摘要
背景及目的在一项针对特发性颅内高压(IIH)的大型匹配队列研究中，医生对阿片类药物和头痛治疗的处方习惯尚未进行评估。我们的目的是评估IIH女性的阿片类药物和头痛药物处方习惯，并将其与匹配的偏头痛女性和人口对照进行比较。我们还调查了IIH组新发头痛的发生率与对照组的比较。
方法我们进行了一项以人群为基础的匹配、回顾性队列研究，以探索头痛的结局。横断面分析用于描述药物处方模式。我们使用的数据来自IQVIA医学研究数据，这是一个匿名的、具有全国代表性的英国初级保健电子病历数据库，时间为1995年1月1日至2019年9月25日。16岁及以上的妇女有资格入选。有IIH(暴露)的妇女按年龄和体重指数与多达10名没有IIH但有偏头痛的妇女(偏头痛对照组)和没有IIH或偏头痛的妇女(人口对照组)相匹配。
结果总共包括3,411名IIH女性，13,966名偏头痛对照组和33,495名人群对照组。与人群对照相比，IIH组新发头痛的校正危险比为3.09 (95% CI 2.78-3.43)。在确诊后的第一年，58%的IIH女性服用乙酰唑胺，20%服用托吡酯。总的来说，20%的IIH妇女在诊断后的第一年内服用阿片类药物，6年后减少到17%，而偏头痛患者分别为8%和11%。服用阿片类药物的IIH妇女是偏头痛对照组的两倍，服用阿片类药物的IIH妇女是人口对照组的3倍。与偏头痛对照组相比，患有IIH的女性也被开了更多的头痛预防药物。
讨论与偏头痛和人口控制相比，IIH妇女更有可能被处方阿片类药物和简单止痛药。IIH女性患者在其病程中试用了更多的预防性药物，这表明IIH患者的头痛可能更难治疗。
术语表
- 身体质量指数=
- 身体质量指数;
- CGRP怎样=
- 降钙素基因相关肽;
- 颅内高压症=
- 特发性颅内高压;
- IMRD=
- IQVIA医学研究数据;
- 薄=
- 健康改善网络
特发性颅内高压(IIH)1是一种相对罕见的疾病，其特征是颅内压升高和乳头状水肿，没有直接的可识别的原因。2，3.它有明确的诊断标准，包括正常的神经影像学和静脉造影(可能有颅内压升高的印记)和腰椎穿刺开口压力bbb25厘米脑脊液。4这种继发性头痛与肥胖有明确的联系，最近体重增加是患此病的关键危险因素。5，-，7IIH的发病率和流行率都在增加。8，-，11大多数IIH患者在诊断时都有头痛，高达86%的人报告每天都有头痛。12，-，16令人感兴趣的是，在IIH头痛患者中，相对较高比例的患者先前存在头痛病史，在一项研究中高达44%17另一项则高达68%。16颅内压升高消退后，63%的IIH患者在初次诊断后12个月仍有持续的IIH后头痛。18
IIH患者的残疾主要是由头痛引起的19，20.;然而，众所周知，视力和抑郁、焦虑等状况是导致IIH的因素。21目前还没有针对IIH的许可疗法，并且在IIH中仍然缺乏专门的流产或预防性头痛治疗。4，12，22，23目前还没有专门的研究评估IIH头痛的急性疼痛缓解的使用，尽管一些研究已经记录了多达一半的IIH患者经常使用镇痛药物。14，17，24IIH患者的头痛通常与偏头痛相似，12，-，15因此，偏头痛疗法经常被使用。16，22，24然而，用于IIH头痛的药物选择是有限的，因为需要避免可能导致体重增加或导致抑郁或疲劳加剧的药物。4，24使用降钙素基因相关肽(CGRP)单克隆抗体作为一种头痛预防策略，最近已被证明对慢性IIH头痛患者有益。14据推测，与年龄匹配和性别匹配的偏头痛患者相比，IIH患者的药物处方习惯可能不同。
国际头痛学会对药物过度使用头痛的定义是，由于定期过度使用急性或症状性头痛药物(每月10天或15天以上，取决于药物)超过3个月，每月出现15天或以上头痛。25在偏头痛等原发性头痛疾病中，通常报告的药物过度使用比例在25%至50%之间，已知这会显著加剧潜在的头痛发病率。26在发作性偏头痛中，有明确的药物过度使用记录，其中11%的人常规使用阿片类药物，6%的人使用巴比妥类化合物，在慢性偏头痛患者中，这一比例增加到三分之一以上。27阿片类药物的使用不仅是药物过度使用头痛的驱动因素，而且还会导致许多其他负面后遗症，包括失眠、便秘、心脏问题和自杀。
药物过度使用已被记录在IIH中，在诊断时发生率高达23%17高达35%的确诊患者。16高达37%的患者注意到每天使用止痛剂，因为他们的疾病变得更加慢性。17当颅内压稳定后，以乳头状水肿的消退为证据，高达48%的患者有药物过度使用的记录。14以前没有对IIH患者使用阿片类药物进行评估。
本研究的目的是评估在诊断为IIH之前和之后的初级保健中阿片类药物、头痛疗法和IIH药物的处方，并与患有和不患有偏头痛的对照女性进行比较，并调查患有IIH的女性与没有IIH和偏头痛的女性相比新发头痛的危险性。
方法
研究设计
我们使用1995年1月1日至2019年9月25日的数据进行了年龄匹配和体重指数(BMI)匹配的回顾性队列研究。
数据源
本研究的数据来自IQVIA医学研究数据(IMRD-UK)，该数据来自健康改善网络(THIN)，这是一个国家电子初级保健记录数据库，可推广到英国人口。28该数据库包含来自英国808家诊所的1500多万名患者的匿名医疗记录。它包括关于患者人口统计、症状和诊断、药物处方、咨询和诊断测试及其结果的编码信息。IIH诊断需要在联合王国的医院进行诊断调查，然后将诊断报告给全科医生或初级保健医生;这一过程增加了初级保健电子记录中IIH诊断记录准确的可能性。以前曾发表过利用IMRD数据进行IIH分析的研究。10采用流行病学研究数据提取(DEXTER)方法提取数据。29
人口
为确保高数据质量，一般做法在其报告可接受死亡率记录之日起的最迟12个月内有资格纳入研究30.在开始使用电子病历的12个月后。在任何符合条件的全科诊所注册至少365天的妇女构成了源研究人群。包括16岁及以上的成年女性。
IIH妇女(暴露组)纳入标准
IIH诊断是通过患者医疗记录中IIH临床(Read)代码的存在来确定的(表1A;links.lww.com/WNL/C262）.读码是自1985年以来在英国初级保健中使用的编码症状和诊断的分层系统。31排除任何同时临床编码为脑积水或脑静脉窦血栓形成的IIH患者(表1B和1C)，以防编码错误。对于药物处方，仅将IIH事件(研究期间新诊断)的女性及其相应的匹配对照纳入分析，以捕获从诊断时开始开具的药物。为了评估新发头痛和偏头痛的发生率(阅读表1D和1E中的代码列表)，纳入了流行和偶发IIH的妇女及其相应的人口对照;在敏感性分析中，仅包括偶发IIH的妇女(及其相应的对照)。
偏头痛控制的纳入标准(未暴露)
对于每一个IIH患者，最多有10个被诊断为偏头痛的对照组，32但没有IIH，并使用基于指数日期、年龄、BMI类别、汤森剥夺五分位数、种族和吸烟状况的倾向评分进行匹配。倾向评分匹配用于最大化偏头痛控制的数量。
人口控制纳入标准(未暴露)
对于每个IIH患者，最多10个人群对照-没有IIH记录和没有偏头痛记录的女性-在指数日期匹配年龄(±1岁)和BMI(±2 kg/m)2)，随机选择。排除诊断为脑积水或脑静脉窦血栓形成的对照组。
随访期间
对于偶发/新诊断的IIH患者，索引日期为诊断日期。对于既往存在诊断的流行暴露/IIH患者，索引日期为登记后1年或实践成为有资格参加研究的日期后1年，以最晚者为准，以确保有足够的时间记录重要的基线合并症。人群对照与相应的IIH患者分配相同的索引日期，以减轻不朽时间偏差。33对于偏头痛对照组，索引日期为偏头痛诊断日期;倾向得分匹配变量中包括指标年份。
所有患者从索引日期开始随访，直到以下终点中最早的日期:结局、死亡、患者离开诊所、诊所停止为数据库贡献或研究结束(2019年9月25日)。
结果
药物处方
探讨了发生IIH的女性和两个对照组的以下药物处方:镇痛药、偏头痛预防疗法和碳酸酐酶抑制剂(表2;links.lww.com/WNL/C262）.在英国，偏头痛预防药物的处方是由国家健康和临床卓越研究所以及其他国家机构的建议指导的。对于IIH头痛也有针对特定疾病的处方建议4，22;然而，他们是在我们研究期结束时引入的。纳入分析的药物选择基于英国指南，因此，在英国无法获得或不推荐的药物如gepants、赖诺普利和美金刚未被纳入分析。肉毒杆菌毒素和CGRP单克隆抗体治疗偏头痛的处方最近被添加到国民健康服务处方中，CGRP治疗直到英国的研究结束后才开始，肉毒杆菌毒素治疗已用于难治性偏头痛，但不用于IIH头痛。此外，这些都是在医院护理中开的处方，没有记录在IMRD/初级保健数据中，因此无法在本分析中进行探讨。美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration，简称fda)最近批准了地坦类药物，但地坦类药物并未被列入其中。
头痛和偏头痛的结局
结果为新发头痛和偏头痛。结果由指定头痛或偏头痛诊断的相关临床(Read)代码的首次记录定义(表1D和1E;links.lww.com/WNL/C262）.在基线有结果记录的患者被排除在外。新发头痛和偏头痛只与人口对照进行比较，因为所有被诊断为偏头痛的女性在索引日期都有头痛或偏头痛的记录。
分析
药物处方
进行了一系列年度横断面分析，以计算在索引日期前一年和索引后6年的每一年，每个暴露组中有每种药物类别处方记录的患者总数和比例。药物分类如下:镇痛药:所有急性镇痛药、阿片类、单纯镇痛药、曲坦类;偏头痛预防治疗:所有癫痫药物、三环类药物、受体阻滞剂、坎地沙坦、吡唑芬和甲基塞吉特;以及用于治疗IIH的药物(乙酰唑胺、利尿剂和托吡酯)。在每个药物类别中，女性处方治疗的比例随时间绘制，在给定的时间点，参与者的比例仍在随访。最后，统计每位参与者在基线和3年内接受的头痛预防药物治疗的次数。
头痛和偏头痛
计算有IIH记录(流行或发生)的妇女和人口对照组中每1000人年新发头痛和偏头痛的发病率。Cox比例风险回归用于计算粗风险比和调整风险比(aHRs)及其对应的95% ci，与两种结果的人群对照进行比较。回归模型对年龄类别、BMI类别(分类为体重不足[<18.5 kg/m])进行调整2]，正常体重[18.5 - 25kg /m]2超重[25-30 kg/m]2]，肥胖[>30 kg/m2])、汤森剥夺五分位数、吸烟状况(分为非吸烟者、当前吸烟者和戒烟者)、饮食失调、严重精神疾病、背痛、骨关节炎、类风湿关节炎、纤维肌痛、癫痫、阻塞性睡眠呼吸暂停和多囊卵巢综合征，基于生物学上的合理性和文献中报道的相关性。10，34，-，38精神健康状况被认为是一个潜在的混杂因素，因为用于精神健康的药物也可以用于预防头痛。采用舍恩菲尔德残差检验检验比例风险假设。
纳入普遍存在(先前存在)IIH诊断的个体增加了样本量，但可能导致生存偏倚，因为任何在研究入组前也出现结果的普遍IIH患者将被排除在分析之外。因此，进行敏感性分析，将分析限制在IIH事件患者(研究期间新诊断并从诊断时开始随访)及其相应的人群对照中，以探索生存偏倚的任何影响。
所有分析均在Stata IC版本16中进行。双面的p得到数值;p值<0.05认为有统计学意义。
缺失的数据
在相关的倾向评分匹配和回归模型中，BMI、汤森剥夺五分位数、种族和吸烟状况的缺失数据被视为单独的缺失类别。BMI缺失的暴露患者与BMI缺失的人群对照组相匹配。没有疾病的临床代码或没有给定药物的处方代码分别表示没有相应的疾病或处方。
标准方案批准，注册和患者同意
IMRD-UK的使用已获得英国研究伦理委员会(Ref. No. 18/LO/0441)的批准;根据本批准，研究方案由独立的科学审查委员会(Ref. No. 18THIN070)审查和批准。IMRD-UK整合了来自THIN (gegedim数据库)的数据。对THIN的引用旨在描述IQVIA许可的数据资产。这项工作使用了患者提供的未识别数据，作为其常规初级保健的一部分。
结果
基线特征
共有3,411名IIH女性，13,966名偏头痛对照组和33,495名对照组纳入分析。基线特征见表1．流行和事件IIH和人口控制的平均年龄为34岁;在仅发生的IIH和相应的匹配对照中，所有暴露组的平均年龄为32岁。在偶发IIH组、偏头痛对照组和人口对照组中，平均BMI (SD)分别为35.7(8.1)、29.4(6.5)和35.1(7.7)。大约四分之一的参与者是吸烟者。与对照组相比，IIH女性中出现背痛、多囊卵巢综合征、骨关节炎、癫痫、纤维肌痛、睡眠呼吸暂停和严重精神疾病的比例更高(表1）.
药物处方
颅内高压症治疗
正如预期的那样，乙酰唑胺是IIH女性在诊断的第一年内最常用的药物(58%)，其次是托吡酯(20%)(图1，表3)。links.lww.com/WNL/C262）.乙酰唑胺和托吡酯继续开处方，但数量减少，长达6年。很少开利尿剂(速尿和螺内酯)(图1)。
急性止痛剂
总体而言，急性镇痛药的处方在IIH女性和偏头痛对照组中相似，在人口对照组中最低(图1表4、links.lww.com/WNL/C262）.与偏头痛对照组(约两倍)和人口对照组(约3倍)相比，IIH妇女服用阿片类药物的比例更大。自诊断以来，使用IIH处方镇痛药的女性比例保持相对稳定(图1）.
偏头痛预防药物
总体而言，与偏头痛对照组(平均高出约50%)或人口对照组(高出约3倍)相比，IIH女性的预防药物处方要高得多(图2表5、links.lww.com/WNL/C262）.特别是，癫痫类药物、三环抗抑郁药和坎地沙坦的处方在IIH妇女中较高。在偏头痛对照组中，匹唑替芬/甲基塞吉特的处方最高;-受体阻滞剂的处方在IIH和偏头痛控制组的女性中相似，与人口控制组相比，服用-受体阻滞剂的比例大约高出2- 3倍。在患有IIH的女性中，对于大多数预防性药物，总体趋势是在IIH诊断年度处方达到高峰，然后略有下降(图2）.分别按指数和3年统计已开预防性药物的次数。与偏头痛患者和人口控制组相比，IIH患者尝试了更多的预防药物(图3）.到3年，IIH患者比偏头痛对照组更有可能尝试2种、3种或3种以上的预防措施。
头痛和偏头痛的结局(仅限IIH和人口控制)
共有1455名IIH女性和26403名对照人群(既没有IIH也没有偏头痛)被纳入新发头痛的分析。在IIH组和人口对照组中，新发头痛的粗发病率分别为71.6和23.9 / 1000人年(表2）.与对照组女性相比，IIH女性新发头痛的aHR为3.09 (95% CI 2.78-3.43)。在仅限发生IIH的女性及其相应对照的敏感性分析中，aHR为4.92 (95% CI 4.21-5.74)(表6;links.lww.com/WNL/C262）.
共有2685名IIH女性和33495名对照人群被纳入新发偏头痛诊断分析。在IIH组和人口对照组中，偏头痛的粗发病率分别为18.0 / 1000人和7.5 / 1000人年(表2）.与人群对照相比，IIH女性新发偏头痛的aHR为2.32 (95% CI 2.01-2.67)。在仅限发生IIH的女性及其相应对照的敏感性分析中，aHR为3.25 (95% CI 2.69-3.91)(表6;links.lww.com/WNL/C262）.
讨论
在这项以人群为基础、年龄匹配和bmi匹配的大型队列研究中，我们发现与没有IIH的女性相比，IIH女性新发头痛的风险增加了3倍，新发偏头痛的诊断风险增加了2倍以上(人群对照)。处方数据表明，与偏头痛组和人口对照组相比，IIH组的阿片类药物、简单止痛药和预防性药物的使用增加，证明IIH组的头痛治疗具有挑战性。
虽然IIH有很高的头痛发病率，1，14，17，20.只有一项开放标签研究专门评估了IIH患者的头痛治疗。14当确定优先事项的伙伴关系结束时，了解头痛和新的治疗方法是该病的高度优先事项。39这种头痛负担反映在这里记录的处方模式中。在诊断前1年至第6年的研究期间，IIH患者服用简单止痛药的比例保持在相对恒定的水平，比两个对照组更高(29%至39%)。与偏头痛对照组(约两倍)或人口对照组(约三倍)相比，IIH组中服用阿片类药物的比例更大。这意味着IIH患者的头痛仍然不受控制，并且IIH人群存在药物过度使用头痛的显著风险。在其他头痛疾病中，过度使用镇痛药物被认为会增加头痛的频率和严重程度，并可能在从发作性头痛到慢性头痛的进展中起作用。40同样值得注意的是，肥胖和女性是药物过度使用的重要危险因素，这两者都是IIH的共同特征。41
这项研究表明，现有的偏头痛预防药物通常在IIH中开处方。这些药物目前在标签外使用，没有证据表明对这一人群有效。许多类型的头痛预防药物可能会导致体重增加，这是一种不必要的副作用。这限制了IIH的治疗选择，因为减肥是控制和缓解疾病的核心。4，7，22，42在这项研究中，我们提供的证据表明，预防头痛的处方可能会导致体重增加，医生应该考虑其他选择。目前，由于没有获得许可的治疗方案，IIH人群仍然面临药物过度使用的重大风险。
最近的一项开放标签研究使用erenumab对55名平均疾病持续时间为10年的IIH妇女进行了研究，平均记录了3.7次预防性治疗失败。14表明IIH患者的头痛对用于偏头痛的药物治疗具有耐药性。在这个小的前瞻性研究中看到的头痛负担在这里得到了重复。对于升级到二线治疗，无论是肉毒杆菌毒素还是CGRP单克隆抗体，患者必须满足慢性偏头痛的诊断，重要的是已经试验并失败了至少3种预防性药物治疗。为了了解符合慢性偏头痛标准的偏头痛患者和IIH患者可能有资格接受这种升级治疗的比例，在诊断时和3年内测量了已开处方的预防性药物的数量。与偏头痛组和人口控制组相比，IIH患者试验了更多种类的预防药物。到3年，IIH患者比偏头痛对照组更有可能试验了2、3种或3种以上的预防药物。这些数据进一步表明，持续性IIH头痛对传统的偏头痛预防治疗是难治性的。12
我们的研究有几个优势。一个大的样本量已用于探索一种罕见的条件(IIH)，并了解其与头痛和偏头痛的结果和处方习惯的关系。纳入IMRD-UK的患者可推广至英国人群。在英国，IIH的诊断是在医院根据诊断标准进行的;然而，随着时间的推移，IIH的诊断标准发生了变化。4，22，23然后将诊断结果传达给全科医生。然而，已知存在诊断错误导致误分类偏差的风险43以及在医院或一般实践中数据输入错误的可能性。为了减轻这种情况，我们排除了那些有脑积水或脑静脉窦血栓形成记录的患者。由于未诊断病例或在二级保健中诊断的病例未记录在患者的初级保健记录中，可能存在IIH记录不足的情况。过度诊断是可能的，但不太可能，因为诊断是由二级保健专家做出的。根据国际头痛协会对偏头痛的分类，在初级保健中偏头痛的诊断准确率高达98%44;然而，无法从数据中确定一些新发头痛患者是否具有偏头痛表型，并且关于IIH患者是否具有生理上不同于慢性偏头痛的慢性头痛仍存在争议。药物处方被准确地记录在初级保健数据中;然而，患者个人/非处方获得的扑热息痛、阿司匹林和非甾体类抗炎药的使用情况无法在此记录;此外，二级医疗机构开出的任何药物都不会被纳入数据集。与IIH患者相比，偏头痛患者的偏头痛预防处方率较低，部分原因可能是偏头痛治疗不足。我们无法对急性和慢性IIH进行敏感性分析，因为在IMRD数据库中没有记录有关乳头状水肿状态的信息。这可能对处方习惯有明显的影响;然而，总的来说，我们从数据中注意到，在诊断为IIH的患者中，镇痛药的处方持续了很长时间(在诊断后至少5年的时间里，这一比例仍然很高)。详细说明阿片类药物处方的结果将代表允许阿片类药物处方治疗疼痛和头痛的其他国际人口，但不一定反映阿片类药物处方受到公共政策或法律限制的处方习惯。 As this study included women only, the findings are not directly generalizable to men with IIH.
这是最大的全国性研究，提供流行病学数据，评估IIH患者的处方习惯，并将其与匹配的偏头痛对照组和人口对照组进行比较。IIH组阿片类药物的使用是人口对照组的3倍，是偏头痛对照组的两倍，这一发现令人担忧。可能有多种促成因素，包括这些患者所经历的主要头痛负担。然而，在IIH中这种主要使用阿片类药物的后果可能是广泛的，并导致先前指出的生活质量差。我们还观察到，与偏头痛对照组相比，IIH患者单纯镇痛药和预防性药物的处方增加。这些数据可能指向IIH头痛的难治性。IIH中的头痛管理仍然是一个未满足的临床需求，而靶向治疗的发展可能有助于减少预防性偏头痛药物的多重处方，并遏制阿片类药物的处方趋势。
研究资金
本研究由米德兰神经科学与教学研究基金(MNTRF)资助，注册慈善机构编号313446;项目编号38)。在研究期间，AJS由国家卫生研究所(NIHR)临床医生科学家奖学金(NIHR- cs -011-028)和英国医学研究理事会(MR/K015184/1)资助。A.J.辛克莱是由朱尔斯·索恩爵士生物医学科学奖资助的。本文所表达的观点仅代表作者的观点，不一定代表英国国家卫生服务机构、英国国家卫生研究院或英国卫生和社会保障部的观点。MNTRF、NIHR和MRC在研究的设计或实施中没有任何作用;不参与数据的收集、管理、分析或解释;审稿:手稿的准备、审查或批准;在本试验的设计、执行或撰写过程中，不参与是否提交稿件发表的决定。
信息披露
S.P. Mollan报告了在研究进行期间来自Invex Therapeutics和海德堡工程公司的其他资助，以及在提交的工作之外来自Chugai-Roche Ltd, Janssen, Allergan, Santen, Roche和Neurodiem的其他资助。A.J. Sinclair报告了Invex治疗公司在研究过程中的个人费用。所有其他作者声明没有竞争利益。去半岛投注体育官网Neurology.org/N完整的信息披露。
附录的作者
脚注
去半岛投注体育官网Neurology.org/N完整的信息披露。如果有，作者认为相关的资金信息和披露将在文章的末尾提供。
文章处理费由MRC和NIHR资助。
提交和外部同行评审。主编是医学博士丽贝卡·伯奇(Rebecca Burch)。
- 收到了2022年2月24日。
- 接受最终形式2022年6月21日。
- 版权所有©2022作者。由威科集团代表美国神经病学学会出版。半岛投注体育官网
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参考文献
信件:快速在线通信
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作者回应:头痛、阿片类药物使用和女性特发性颅内高压的处方趋势:一项基于人群的匹配队列研究
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读者回应:头痛、阿片类药物使用和女性特发性颅内高压的处方趋势:一项基于人群的匹配队列研究
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