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2022年10月18日gydF4y2Ba ;99 (16)gydF4y2Ba 半岛体育app苹果下载 开放获取gydF4y2Ba

特发性颅内高压的核磁共振谱代谢组学鉴定疾病和头痛标志物gydF4y2Ba

奥利维亚格雷奇gydF4y2Ba，gydF4y2BaSenali Y. SeneviratnegydF4y2Ba，gydF4y2BaZerin AlimajstorovicgydF4y2Ba，gydF4y2BaAndreas YiangougydF4y2Ba，gydF4y2Ba詹姆斯·米切尔gydF4y2Ba，gydF4y2Ba托马斯·b·史密斯gydF4y2Ba，gydF4y2Ba苏珊·p·莫兰gydF4y2Ba，gydF4y2Ba加雷思·g·莱弗里gydF4y2Ba，gydF4y2Ba基督教路德维希gydF4y2Ba，gydF4y2Ba亚历山德拉·辛克莱gydF4y2Ba
第一次出版gydF4y2Ba2022年9月8日gydF4y2Ba DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000201007gydF4y2Ba
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摘要gydF4y2Ba

背景与目的gydF4y2Ba我们评估了特发性颅内高压(IIH)患者与对照组相比脑脊液、血清和尿液中的代谢组学特征，并测量了与疾病活动和治疗的临床标志物相关的代谢变化。gydF4y2Ba

方法gydF4y2Ba一项病例对照研究比较了18-55岁活动性IIH (Friedman诊断标准)女性与性别匹配、年龄匹配、体重指数匹配的对照组。IIH参与者来自国家卫生服务医院的神经病学和眼科诊所，并接受前瞻性干预，通过半岛投注体育官网体重减轻诱导疾病缓解，并在12个月时进行重新评估。临床评估包括腰椎穿刺、头痛、乳头水肿和视觉测量。脑脊液、血清和尿液代谢物的光谱使用质子核磁共振波谱法获得。gydF4y2Ba

结果gydF4y2BaIIH组尿素水平较低(CSF，对照组中位±IQR为0.196±0.008,IIH为0.058±0.059，gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.001;尿，对照5971.370±3021.831,IIH 4691.363±1955.774;gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.009)，与ICP(尿)相关gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.019)和头痛严重程度(CSFgydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.031)，升高12个月(CSF 12个月;0.175±0.043;gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.004，尿;5210.874±1825.302;gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.043)。与对照组(CSF，对照组49.739±19.523,IIH组113.114±117.298，对照组49.739±19.523)相比，IIH组乳酸:丙酮酸比值升高。gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.023;对照组38.187±13.392,IIH 54.547±18.471;gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.004)， 12个月时下降(CSF, 113.114±117.298;gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.001)。IIH组基线醋酸盐较高(CSF，对照组0.128±0.041,IIH 0.192±0.151，gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.008)，与头痛严重程度相关(gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.030)和头痛残疾(gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.003)， 12个月时下降(0.160±0.060，gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.007)。IIH受试者脑脊液中酮类、3-羟基丁酸盐和乙酰乙酸盐在基线时发生改变(3-羟基丁酸盐，对照组0.074±0.063,IIH 0.049±0.055，gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.019;醋酸酯，对照0.013±0.007,IIH 0.017±0.010，gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.013)， 12个月归一化(0.112±0.114，gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.019, 0.029±0.017，gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.015)。gydF4y2Ba

讨论gydF4y2Ba我们在IIH参与者的脑脊液、血清和尿液中观察到明显的代谢紊乱，表明整体代谢失调。治疗性减肥后改变的酮体代谢物正常化。脑脊液:血清尿素比值改变，可能影响颅内压动力学和头痛。脑脊液醋酸盐升高，已知刺激三叉神经致敏，与头痛发病率相关。这些代谢途径的改变为IIH提供了生物学上的见解，并保证了机制评估。gydF4y2Ba

试验注册信息gydF4y2Ba上注册gydF4y2BaClinicalTrials.govgydF4y2Ba，gydF4y2BaNCT02124486gydF4y2Ba(2014年4月22日提交)和gydF4y2BaNCT02017444gydF4y2Ba(2013年12月16日提交)。gydF4y2Ba

术语表gydF4y2Ba

身体质量指数gydF4y2Ba=gydF4y2Ba
身体质量指数gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
颅内高压症gydF4y2Ba=gydF4y2Ba
特发性颅内高压gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
LPgydF4y2Ba=gydF4y2Ba
腰椎穿刺gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
RNFLgydF4y2Ba=gydF4y2Ba
视网膜神经纤维层gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
HIT-6gydF4y2Ba=gydF4y2Ba
头痛影响测试-6gydF4y2Ba

特发性颅内高压(IIH)的特征是颅内压(ICP)升高，除了慢性头痛外，还会导致乳头水肿和永久性视力丧失的风险，从而显著降低生活质量。gydF4y2Ba1gydF4y2Ba，gydF4y2Ba-gydF4y2Ba，gydF4y2Ba4gydF4y2BaIIH正变得越来越普遍(表明在十年内发病率增加了350%)gydF4y2Ba5gydF4y2Ba)，并与全球肥胖率的上升有关。gydF4y2Ba6gydF4y2Ba，gydF4y2Ba7gydF4y2Ba疾病的改变可以通过减肥来实现。gydF4y2Ba8gydF4y2Ba，gydF4y2Ba9gydF4y2Ba根本原因尚不清楚，这种知识的缺乏阻碍了IIH的进展。gydF4y2Ba

已经确定的是，IIH几乎全部(约90%)发生在与近期体重增加和躯干肥胖相关的肥胖女性中。gydF4y2Ba9gydF4y2Ba，gydF4y2Ba-gydF4y2Ba，gydF4y2Ba11gydF4y2Ba然而，对这种疾病的认识正在进步，IIH不再被认为仅仅是一种中枢神经系统疾病，越来越多的证据表明，全身代谢紊乱超过了肥胖引起的紊乱。gydF4y2Ba11gydF4y2Ba，gydF4y2Ba-gydF4y2Ba，gydF4y2Ba13gydF4y2BaIIH患者在高瘦素血症和脂肪细胞瘦素高分泌的情况下更具有胰岛素抵抗性。gydF4y2Ba11gydF4y2Ba此外，网膜和皮下IIH脂肪显示出独特的储存库特异性脂肪生成谱，脂肪组织转录为增加卡路里储存准备。gydF4y2Ba11gydF4y2Ba在IIH中，已注意到系统性激素失调，并确定了雄激素过量的明显特征。gydF4y2Ba12gydF4y2Ba此外，通过阻断皮质醇生成酶11β羟基类固醇脱氢酶1型的代谢靶向治疗在IIH中显示出治疗潜力。gydF4y2Ba14gydF4y2Ba与单纯肥胖患者相比，IIH患者患心血管疾病的风险也增加了一倍。gydF4y2Ba6gydF4y2Ba

卫生保健专业人员和IIH患者都认为，确定IIH的病因和确定生物标志物以指导诊断是研究的首要任务。gydF4y2Ba15gydF4y2Ba与肥胖对照组相比，IIH的代谢物以前没有量化。我们认为，对IIH代谢途径的研究可能有助于揭示疾病的发病机制，并有助于开发靶向治疗方法。gydF4y2Ba

本研究采用非靶向代谢组学方法，利用质子核磁共振波谱技术鉴定活动性IIH参与者脑脊液、血清和尿液中代谢物的定量差异，并与年龄匹配、性别匹配和体重指数(BMI)匹配的对照组进行比较。随后，我们试图确定代谢物与临床测量之间的关系，并最终确定疾病治疗后12个月代谢物的变化。gydF4y2Ba

方法gydF4y2Ba

研究设计gydF4y2Ba

一项病例对照研究比较了对照组和IIH参与者基线时的代谢物浓度。IIH参与者的一个亚组随后接受了一项前瞻性干预研究，该研究评估了在12个月内实现疾病缓解的减肥方法。减肥干预的临床试验方案和临床结果已在其他地方报道。gydF4y2Ba8gydF4y2Ba，gydF4y2Ba16gydF4y2Ba

标准方案批准，注册和患者同意gydF4y2Ba

该研究得到了西米德兰兹-黑国国家研究伦理委员会的批准(14/WM/0011)，约克和亨伯-利兹西部批准(13/YH/0366)]。根据《赫尔辛基宣言》，所有参与者均给予参与研究的书面知情同意。详细的试验方法、方案和统计分析计划已经公布。gydF4y2Ba14gydF4y2Ba，gydF4y2Ba16gydF4y2Ba，gydF4y2Ba17gydF4y2Ba本子研究报告注册试验gydF4y2BaNCT02124486gydF4y2Ba和gydF4y2BaNCT02017444gydF4y2Ba并且是IIH:WT试验的探索性目标。所有参与者都获得了书面知情同意书。gydF4y2Ba

参与者gydF4y2Ba

纳入和排除标准gydF4y2Ba

IIH参与者于2014年3月至2017年5月期间从7家英国国家卫生服务医院的半岛投注体育官网神经病学和眼科诊所确定。简而言之，IIH参与者的纳入标准如下:女性，年龄在18 - 55岁之间，BMI≥35 kg/mgydF4y2Ba2gydF4y2Ba，活动性IIH的临床诊断符合Friedman诊断标准gydF4y2Ba18gydF4y2Ba(ICP≥25cmcsf >2个月持续时间和活动性乳头水肿(至少1只眼Frisen分级>1))，脑成像正常(包括磁共振静脉造影或CT伴静脉造影)，除了ICP升高的影像学征象外，并有能力给予知情同意。gydF4y2Ba

简而言之，排除标准包括以下:年龄小于18岁或大于55岁，怀孕，接受过视神经鞘开窗术，明显的合共病，包括已知的内分泌疾病，接受激素操纵药物，无法可靠地进行可见视野检查，是否有颅内压升高的继发原因，或者IIH是否进入缓解期(没有乳头水肿)。对照参与者通过社交媒体广告招募，包括年龄在18至55岁之间的肥胖女性(BMI≥35 kg/m)gydF4y2Ba2gydF4y2Ba)，并采用与IIH参与者类似的排除标准。gydF4y2Ba

评估gydF4y2Ba

在基线时，所有参与者都接受了详细的病史和检查。头痛日记记录每月头痛天数(每月天数)和严重程度(0-10的数值评分，10表示最大疼痛)。使用头痛影响测试(HIT)-6问卷评估头痛残疾。BMI由体重和身高计算，公式如下:BMI =(体重(kg)/身高(m))gydF4y2Ba2gydF4y2Ba）.所有双膝弯曲90°或以上的侧卧患者均行腰椎穿刺(LP)，并在采集脑脊液前记录腰椎穿刺开口压力(LPOP)(最高15 mL)。视觉评估包括使用亨弗莱视野(HVF)分析仪(卡尔蔡司眼科系统公司)使用24-2瑞典交互阈值算法(SITA)标准测试模式进行自动视野测量。通过定义眼周平均偏差(PMD)更严重的眼睛来确定每个患者的最差眼睛。采用光谱域光学相干断层扫描(OCT)测量视神经头肿胀;Spectralis, Heidelberg Engineering)评估平均乳头周围视网膜神经纤维层(RNFL)厚度。gydF4y2Ba

样品采集与制备gydF4y2Ba

在研究访问时采集CSF和血清样本之前，参与者禁食一夜(从午夜开始)。样品在冰上运输，离心30分钟(10分钟1500)gydF4y2BaggydF4y2Ba血债800美元gydF4y2BaggydF4y2Ba(CSF)在4°C下。24小时的尿样也由参加研究机构的参与者提供。所有样品保存在- 80°C，并在最多1个冻融循环后分析。gydF4y2Ba

代谢物提取gydF4y2Ba

对于血清和脑脊液样品，在处理前提取代谢物。简而言之，在所有样品中加入甲醇(- 80°C)来淬灭代谢。然后将样品放在湿冰上孵育，并加入氯仿以帮助分离非极性代谢物。该混合物在4°C下旋转和离心，以便分离极性代谢物。将2ml极性馏分转移到新管中干燥。然后在磷酸钠缓冲液(100 mM磷酸钠，500 μM 4,4-二甲基-4-硅戊烷-1-磺酸和2 mM咪唑，100%氧化氘)中重构极性相。gydF4y2Ba

手动调整尿液样本的pH值(目标pH值为7.0)，并与浓缩的核磁共振缓冲液混合，得到终点磷酸盐缓冲液浓度为100 mM, 10% D20, 0.5 mM三甲基硅丙磺酸钠(DSS)和2mm咪唑。gydF4y2Ba

的采集和预处理gydF4y2Ba1gydF4y2Ba核磁共振光谱gydF4y2Ba

一维gydF4y2Ba1gydF4y2Ba使用600 MHz Bruker Avance III光谱仪和1.7 mm z-PFG TCI冷冻探针在300K下获得所有样品的H-NMR光谱。采用noesse压力脉冲序列实现溶剂抑制。光谱宽度设置为12.2 ppm，以4.0s的扫描间弛豫延迟获得了16,384个复杂数据点。所有的核磁共振光谱都使用MetaboLab软件进行处理。gydF4y2Ba19gydF4y2Ba在傅里叶变换之前，使用指数线展宽0.3 Hz和零填充到131,072个实际数据点来证明自由感应衰减。每个频谱中的DSS内部标准信号参考为0.0 ppm，然后使用样条基线进行手动相位校正和批量基线校正，然后导出为布鲁克格式。使用Chenomx NMR Suite version 8.3 (Chenomx Inc, Alberta, Canada)进行全面、无靶向的代谢物注释和定量。gydF4y2Ba

数据规范化gydF4y2Ba

血清数据集在统计分析前使用概率商归一化(PQN)进行归一化。gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba在MetaboAnalyst 4.0gydF4y2Ba21gydF4y2Ba消除因稀释因素引起的变化。脑脊液的正常化是不必要的，因为它受到严格的体内平衡调节，不太可能在个体之间的浓度变化。gydF4y2Ba22gydF4y2Ba

统计分析gydF4y2Ba

这是一项前瞻性评估，我们报告了对这些数据的初步分析。所有单变量统计分析均使用SPSS Statistics version 25.0 (IBM Corp, Armonk, NY, USA)进行。在这些分析之前没有对数据进行预处理。gydF4y2Ba23gydF4y2Ba使用GraphPad Prism 8.0版本(GraphPad Software Inc, San Diego, CA, USA)制作图形。gydF4y2Ba

采用分位数-分位数图和Shapiro-Wilk检验评估数据的正态性。正态分布的分布使用参数检验(t检验)进行比较，而非正态分布的分布则使用非参数检验(基线和12个月成对数据的Mann-Whitney检验、Spearman秩相关检验和Wilcoxon符号秩检验)。连续临床特征数据报告为均值和标准差(SD)，代谢物报告为中位数和四分位数范围(IQR)，并作为非参数数据进行分析。当数据点缺失时，数据不被输入。统计学显著性定义为gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.05。由于该研究的目的不是描述诊断性生物标志物，而是了解代谢途径，从多种途径和代谢物中得出结论，因此没有对多次测试的数据进行校正。gydF4y2Ba

数据可用性gydF4y2Ba

匿名的个人参与者数据可能会随试验方案一起提供。建议应提交给通讯作者，并由伯明翰临床试验单位数据共享委员会与首席研究员进行审查。一旦数据被批准发布，在数据可以发布之前，可能需要在各自的组织之间签署正式的数据共享协议。gydF4y2Ba

结果gydF4y2Ba

IIH参与者的代谢物浓度相对于对照组gydF4y2Ba

所有参与者均为女性，对照组(n = 20)的平均±SD年龄为36.60±8.47岁，IIH组(n = 84)的平均±SD年龄为33.01±7.11岁(gydF4y2Ba表1gydF4y2Ba）.BMI匹配的对照组BMI为43.74±4.96 mgydF4y2Ba2gydF4y2Ba而IIH参与者的BMI为42.24±7.90 mgydF4y2Ba2gydF4y2Ba/公斤。正如预期的那样，对照组的LPOP压明显较低(23.74±3.81 cmCSF vs 34.03±5.52 cmCSF)。gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.001,gydF4y2Ba表1gydF4y2Ba）.gydF4y2Ba

查看该表:gydF4y2Ba
表1gydF4y2Ba

研究人群的基线特征gydF4y2Ba

与对照组相比，IIH参与者在基线时具有明显的代谢谱，其中包括23种脑脊液代谢物，12种血清代谢物和9种尿液代谢物(gydF4y2Ba表2gydF4y2Ba)，其浓度在IIH参与者和对照组之间存在显著差异。我们详细讨论了与临床测量最一致的差异代谢物，并在12个月后正常化。gydF4y2Ba

查看该表:gydF4y2Ba
表2gydF4y2Ba

IIH和对照组受试者脑脊液、血清和尿液中代谢物的显著差异gydF4y2Ba

在脑脊液分析中，我们发现IIH参与者的醋酸盐含量明显高于对照组(0.128±0.041 vs 0.192±0.151)。gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.008,gydF4y2Ba图1一个gydF4y2Ba）.此外，作为线粒体功能障碍标志的乳酸:丙酮酸比值，IIH组显著高于对照组(49.739±19.523)和IIH组(113.114±117.298)。gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.023,gydF4y2Ba图2一个gydF4y2Ba）.与对照组相比，IIH参与者的个体乳酸和丙酮酸测量值(糖酵解产物)显著降低(乳酸为4.561±0.666对照:3.949±0.972 IIH;gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.001,gydF4y2Ba图2 cgydF4y2Ba丙酮酸为0.096±0.042 IIH对照vs 0.033±0.034 IIH;gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.001,gydF4y2Ba图2 dgydF4y2Ba）.服用乙酰唑胺的患者与未服用基线药物的患者相比，乳酸:丙酮酸比值或乳酸浓度没有差异(药物使用;附录表1，gydF4y2Balinks.lww.com/WNL/C289gydF4y2Ba）.富马酸盐，一种柠檬酸循环代谢物，在IIH参与者中也低于对照组(0.074±0.020对照vs 0.065±0.023 IIH)。gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.039)。尿素(一种渗透性代谢物)在IIH参与者中显著低于对照组(0.196±0.088对照vs 0.058±0.059 IIH)。gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.001,gydF4y2Ba图3一gydF4y2Ba）.与对照组相比，IIH组的3-羟基丁酸酮和乙酰乙酸酮也发生了改变(3-羟基丁酸为0.074±0.063对照为0.049±0.055对照);gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.019，对照0.013±0.007 vs 0.017±0.010;gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.013,gydF4y2Ba表2gydF4y2Ba）.gydF4y2Ba

图1gydF4y2Ba
图1gydF4y2Ba IIH患者醋酸盐浓度变化及其与头痛的关系gydF4y2Ba

(A) IIH组脑脊液中醋酸盐浓度明显高于对照组，并在12个月时降低。(B)醋酸酯与IIH患者基线头痛功能障碍(HIT-6)评分相关。(C)醋酸盐也与IIH基线时头痛严重程度相关。IIH =特发性颅内高压。gydF4y2Ba

图2gydF4y2Ba
图2gydF4y2Ba IIH患者与对照组和12个月时的乳酸:丙酮酸测定gydF4y2Ba

(A)对照组与IIH参与者在基线和12个月时脑脊液中乳酸:丙酮酸比值的比较。(B)对照组和IIH参与者基线时血清乳酸:丙酮酸比值。(C)基线和12个月时对照组和IIH参与者CSF乳酸比值。(D)基线和12个月时对照组和IIH参与者脑脊液中的丙酮酸比值。IIH =特发性颅内高压。gydF4y2Ba

图3gydF4y2Ba
图3gydF4y2Ba 脑脊液、血清和尿液中的尿素浓度及其与临床测量的相关性gydF4y2Ba

(A)基线和12个月时对照组和IIH参与者的CSF和(B)尿尿素。(C)基线和12个月时IIH患者血清尿素。IIH =特发性颅内高压。gydF4y2Ba

虽然血清中差异代谢物较少(12种代谢物)，gydF4y2Ba表2gydF4y2Ba)，与脑脊液中的差异代谢物存在相似之处，IIH参与者血清中乳酸:丙酮酸比值明显高于对照组(38.187±13.392对照组vs 54.547±18.471 IIH);gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.004,gydF4y2Ba图2 bgydF4y2Ba）.此外，IIH参与者的个体丙酮酸测量值也显著低于对照组(对照组0.405±0.157 vs IIH 0.277±0.113;gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.001)。gydF4y2Ba

值得注意的是，9种不同的尿液代谢物(gydF4y2Ba表2gydF4y2Ba)， IIH组尿素水平明显低于对照组(对照组5071.37±3021.83比4691.363±1955.774 IIH)gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.009,gydF4y2Ba图3 bgydF4y2Ba)，在脑脊液中也观察到这一发现。与对照组相比，IIH参与者的柠檬酸循环代谢物柠檬酸盐显著降低(419.131±96.894对照vs 289.070±247.403 IIH)。gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.001)。gydF4y2Ba

12个月随访时代谢物的变化gydF4y2Ba

我们试图通过在治疗性减肥干预后12个月对IIH参与者进行前瞻性重新评估来探索代谢物浓度的任何变化。在随访期间，我们注意到BMI平均±SD降低6.18±7.68 kg/mgydF4y2Ba2gydF4y2BaLPOP降低10.3±12.55 cmCSF(表2);gydF4y2Balinks.lww.com/WNL/C289gydF4y2Ba）.gydF4y2Ba

在对照组和IIH参与者基线时有显著差异的23种脑脊液代谢物中，IIH参与者在12个月时有13种显著变化(gydF4y2Ba表3gydF4y2Ba）.基线时脑脊液醋酸盐升高在12个月时降低(基线0.192±0.151 vs基线0.160±0.060)。gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.007,gydF4y2Ba图1一个gydF4y2Ba）.重要的是，IIH参与者的乳酸:丙酮酸比值在基线时高于对照组，在12个月的随访中下降，与对照组不再有显著差异(基线113.114±117.298 vs 12个月70.776±39.050)gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.004,gydF4y2Ba图2一个gydF4y2Ba）.12个月时，基线时脑脊液尿素减少显著增加(基线0.058±0.059 vs基线0.175±0.043);gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.004,gydF4y2Ba图3一gydF4y2Ba）.在12个月的随访中，乙酰乙酸酮和3-羟基丁酸酮也恢复正常(基线乙酰乙酸0.017±0.031 vs 0.029±0.017;gydF4y2BapgydF4y2Ba3-羟基丁酸= 0.015，基线0.074±0.063 vs 0.112±0.114 12个月;gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.019)。gydF4y2Ba

查看该表:gydF4y2Ba
表3gydF4y2Ba

基线和12个月随访期间IIH参与者脑脊液、血清和尿液中代谢物的显著差异gydF4y2Ba

在血清中，IIH参与者在基线时鉴定出的12种差异代谢物中，有11种在12个月时显著改变(gydF4y2Ba表3gydF4y2Ba）.有趣的是，12个月时血清尿素明显低于基线(基线2.382±1.085 vs 12个月1.552±0.576);gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.001, 3c)。脑脊液:血清尿素比值在12个月时显著升高，反映了12个月时血清尿素降低而脑脊液尿素升高(基线0.025±0.083 vs 12个月0.115±0.058;gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.001)。12个月时丙酮酸也显著低于基线时(基线0.263±0.157 vs 12个月0.189±0.155);gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.022)。gydF4y2Ba

在IIH参与者尿液中发现的9种差异代谢物中，有5种在12个月时发生了显著变化(gydF4y2Ba表3gydF4y2Ba)，其中2种升高至与对照组相似的浓度，包括甘氨酸(基线55.36±25.96 vs 12个月64.974±28.762;gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.010)和尿素(基线4691.36±1955.77 vs 12个月5210.874±1825.302)gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.043,gydF4y2Ba图3 bgydF4y2Ba）.gydF4y2Ba

疾病的缓解gydF4y2Ba

匹配数据的45例患者中有15例在12个月时ICP <25cmCSF，因此处于疾病缓解期。如上所述，IIH患者的3-羟基丁酸酮体在基线时显著低于对照组，在12个月时显著升高，表明疾病缓解组的CSF增加更大(基线0.080±0.067 vs 0.163±0.109)gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.020)。另一种酮体乙酰乙酸在基线时在IIH参与者和对照组之间存在差异，并在12个月时显著增加，在疾病缓解组中表现出更大的增加(基线0.0148±0.007 vs 0.0377±0.020)。gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.004)。血清葡萄糖在12个月时显著下降，疾病缓解组降低幅度更大(56.318±19.046基线vs 40.989±11.187 12 m)gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.005)。gydF4y2Ba

代谢物与临床测量之间的关系gydF4y2Ba

然后评估ih特异性代谢物与临床特征之间的关系。LP测量的ICP与脑脊液中的半乳糖醇、血清中的丙酮酸和2-羟基异丁酸以及尿液中的尿素有关(见附录表3)。gydF4y2Balinks.lww.com/WNL/C289gydF4y2Ba）.在12个月的随访中，ICP显著降低(附录表2)。gydF4y2Balinks.lww.com/WNL/C289gydF4y2Ba)， ICP的变化与脑脊液中丁酮、尿中o-磷胆碱和n -苯乙酰甘氨酸的变化有关(见附录表4;gydF4y2Balinks.lww.com/WNL/C289gydF4y2Ba）.gydF4y2Ba

颅内压升高会导致乳头水肿，这是疾病活动的标志，随后有视力丧失的风险。使用OCT RNFL评估乳头水肿，测量结果与血清中的异丁酸和o -乙酰肉碱以及尿液中的2-羟基异丁酸相关(附录中的表3)。gydF4y2Balinks.lww.com/WNL/C289gydF4y2Ba）.RNFL厚度的变化与脑脊液中丙酮酸的变化有关(见附录表4);gydF4y2Balinks.lww.com/WNL/C289gydF4y2Ba）.视觉功能，通过周长平均偏差测量，在基线时与脑脊液中的富马酸盐、乳酸盐和苏酸盐，血清中的5-羟基吲哚-3-乙酸盐和尿液中的柠檬酸盐相关(附录表3)。gydF4y2Balinks.lww.com/WNL/C289gydF4y2Ba）.周长平均偏差的变化与脑脊液中亮氨酸的变化以及血清中缬氨酸、三甲胺、3-甲基-2-氧戊酸盐和尿素的变化有关(附录表4)。gydF4y2Balinks.lww.com/WNL/C289gydF4y2Ba）.gydF4y2Ba

IIH中的头痛是由ICP升高引起的，并导致生活质量显著降低，但导致疼痛的潜在机制尚不清楚。gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba，gydF4y2Ba24gydF4y2Ba我们探讨了代谢物与头痛发病率之间的关系。头痛功能障碍，由HIT-6测量，与基线时脑脊液中的3-羟基丁酸和醋酸盐(醋酸盐)有关gydF4y2Ba图1 bgydF4y2Ba，《补编》表3;gydF4y2Balinks.lww.com/WNL/C289gydF4y2Ba）.头痛严重程度与醋酸盐(gydF4y2Ba图1 cgydF4y2Ba脑脊液中的尿素和尿液中的磷酸肌酸。每月头痛天数也与尿液中的磷酸肌酸显著相关(见附录表3)。gydF4y2Balinks.lww.com/WNL/C289gydF4y2Ba）.在12个月的随访中，HIT-6的变化与脑脊液中丁酮和尿液中尿素的变化有关。头痛严重程度的变化与丙酮酸的变化相关，并与尿中多种代谢物的变化显著相关，包括丁酮、2-羟基异丁酸和磷酸肌酸(补充剂中的表4)。gydF4y2Balinks.lww.com/WNL/C289gydF4y2Ba）.gydF4y2Ba

肥胖是IIH的典型特征，并与疾病病因学有关。我们试图评估哪些代谢物与BMI相关。基线时，BMI与脑脊液中的多种代谢物显著相关，包括3-甲基-2-氧戊酸盐、异亮氨酸、甲基琥珀酸盐、丙二醇和苏氨酸(表3)。gydF4y2Balinks.lww.com/WNL/C289gydF4y2Ba）.尿中3-吲哚基硫酸盐、n -乙酰鸟氨酸和n -苯基乙酰甘氨酸也与BMI显著相关。减肥干预12个月后，BMI的变化与脑脊液中的丁酮显著相关，重要的是与尿中的尿素、3-吲哚基磺酸和n -苯乙酰甘氨酸相关(《补充》中的表4)。gydF4y2Balinks.lww.com/WNL/C289gydF4y2Ba）.gydF4y2Ba

讨论gydF4y2Ba

尽管IIH的表型在肥胖女性中被定型，但其病因仍然难以捉摸。我们在大量活跃的IIH参与者中使用了非靶向的定量代谢物表型分析。我们已经确定了与临床测量和疾病活动标志物相关的疾病特异性代谢物的概况。结果提供了生物学见解，并指出了IIH代谢途径的重塑。主要信号是乳酸:丙酮酸比例失调(呼吸链代谢的标志)和酮体代谢改变。我们还注意到尿素CSF的代谢变化:血清比率和醋酸盐代谢，这可能是IIH中严重头痛表型的关键因素。gydF4y2Ba

乳酸:丙酮酸比值在IIH中反复改变，是无氧代谢和线粒体能量代谢紊乱的既定标志，如氧化磷酸化紊乱和丙酮酸脱氢酶缺乏症。gydF4y2Ba25gydF4y2Ba，gydF4y2Ba26gydF4y2Ba我们发现，与对照组相比，IIH参与者在脑脊液和血清中的基线比率均有所增加。脑脊液乳酸:丙酮酸比值升高是许多颅内压升高的特征，包括外伤性脑损伤、gydF4y2Ba27gydF4y2Ba蛛网膜下腔出血gydF4y2Ba28gydF4y2Ba，gydF4y2Ba29gydF4y2Ba脑积水,gydF4y2Ba30.gydF4y2Ba提示这些代谢改变可能是ICP升高的一个特征。富马酸盐，一种柠檬酸循环中间体，在IIH患者的脑脊液中也减少，有助于读出大脑呼吸代谢功能障碍(图1)。gydF4y2Balinks.lww.com/WNL/C289gydF4y2Ba）.脑脊液中乳酸:丙酮酸比值在12个月时显著降低，这与脑积水的结果一致，脑脊液中乳酸:丙酮酸比值在颅内压升高时最高，在脑室动脉分流术置入后与颅内压降低相关，该比值降低。gydF4y2Ba30.gydF4y2Ba

尿素，一种高渗代谢物，在IIH中有所不同。在IIH中，脑脊液和尿液中的尿素在基线时减少。尿素水平在12个月时随着疾病的消退和ICP的下降而恢复正常。在生理状态下，脑脊液尿素浓度略低于血清。gydF4y2Ba31gydF4y2Ba我们认为，在IIH中，相对于血清，减少的脑脊液尿素可能代表一种代偿机制，增加渗透梯度，使更多的液体流出脑脊液(gydF4y2Ba图4gydF4y2Ba）.治疗后，IIH患者ICP降低，CSF:血清比值恢复正常。尿素的渗透性被广泛用于治疗，静脉注射尿素被广泛用于减轻各种情况下的脑肿胀。gydF4y2Ba32gydF4y2Ba尤其能够显著降低急性脑损伤患者的颅内压，特别是那些在队列中颅内压最高的患者(颅内压≥15 mm Hg)。gydF4y2Ba33gydF4y2Ba小鼠创伤性脑损伤(TBI)模型也显示了尿素转运蛋白表达的改变，这被认为是尿素水平变化的适应性调节。gydF4y2Ba34gydF4y2Ba

图4gydF4y2Ba
图4gydF4y2Ba IIH中紊乱的代谢途径可能导致头痛的产生gydF4y2Ba

IIH中尿素浓度的变化可能表明代偿性适应性生物机制调节脑内液体运动。假设的补偿机制，其中尿素，一种高渗透性剂，指导水从低到高浓度的运动。脑脊液:血清比值在IIH患者12个月时显著升高。与三叉神经致敏通路有关的醋酸酯及其产物的代谢途径，可能导致IIH患者头痛的产生。IIH =特发性颅内高压。gydF4y2Ba

有趣的是，我们还证明了脑脊液尿素与头痛严重程度之间的负相关(脑脊液尿素含量高与头痛严重程度增加有关)。这些发现提示脑脊液:血清尿素梯度的改变可能是导致头痛的重要因素(gydF4y2Ba图4gydF4y2Ba）.尿素和渗透梯度紊乱的重要性在血液透析后经常出现头痛的个体中得到注意。gydF4y2Ba35gydF4y2Ba

我们还发现了醋酸盐的变化，醋酸盐是一种代谢物，在多种代谢反应中转化为乙酰辅酶a，包括酮体的产生和柠檬酸循环。基线时，IIH患者的醋酸盐浓度明显较高，并与头痛残疾(HIT-6)和头痛严重程度相关。乙酸通过乙酰辅酶a合成酶转化为乙酰辅酶a产生AMP和腺苷，腺苷通过腺苷A2A受体刺激痛觉神经末梢，介导疼痛传递gydF4y2Ba36gydF4y2Ba肥大细胞释放疼痛介质，如组胺。gydF4y2Ba37gydF4y2Ba醋酸盐也是导致“宿醉头痛”的主要代谢物。gydF4y2Ba38gydF4y2Ba在啮齿动物偏头痛模型中，给药能够增加通过三叉神经系统的头痛通路的敏感性。gydF4y2Ba38gydF4y2Ba使用醋酸盐作为肾透析缓冲剂也会导致患者头痛。gydF4y2Ba39gydF4y2Ba众所周知，IIH头痛具有类似偏头痛的特征。gydF4y2Ba24gydF4y2Ba虽然我们没有测量腺苷，但较高浓度的乙酸也可能导致IIH患者三叉神经敏感，并可能导致IIH患者头痛的病因(gydF4y2Ba图4gydF4y2Ba）.在疾病缓解和头痛测量减少后的12个月，IIH参与者的醋酸盐也显著减少。在瘦素缺乏的情况下，乙酰辅酶a合成酶的表达被抑制。瘦素抵抗已在IIH中得到证实gydF4y2Ba11gydF4y2Ba并且可能在调节乙酰辅酶a合成酶的表达及其代谢醋酸盐的能力中起作用。gydF4y2Ba

在IIH基线时，脑脊液中酮体乙酰乙酸显著升高，再次表明酮形成上调。在禁食和胰岛素抵抗期间，生酮也同样上调。先前的IIH研究已经确定了IIH患者的胰岛素不敏感，gydF4y2Ba11gydF4y2Ba这可能会导致醋酸酯产量的增加。然而，脑脊液中3-羟基丁酸和丙酮浓度的降低表明，乙酰乙酸向这些酮体的转化受到抑制，或者这些酮体被用作替代能源。12个月后，IIH患者的丙酮和3-羟基丁酸显著升高。这些酮体的增加也在减肥手术后早期患者血清中表现出来，被认为是由于脂溶活性增加。gydF4y2Ba40gydF4y2Ba由于IIH参与者在12个月时体重明显减轻，酮体的形成可能会继续，因为脂肪减少了，脂肪分解继续进行。此外，在一项亚分析中，我们注意到，在饮食组和减肥手术组之间，乙酰乙酸有显著差异，在12个月时，手术组的乙酰乙酸显著较高(gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.05)。12个月时酮的变化可能是由体重减轻或减肥手术后的代谢变化引起的。我们还注意到12个月时血清葡萄糖的降低，这可能反映了体重减轻引起的变化。然而，由于这与BMI的任何变化无关，我们无法确定。gydF4y2Ba

该研究包括一些潜在的混淆，其中之一是与IIH参与者相比，对照组参与者人数较少。参与者按年龄、性别和BMI进行匹配，这限制了符合纳入条件的对照组的数量。然而，由于伦理考虑和参与者的可接受性，从健康的bmi匹配对照中获得详细的表型和CSF收集是具有挑半岛综合体育app入口官方战性的。尽管如此，我们提出了所有IIH研究中年龄、性别和BMI相匹配的最大对照组。由于本研究仅限于女性，因此结果可能无法推广到患有IIH的儿童和男性。我们发现并不是所有的临床标志物(包括乳头水肿)都与代谢物相关。这可能与参与者疾病的严重程度有关;因此，在更严重的疾病队列中进行这种分析将是未来的兴趣。我们研究的另一个优势是，我们能够在12个月的随访中回顾代谢物谱。然而，这导致了一些数据缺失，减少了成对数据的数量; this was due to the patients' decision to not have a sample taken at that time point. We acknowledge that a small number of patients were on medications and cannot exclude that this may have affected the metabolite profile; however, there were no significant changes noted to result from medications, for example, acetazolamide. Therefore, it is unlikely that the medications meaningfully alter the inference of our data.

在这项IIH的定量代谢组学研究中，我们报告了IIH参与者与性别匹配、年龄匹配和bmi匹配对照组相比在血清、CSF和尿液中的独特代谢组学特征。这些结果为IIH的发病机制提供了初步的见解，暗示代谢功能障碍表现为乳酸:丙酮酸比值增加和酮体浓度改变。我们还发现代谢紊乱与IIH患者严重慢性头痛的发病机制有关。醋酸盐在IIH中升高，已知可刺激三叉神经致敏。尿素CSF:血清比值的改变是渗透梯度和液体转移的一个因素，在IIH中被注意到，也与头痛有关。gydF4y2Ba

这些发现扩展了我们对IIH病因学的认识，并为未来的机制研究提供了路线图。需要进一步的工作来验证我们的发现，并确定哪些代谢物可能作为疾病诊断、进展和结局的生物标志物在临床上最有用。这可能包括在动物和细胞模型中这些关键代谢物在IIH发病机制中的作用。gydF4y2Ba

研究资金gydF4y2Ba

O. Grech是由英国大脑研究中心博士奖学金资助的。S.Y. Seneviratne获得了伯明翰大学医学和牙科科学学院Arthur Thomson Trust颁发的嵌入奖。g.g. Lavery由惠康信托基金会高级奖学金(104612/Z/14/Z)资助。A.J. Sinclair在研究期间由国家卫生研究所(NIHR)临床科学家奖学金(NIHR- cs -011-028)和英国医学研究理事会(MR/K015184/1)资助;A.J.辛克莱是由朱尔斯·索恩爵士生物医学科学奖资助的。本文仅代表作者的观点，不一定代表英国国家卫生服务体系、英国国家卫生研究院或英国卫生和社会保障部的观点。gydF4y2Ba

披露的信息gydF4y2Ba

O. Grech报告了Invex therapeutics在研究过程中的科学咨询费。在提交的工作之外，S.P. Mollan报告了其他Invex Therapeutics、海德堡研究期间的其他工程、Chugai-Roche Ltd、Janssen、Allergan、Santen、Roche和Neurodiem的工程。A.J. Sinclair报告了在研究过程中，除艾尔建、安进、诺华和Cheisi外，Invex therapeutics公司的咨询费和持股。其他作者没有披露相关信息。去gydF4y2Ba半岛投注体育官网Neurology.org/NgydF4y2Ba完整的信息披露。gydF4y2Ba

鸣谢gydF4y2Ba

Connar Westgate博士(丹麦头痛中心，神经内科，Rigshospitalet-Glostrup, Glos半岛投注体育官网trup研究所，哥本哈根大学)协助样品制备。gydF4y2Ba

附录的作者gydF4y2Ba

表格gydF4y2Ba

脚注gydF4y2Ba

  • 去gydF4y2Ba半岛投注体育官网Neurology.org/NgydF4y2Ba完整的信息披露。如果有，作者认为相关的资金信息和披露将在文章的末尾提供。gydF4y2Ba

  • 文章处理费由作者资助gydF4y2Ba

  • 提交和外部同行评审。主编是医学博士丽贝卡·伯奇(Rebecca Burch)。gydF4y2Ba

  • 收到了gydF4y2Ba2022年1月9日。gydF4y2Ba
  • 接受最终形式gydF4y2Ba2022年6月9日。gydF4y2Ba

这是一篇开放获取的文章，在gydF4y2Ba知识共享署名许可4.0 (CC BY)gydF4y2Ba，允许在任何媒介上不受限制地使用、分发和复制，前提是正确引用原始作品。gydF4y2Ba

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