心一致。12,44
我们的研究也有一些局限性。首先,回顾设计和相对有限的患者样本大小可能降低了灵敏度检测较小的谵妄发生率的差异。我们的示例假设是基于2单中心研究报告在这个人口谵妄发生率高。8,9组之间的差异可能是错过了因为缺乏统计力量。此外,信息既存的并发症是有限的。然而,主要的认知障碍的排除标准,只是回顾性评估病人的图表。事实上,发病前的弱点包括先进的时代,痴呆,酗酒,和视觉/听力损失在谵妄的发展中发挥作用。31日同样,我们不能评估重要因素可能影响谵妄预防,包括早期动员、物理限制使用,或者访问家人/朋友。14,26虽然最后一个参数在精神错乱的预防中发挥作用,家庭访问强烈有限COVID-19但不是ARDS患者的pre-COVID时代。28此外,我们只有有限的信息关于谵妄类型(次于vs活跃)和符合规定的镇静水平。我们也不能可靠地比较谵妄持续时间,为了数据质量,我们有限的分析ICU停留(如凸轮评估并不经常表现在加护病房外),和许多病人出院还神志不清。大约25%的ARDS患者队列无法评估谵妄(绝大多数死于昏迷),但在两组比例几乎相同,加强研究的内部效度。总体比例的患者谵妄这似乎与最大的研究28表明我们的研究结果的普遍性。然而,与许多其他中心,洛桑大学医院没有明显影响镇静药物短缺。这可能部分解释精神错乱的一些差异率其他研究中心进行强烈影响床和药品短缺。最后,COVID-19包含在这个分析患者感染的α或δ变体SARS-CoV-2但不是高度传染性,但不严重,ο变体。
最后,这个控制研究比较ARDS由于COVID-19和其他原因表明,这些患者的神经系统并发症的风险是相似的,包括精神错乱的发展。的长期影响ICU停留谵妄和认知,13和ARDS患者的大量增加这2年来由于大流行,COVID-19应评估神经系统后遗症大,潜在的长期评估。14,45
研究资金
没有针对性的资金报告。
信息披露
作者报告没有相关的信息披露。去半岛投注体育官网Neurology.org/N为充分披露。
承认
作者感谢麦地那Amagoia、辛迪·罗斯和赛米亚Abed-Maillard数据采集他们的帮助。他们也感谢堇型花Lim Dubois-Ferriere英语校对。
附录1的作者
附录2 Coinvestigators
脚注
去半岛投注体育官网Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
零假设的这篇文章发表在神经学之间的合作努力半岛投注体育官网®和CBMRT。
CORO-NEURO-ICU研究小组coinvestigators末尾的附录中列出的文章。
提交和外部同行评议。处理编辑丽贝卡·伯奇,MD。
CME过程:NPub.org/cmelist
零假设:NPub.org/Null
- 收到了2022年4月6日。
- 接受的最终形式2022年7月11日。
- 版权©2022年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。半岛投注体育官网
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