文摘
背景和目标尽管抗逆转录病毒疗法(cART)有效组合,青少年与位围产期获得艾滋病毒(PHIV)表现出认知障碍,其中结构性变化可能是潜在的病理生理机制。前核磁共振研究发现脑容量较低,更高的白质(WM) hyperintensity(负责人)体积,降低WM完整性和脑血流(CBF)的差异。然而,这些发现可能混淆,采用状态,随着大部分青少年PHIV被采纳。采用与营养不良和忽视,有关,反过来,可能影响大脑发育。我们调查了PHIV大脑的长期影响,同时最小化的混杂效应采用状态。
方法我们确定整个大脑灰质(GM)和WM卷3 d t1扫描;研究负责人总额fluid-attenuated反转恢复;CBF在以下感兴趣的区域(roi): WM,通用汽车、和皮层下转基因动脉自旋标记;和整个大脑WM显微结构的标记:分数各向异性(FA)、平均扩散系数(MD),轴向扩散系数(广告)和径向扩散系数和扩散张量成像(RD) cART-treated青少年PHIV访问我们门诊在阿姆斯特丹和控制与年龄、性别、种族起源,社会经济地位,并采用状态。我们评估神经影像学参数差异PHIV的青少年在使用线性回归模型和控制调整年龄和性别和应用多重比较修正。
结果35青少年PHIV和38控制包括年龄中位数为14.9(四分位范围(差):10.7 - -18.5)和15.6 (IQR: 11.1 - -17.6)岁,分别采用相似率。我们发现一个降低总体FA(β=−0.012;p< 0.014,−2.4%),更高的MD(β= 0.014,p= 0.014,1.3%)和更高的RD(β= 0.02,p= 0.014,3.3%)在青少年PHIV vs adoption-matched控制,但没有广告的差异。我们发现比较通用、WM和负责人体积和青少年之间的roi CBF PHIV和控制。我们没有找到一个认知之间的联系资料和WM显微结构的标记与PHIV青少年。
讨论无论采用状态、青少年低PHIV表现出微妙的WM完整性。我们的发现可能指向early-acquired WM显微结构的改变与艾滋病毒有关。
术语表
- 广告=
- 轴向扩散系数;
- 美国手语=
- 动脉自旋标记;
- 车=
- 联合抗逆转录病毒疗法;
- CBF=
- 脑血流量;
- 贸易工业部=
- 扩散张量成像;
- 足总=
- 分数各向异性;
- 天赋=
- fluid-attenuated反转恢复;
- 视场=
- 的视野;
- 目前=
- FMRIB软件库;
- 通用汽车=
- 灰质;
- 医学博士=
- 意思是扩散系数;
- 新手=
- 神经、认知和视觉表现位围产期感染了HIV病毒的孩子;
- PHIV=
- 位围产期获得艾滋病毒;
- 理查德·道金斯=
- 径向扩散系数;
- ROI=
- 感兴趣的区域;
- TE=
- 回声的时间;
- TR=
- 重复的时间;
- WM=
- 白质;
- 研究负责人=
- WM hyperintensity
艾滋病毒而闻名亲神经的属性。1尽管抗逆转录病毒疗法(cART)有效结合,儿童和青少年与位围产期获得艾滋病毒(PHIV)仍然经历神经并发症。2这些发现说明或脑损伤大脑的结构变化与艾滋病毒有关。这个脑损伤的病理生理机制尚未完全阐明,然而,假设包括多方面的影响,如长期影响的损害在未经处理的围产期感染艾滋病毒,艾滋病毒相关神经炎症,毒性与车有关。3车的引入导致了严重神经系统并发症的发生率大幅度降低艾滋病脑病等。4然而证据表明尽管购物车,青少年同PHIV仍然表现出更高的认知障碍的患病率与未感染的同龄人相比,包括低智商和贫穷的执行功能。5,6
MRI生物标志物检测早期与艾滋病毒相关的大脑的变化很敏感。7例如,一项大型研究发现低灰质(GM)和白质体积(WM)患儿PHIV与健康对照组相比。8此外,WM损伤可以通过确定调查WM hyperintensities(负责人)通常评估使用fluid-attenuated反转恢复(天赋)的MRI序列。现有的证据有关负责人在儿童PHIV购物车稀缺和对比:1研究报告更高的负责人,而大多数研究没有发现差异与控制音量或存在。9,- - - - - -,11在成人中,有证据表明,一个积极的艾滋病毒状况与更高的负责人体积与健康的成年人相比,12,反过来,与认知障碍相关。13进一步检查WM微结构,扩散张量成像(DTI)——评估WM-can用于水的扩散。与PHIV儿童和青少年,纵向和横向研究报告(持续)降低整个大脑部分各向异性(FA)和控制相比,表明低WM完整性。9,10,14
因为负责人被假定是光谱小血管疾病的一部分,15就感兴趣的评估脑灌注。这可以是非侵入性调查使用动脉自旋标记(ASL) MRI测量脑血流量(CBF)使用动脉血液水作为一种内源性示踪剂。尽管最初更高的CBF壳核和尾状核与PHIV青少年与匹配的健康对照组相比,我们报道可比CBF发展随着时间的推移在青少年PHIV和匹配控制。16
尽管有证据表明,儿童和青少年PHIV清单大脑微妙的改变与健康对照组相比,这些研究并不匹配,或报告的差异,早期的特征,如营养历史或采用状态。8,- - - - - -,10,14,16这些因素很重要,因为大脑在生命早期成熟正处于关键阶段17和采用与营养不良和忽视,有关18,反过来,与改变有关大脑发育。19,20.在荷兰,大多数青少年PHIV被采纳。21同时最小化的混杂效应采用地位相关的早期特征相比大脑改变青少年与PHIV阴性状态控制,与年龄、性别、种族起源,社会经济,采用状态。我们假设,即使控制了早期的特征与采用状态有关,与大脑PHIV仍将有更多的青少年改变和控制相比,有关他们的艾滋病毒状况。
方法
研究参与者
我们使用从参与者参与神经系统的匿名数据,认知和视觉表现位围产期感染了HIV病毒的儿童(新手)研究2017年2月到2018年7月。新手的研究是一个队列研究调查神经,认知,和眼科的结果青少年PHIV与控制相比,频率与年龄,性别,种族起源,社会经济地位,此外国际收养的地位。22青少年与PHIV访问艾玛儿童医院的门诊(阿姆斯特丹)或之前参与我们的研究,在与参与。这个门诊是1 4荷兰儿科艾滋病毒中心青少年PHIV访问做一次检查。国际收养阴性是通过2政府授权组织招募的控制,这些组织安排收养的撒哈拉以南地区。使用以下排除标准:现在或过去的神经或精神疾病不与艾滋病毒相关,历史的创伤性脑损伤导致意识丧失超过30分钟,颅内肿瘤,和MRI禁忌症包括金属植入物或幽闭恐怖症;完整的标准noninclusion之前发表在细节。9
标准协议的审批、登记和病人同意
机构审查委员会的学术医疗中心,阿姆斯特丹大学医学中心的一部分,通过研究注册号:2016年10月21日NL58216.018.016。新手研究是在荷兰注册试验注册(注册号:NL6813)。我们遵守赫尔辛基宣言,并获得书面知情同意从12年以上所有参与者和参与者的父母年龄小于18岁。
核磁共振数据采集和图像处理
我们进行了所有参与者的大脑核磁共振扫描使用3 t磁共振扫描仪(Ingenia,公司飞利浦、最佳、荷兰)配备了16通道相控阵头线圈。
3 d T1加权
我们测量脑容量使用矢状3 d T1 (T1w)扫描magnetization-prepared快速gradient-echo序列用以下扫描参数:回波时间(TE) = 3.18毫秒,重复时间(TR) = 7.0毫秒,视野(FOV) = 256×240×180毫米3,翻转角度= 9°,和各向同性体素的大小= 1毫米3。计算解剖学工具箱12段转基因,WM, CSF,23实现在ExploreASL(1.2.0版)工具箱。24
3 d天赋
矢状3 d天赋扫描得到使用以下参数:TR / TE = 4800/356毫秒,TI = 1650毫秒,FOV = 250 mm×250×180毫米3和体素大小= 1.1×1.1×0.56毫米3。确定任何负责人1调查员(J.v.G)审查并手动分割的所有天赋扫描与监管经验neuroradiologist (L.R.)使用分割软件ITK-SNAP版本3.4.0(费城,宾夕法尼亚州,盐湖城,UT)。25ITK-SNAP手动分割后体积计算的总负责人。我们排除了扫描的负责人无法被识别,因为严重的头部运动,由neuroradiologist定义。确定intrarater可靠性、20才能扫描被随机选择和评价两次。Intrarater可靠性评估使用percentual协议和科恩加权κ系数。
美国手语
CBF地图获得使用2 d echoplanar成像pseudo-continuous手语与TE / TR 16/4,000女士,FOV = 240×240毫米2立体像素大小3×3×6.6毫米3,20轴6毫米片和0.6毫米片缺口,标签时间= 1650毫秒,postlabeling延迟= 1525 - 2230 ms, 30双控制和标签。我们使用ExploreASL(1.2.0版)来处理美国手语图像。我们选择感兴趣的区域(roi):皮质通用、财报和皮层下转基因区域:尾状核、壳核、丘脑,由于脑损伤患儿PHIV大多发生在通用、WM和皮质下区域由于皮层下脑容量之间的关系和认知障碍。4,26红细胞容积没有统计上显著的差异,调整年龄和性别,青少年之间PHIV和控制(p= 0.910);因此,我们假设相同的血液在两组T1值量化。27因为扫描仪软件升级,我们使用个人CBF比率允许正确方法比较,符合我们之前出版与PHIV CBF的青少年。16我们计算ROI的CBF比率除以一个ROI的CBF值(100 mL / g /分钟)意味着通用CBF的控制(100 mL / g /分钟)。我们排除了扫描的质量不足由于头部运动或工件,在协议完成2调查人员(J.v.G.和H.J.M.M.M.)。
贸易工业部
符合我们之前的分析,我们评估了WM使用以下整个大脑微观结构参数:FA,平均扩散系数(MD)、径向扩散系数(RD)和轴向扩散系数(广告)。我们使用以下收购序列:旋转回声单发echoplanar成像在46方向与b = 1000 s /毫米2平均和4 b = 0 s /毫米2;TE / TR = 92/9,476女士,FOV = 224×224毫米270片,一个各向同性体素2.0毫米大小3。我们使用FMRIB软件库(目前)4.1.6(牛津大学、牛津大学、英国)分析DTI扫描。28,29日我们运用数据和纠正使用MRtrix3涡流,涡流(目前),分别。30.我们取代了离群值定义为运动等于或超过3 SDs高斯过程的预测价值。31日Diffusion-weighted卷(b > 0)刚体登记non-diffusion-weighted卷(b = 0)。接下来,吉布斯工件使用内部纠正Matlab脚本。我们使用目前的DTIFIT适合张量扩散数据创建FA, MD,广告,和RD地图。分析了这些地图使用目前的Tract-Based空间统计,28,29日使用最具代表性的一些具体图像与目标图像。32意味着FA骨架,代表所有一些具体的中心常见的WM大片,阈值的p> 0.20创建重采样后进入公共空间。创建数据场大病,足协所有参与者的图像被投射到意味着FA骨架。整个大脑FA, MD,广告,和RD值的计算是通过整个WM骨架平均为每个主题。
人口和艾滋病毒相关变量
以下(历史)购物车-和艾滋病毒相关特征的参与者PHIV则来自于患者的记录或荷兰提供的艾滋病监测基础:峰值HIV病毒载量(顶点),CD4细胞+t细胞最低点,车的使用,治疗期间,和艾滋病历史分类。我们车定义为至少3抗逆转录病毒药物的使用至少2类药物。在所有控件,我们报告确诊艾滋病毒阴性地位。22
认知功能
神经心理学家进行神经心理学评估使用测试电池适应荷兰语言来评估各种认知领域包括智商、处理速度、学习能力、视觉运动功能和执行功能。智商和处理速度的韦氏儿童智力量表和韦氏成人智力量表。雷伊听觉言语学习测试是用来评估的学习能力。视觉运动整合的Beery-Buktenica发育测试用于评估视觉运动功能。追踪测试是用来评估执行功能。22
统计分析
统计分析使用R版本3.5.1 (R核心团队,维也纳,奥地利),33和一个值的p< 0.05被认为是具有统计学意义。我们比较青少年之间的人口统计学变量使用Mann-Whitney PHIV和控制U测试(非正态分布)或学生t测试(正态分布)连续数据和分类数据的Fisher精确检验。我们评估通用汽车和WM全脑体积的差异,WM显微结构的差异:FA,医学博士,广告,和RD,负责人体积,和通用汽车、CBF WM,尾状核、壳核、丘脑青少年之间PHIV使用线性回归模型和控制调整年龄和性别。我们也评估这些差异和nonadopted参与者使用线性回归模型采用调整年龄、性别、和艾滋病毒状况。我们另外调整模型为研究负责人卷WM体积。我们评估不同的智商、处理速度、学习能力、视觉运动功能和执行功能之间的青少年PHIV和控制使用线性回归模型,同时调整了年龄、性别和智力(后者在模型中添加了所有域智商除外)。与PHIV青少年,我们评估磁共振成像参数之间的关联,与艾滋病毒相关的特征如下:峰值HIV病毒载量(顶点),CD4细胞+t细胞最低点,车的使用,治疗,持续时间和艾滋病历史分类,以及认知的概要文件。控制多个比较,我们应用Benjamini-Hochberg调整,34使用p.adjust函数R .我们计算的影响大小级使用科恩d R包effsize并考虑以下阈值:| | d(0.01) =非常小,| | d(0.2) =小| | d(0.5) =媒介,d和| | (0.8)=。35
数据可用性
匿名数据没有公布在本文将会被要求提供任何合格的调查员。
结果
我们接近53青少年PHIV和52控制。我们包括35青少年PHIV和38匹配阴性状态控制在入学年龄中位数为14.9 (IQR: 10.7 - -18.5)和15.6 (IQR: 11.1 - -17.6)岁,分别。noninclusion原因无法达到或没有兴趣参与(PHIV 13日和14日控制);2基于标准和PHIV被排除在外3 PHIV搬迁。在两组中,我们有类似数量的核磁共振成像具有良好的质量评估。没有基线特征差异与PHIV和匹配控制青少年入学(表1)。21岁的青少年和PHIV 23控制以前参加另一个横断面研究在2012年到2014年之间进行的。10在另一项研究中获得的数据是4 - 5年后,在2017年至2018年之间,所以没有重叠在本文提供的数据与我们的先前的研究。
核磁共振参数和认知概要文件与PHIV青少年
青少年与PHIV显著降低FA和更高的医学博士和RD匹配与控制和介质效应大小(图1和表2)。我们没有发现差异,转基因、WM和负责人体积之间的青少年PHIV和匹配控制。组间没有差异研究负责人统计(eTable 4,links.lww.com/WNL/C221)。Intrarater可靠性研究负责人分割科恩加权κ为0.83 90%。CBF roi组间可比性也。另外我们没有发现所有核磁共振参数采用和nonadopted参与者之间的差异(eTable 2,links.lww.com/WNL/C221)。青少年与PHIV显著降低智商(81 vs 92,p< 0.001)与控制(eTable 1,links.lww.com/WNL/C221)。
(一)分数各向异性。(B)意味着扩散系数。(C)径向扩散系数。(D)轴向扩散系数。星号(*)表示一个重要的区别,ns =不显著。单位MD、RD和广告=毫米2/ s。彩色的水平线表示平均值,黑色的误差表明±1 SD。广告=轴向扩散系数;FA =分数各向异性;MD =平均扩散系数;PHIV =位围产期获得艾滋病毒;RD =径向扩散系数;WM =白质。
磁共振成像参数的相关因素
我们没有发现WM显微结构的标记和历史之间的关联艾滋病特征(表3)。我们发现更高的车起始年龄与更高的负责人体积,和一个更长的时间车较低有关负责人卷(eTable 3,links.lww.com/WNL/C221)。
之间没有明显的关联被发现其他核磁共振参数和艾滋病毒特征(eTable 3 a和b,links.lww.com/WNL/C221)。我们还没有找到一个智商和其他认知之间的联系资料和WM显微结构的标记在青少年PHIV (表3和eTable 5,links.lww.com/WNL/C221)。
讨论
在这项研究中,我们调查了大脑MRI生物标志物与PHIV青少年之间的差异和控制,而采用控制地位。我们发现青少年与PHIV FA和更高的医学博士和RD低于控制,建议降低WM完整性与PHIV青少年,无论采用状态。相比之下,我们并没有发现转基因组差异WM和负责人或CBF体积。
我们的扩散磁共振成像结果表明降低WM完整性与PHIV青少年和符合先前的研究与PHIV年幼的孩子10,36和青少年年龄相仿。14我们的结果添加到之前的文献,证明这些差异由于采用状态不太可能。这是很重要的被收养的孩子可能会忍受心理社会剥夺和营养不良,影响儿童WM完整性,18,19和之前的研究没有匹配或报告采用或幼年时期相关特征的差异。10,14,36WM成熟是在生命的最初几年的一个关键阶段,17因此与围产期感染艾滋病毒的诊断和治疗开始。我们的研究结果意味着,这些上WM完整性可能源自关键时艰难的时期,反映了大脑无法撤销的持久影响早期的WM HIV本身造成的损害。这是由儿童的另一项研究证实与PHIV表明,尽早开始车可以减少艾滋病WM损伤。37另外,低WM诚信在我们的参与者可以暗示车之前的神经毒性的影响。38然而,我们没有发现WM完整性和购物车之间的关联特性。此外,我们之前的纵向DTI评估表明,尽管潜在的早期损坏,没有进步的WM完整性降低青少年PHIV而有效的治疗方法。9在一起,我们的研究没有表明,购物车诱导WM完整性的变化。FA是一个非常敏感而不是非常具体的生物标志物的WM完整性;因此,潜在的病理生理机制仍然未知。另一方面,更高的医学博士和RD-in足协先前伴随着异常的存在水肿或坏死和更高的髓鞘脱失,分别。39然而,如果这些流程构成我们的发现,我们怀疑他们是微妙的,否则我们会发现体积较大的负责人和/或更严重的临床症状,在青少年与PHIV并非如此在我们的研究中。
尽管PHIV拥有较低的智商,我们没有找到一个WM完整性和智商之间的联系,与先前的研究在儿童没有神经系统疾病。40这可能是由于我们使用全脑平均DTI参数而不是调查具体的WM纤维束,或者它可能是减少WM诚信在我们的参与者太小影响认知功能。或者,可能是由于缺乏联系,狭窄的智商范围在我们的样例。总之,确切的病理生理机制下WM完整性及其临床后果仍然是完全阐明。
我们没有发现任何差异的研究负责人青少年之间PHIV和控制,在与早期研究部分重叠群在不同的时间点执行。10这种差异的原因很难确定但可能包括控制状态,采用抽样变异,或群体差异,如较低的疾病控制和预防中心B和C分类与PHIV青少年在我们的研究中(15/35和22/35)。我们目前发现的类似研究负责人的存在是符合一项研究调查儿童PHIV在赞比亚。11然而,与研究中,我们发现了一个更高的意思是负责人的存在,可解释为使用高场强MRI在我们的研究中(3 t vs 1.5 t)导致更高的检测灵敏度的负责人。41在成人艾滋病毒,有对比的证据是否艾滋病毒研究负责人是一个独立的因素。12,42令人惊讶的是,我们发现高百分比的控制与研究负责人(57%),这可能反映出更好的匹配的对照组,表明研究负责人在青少年PHIV可能不仅仅是围产期并发症的艾滋病毒感染。此外,研究负责人存在本身并不提供负责人的程度的信息。在这项研究中,存在较高的负责人是伴随着低绝对负责人体积与PHIV青少年(平均:0.09毫升)和控制(意思是:0.05毫升),这可能会阻碍临床后果。儿童缺乏的临床后果的负责人也在研究报告调查研究负责人在健康人群43否则除了艾滋病儿科患者(负责人报道存在高达30%)。44,45所有的研究有不同的核磁共振扫描参数,这可能影响研究负责人检测灵敏度。,后续需要进一步了解艾滋病毒和负责人之间的关系,及其在青少年与PHIV相关性仍可能出现,相关负责人一直在老年认知障碍。46最后,我们探讨了车和负责人之间的关系。我们发现老年人在车启动或短时间车体积与更高的负责人。尽管艾滋病毒状况没有关联到一个更高的负责人卷在我们的群,这些联系,然而,表明研究负责人在青少年PHIV部分源于治疗开始前的一小段时间内。因此,尽早开始cART可以减轻存在更高的负责人体积至少一部分PHIV患者。
我们发现类似的CBF团体之间,与我们之前的横断面研究,证明高CBF WM和皮质下区域。47这种差异可能是固有的年轻时代在前面的横断面评估导致青少年的个人间的生理效应,因为在不同的大脑区域在青春期CBF迅速下降。48这是我们纵向CBF强调通过评估,我们发现组间可比性CBF的变化后的随访4.6年。16另一种解释可能是CBF的可变性,CBF高度动态和可能受很多因素的影响。49
这项研究有一些局限性。我们小样本大小减少了普遍性的结果和可能阻碍了检测微妙的关联。横断面设计不允许我们调查因果效应或评估疾病进展。此外,我们认为,采用状态可能与幼年时期有关,如营养不良。然而,我们没有儿童的医疗记录包含细节之前采用;因此,我们不知道是否以及在多大程度上影响的参与者。虽然我们没有评估艾滋病病毒演化支我们的结果可能的混杂因素,另一个研究显示WM微观结构损伤发生无论艾滋病毒进化枝。50
尽管有效的治疗,但青少年低PHIV展览WM完整性与匹配控制相比,无论国际收养的地位。这些结果强调neuropathogenicity艾滋病毒,或在较小程度上,其治疗。尽管通用、WM和负责人体积和CBF roi组没有差异,这些发现保证后续与PHIV-frequently受到青少年认知impairment-grow到成年和终生的疾病和治疗经验。
研究资金
这项研究是由Aidsfonds(格兰特号码:2015009)。
信息披露
作者报告没有相关的信息披露。去半岛投注体育官网Neurology.org/N为充分披露。
承认
作者感谢Weijsenfeld上午和C.G. de Boer协助招募参与者。
附录的作者
脚注
去半岛投注体育官网Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
这篇文章加工费由作者。
提交和外部同行评议。处理编辑器是蕾妮·a . Shellhaas医学博士。
- 收到了2022年1月18日。
- 接受的最终形式2022年5月20日。
- 版权©2022年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。半岛投注体育官网
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