摘要
背景及目标最近，人们对弗里德赖希共济失调(FRDA)自然史的认识有了很大的提高，但神经功能恶化的模式还没有完全阐明，影响了临床相关性的评估和研究设计的指导。这项研究的目标是承认群体的广泛遗传多样性，特别是对年轻个体而言，并提供按年龄分层的分析，以指导未来研究的群体选择。
方法基于一项大型自然史研究，FRDA临床结果测量研究，在当前的数据cut中招募了1115名参与者，随访了5287次年访诊，我们提出了修改后的FRDA评分量表及其子评分的结果。次要结果包括患者报告的日常生活活动量表、定时25英尺步行和9孔钉测试。采用早发型、典型发型、中发型和晚发型FRDA的斜率分析对长期进展进行建模。为了反映临床试验中的招募情况，分析了基于年龄的亚人群的短期变化。所有分析均按行走状态分层。
结果按疾病严重程度分层的长期进展模型表明，疾病进展高度差异，特别是在发病年龄较早时。在行走阶段，下降由mFARS的直立稳定性子评分评估的轴向项目驱动。由于遗传严重程度降低，短期变化分析显示随着人口年龄的增加，进展缓慢。未来的临床研究可以通过基于功能能力(例如，活动状态)和严格的年龄分层来选择研究人群，从而减少人群多样性、患者间的变异性和治疗组不平衡的风险。
讨论对FRDA人群的多样性及其功能衰退模式的理解为未来的临床试验设计(包括患者选择)提供了必要的基础，并有助于解释FRDA中检测到的进展的临床相关性。
术语表
- 9成＝
- 9孔桩试验；
- 诽谤联盟＝
- 日常生活活动；
- 任意事件＝
- 发病年龄；
- 法康姆＝
- 弗里德里希共济失调临床结局测量研究；
- FRDA＝
- Friedreich共济失调；
- 贷款＝
- 失去行走能力；
- mFARS＝
- 修正弗里德赖希共济失调评定量表；
- 莎拉＝
- 共济失调评定量表；
- SRM＝
- 标准反应平均数；
- T25FW＝
- 定时步行25英尺；
- 号航空母舰＝
- 直立稳定性评分
弗里德赖希共济失调(FRDA)是一种常染色体隐性神经退行性疾病，由双等位鸟嘌呤-腺嘌呤-腺嘌呤(GAA)三联体重复扩增的内含子1引起FXN基因，编码线粒体蛋白兄弟蛋白。大约4%-5%的患者为复合杂合子，存在扩增和点突变或缺失。1，2临床表现多样，主要反映了因果扩大GAA重复序列大小的可变性。较短的扩张长度(GAA1)足以解释严重、早发性疾病患者与较轻、晚发性疾病患者之间的区别，但对发病年龄相似(AOO)组内的差异预测能力较差，而AOO是临床进展的最重要预测因素。环境和未知的遗传修饰可以解释大约50%的发病变异性，这与观察到的表观遗传沉默一致FXN重复长度超过500的基因是相似的，这一数字几乎一致地出现在双等位基因扩增的早发个体中。3.
AOO被认为是遗传严重程度的最佳个体预测因子，与GAA1长度呈负相关。几个阈值已被建议分类临床表现。基于横断面相关分析，提出了15岁前后的AOO4后来在一个大型自然历史队列中得到了支持，即EFACTS研究。5随后的纵向报告取消了这一分类，6这让我们更难以理解这一群体的多样性。然而，更早的阈值(小于8岁或0-7岁的AOO)在解释神经进展时是有用的，7脊柱侧凸,8糖尿病的发生。9对于迟发性FRDA，10出现定性表型差异11，12使用AOO 25年的门槛13甚至40年。14
基于这些发现，4组分层可能是有用的:早发型(0-7岁)、典型发型(8-14岁)、中发型(15-24岁)和晚发型FRDA(24岁以上)。虽然过渡始终是流动的，并且可能不完美地代表因果缺陷的连续性质，但这样的分组可以帮助识别进展更为均匀的亚组，并支持对临床队列结构的理解，而不仅仅是简单的汇总统计。
FRDA的进展主要通过评定量表进行评估，如共济失调评定和评定量表(SARA)15改良的Friedreich共济失调评定量表(mFARS)。16这些仪器捕捉了大多数与患者相关的特征，并且对变化很敏感，6，17但他们严重依赖轴向功能、平衡和行走(SARA为35%，mFARS为34%)。这重新塑造了失去行走(LoA)后功能下降的来源，并且变化的相对值不能轻易地进行比较。
对于FRDA来说，LoA提供了FRDA进展中的一个里程碑，可以作为评估临床益处的锚点。受影响最严重的个体在首次症状出现后的中位时间为11年成为轮椅依赖者18；虽然还需要进一步的分析，但原则上，这段时间的任何延迟都构成了临床相关的获益。FRDA患者通常在LoA后存活几十年。19，20.
鉴于上述事实，我们旨在进一步确定FRDA的遗传和初始临床特征，有助于临床试验的分层，按严重程度组和行走状态表征疾病进展过程中长期功能的丧失，并提供基于年龄的临床试验样队列的选择标准和终点敏感性。后一项分析尤其重要，因为我们的研究涵盖了临床研究的所有年龄范围。
方法
参与者和结果
弗里德里希共济失调临床结局测量研究(FACOMS，NCT03090789)自2003年起持续招收参与者，17通过评估GAA重复长度作为有效的唯一纳入标准，对疾病进行遗传确认。随访时间不限。为了排除COVID大流行的影响，我们使用了2020年4月28日之前收集的数据。评估在15个国际中心进行(表1，links.lww.com/WNL/C195)．主要结果测量是mFARS及其子评分，16从完整的FARS检查中得出，21，22以下次要结果:患者报告的日常生活活动量表(ADL9项目得分0-4，最大残疾36分)17；2 .直接功能测试:定时25英尺步行(T25FW)和9孔钉钉测试(9HPT)。两种计时测量都以速度报告(分别为m/s和1/min钉板每分钟)，一旦患者由于疾病进展而无法进行测试，观察结果就会被排除(T25FW的无法阈值设置为180秒，9HPT设置为350秒，发生率<0.5%);以及功能性疾病分期(FDS)，用于参与者的整体功能状态并得出行走状态。值得注意的是，FRDA中的LoA不是一个暂时的孤立事件，而是一个即使在受影响最严重的患者中也跨越数年的过程。正如前面,18我们定义LoA的时间为第一个FDS得分达到5分，定义为“坐轮椅”，18也就是说，被认为根本无法行走，基本上所有活动都使用轮椅。
统计分析
使用2种不同的方法分析疾病随时间的进展，以识别不同的时间背景。FACOMS能够评估几十年和所有阶段的广泛疾病演变。对于第一个分析，我们进行了线性混合效应建模(使用限制最大似然，REML)，随机影响斜率和截距，基线值和任意事件组(0-7岁，8-14岁，15-24岁，24岁以上)为固定效应。时间以基线随访后的年数表示(天数除以365.25)。进展斜率由时间*AOO组相互作用得出。
相比之下，临床试验通常仅限于相对较短的随访期，其中长期预测因素如AOO的影响可能较小。因此，在第二种类型的分析中，分析了1年或2年间隔的平均变化，按电流分层年龄段．儿童和成人分别被分为3个年龄段(8岁以下、8 - 11岁和12-15岁;16-24岁，25-40岁，40岁以上)。选择这些年龄组来覆盖FRDA通常使用的范围，如重要的历史临床试验(如IONIA)所示23(药物:依地本酮，年龄7-17岁)，坚定不移24(γ干扰素，10-26岁)和MOXIE (omaveloxolone)。后一项研究招募了16-40岁的患者，结果表明大多数患者年龄小于25岁。25在每个年龄段，使用描述性平均值和使用重复测量的线性混合效应模型的估计值分析年度变化。AOO(连续)和年龄组内基线值作为独立的协变量。使用标准反应平均值(SRM)值(平均变化除以变化的SD)评估所选终点的敏感性。
数据均为可用数据，无缺失数据。排除了早期/症状前患者(mFARS < 20点)的就诊(n = 118,2.2%)。只有当所有项目都可用时，才计算mFARS及其子分数和ADL值，导致111次访问(2.1%)缺少FARS数据。半岛中国官网没有预先设定的假设;所有统计检验均采用双侧进行，并以描述性、探索性的方式进行解释p值<0.05为有统计学意义。在R (R Core Team, 2021)中使用lme4进行统计计算26混合效果模型。关于数据收集、统计方法和分析的进一步信息将作为补充材料提供。
标准方案批准、注册和患者同意
所有患者或其授权代理人在入组时均获得书面知情同意，并在每年就诊时更新。FACOMS研究得到了每个参与中心的当地伦理委员会的批准，并在其注册ClinicalTrials.gov（NCT03090789)．
数据可用性
包括相关研究信息在内的FACOMS是弗里德里希共济失调综合临床数据库的一部分，可在关键路径研究所的数据协作中心根据适当的要求获得。
结果
人口统计和随访时间
在1115例FRDA患者中，324例为早发型(0-7岁，29%)，438例为典型发型(8-14岁，39%)，234例为中发型(15-24岁，21%)，119例为晚发型FRDA(>24岁，11%)。表1)．复合杂合个体(携带点突变或缺失)的比例为5.1%，在发病早的组中略高。根据突变类型的不同，这些患者可能表现出非典型临床特征，因此被排除在人口统计学以外的分析之外。27，28这个组的进展属性将在其他地方报告。中位随访时间为5年(IQR 3-10年)，各组随访相对平衡。入组时，70.0%的患者在门诊，最近一次就诊时下降到49%。根据行走状态进一步分析随访时间见表2。links.lww.com/WNL/C195．
GAA1重复的数量可以预测AOO，据欧洲EFACTS研究报告，每100个重复发生AOO的时间提前2.3年。5AOO作为GAA1函数的类似回归显示，在整个人群中，平均每100次重复，发病时间提前2.73年(r2= 0.46, 95% CI−2.91 ~−2.55，图1)．这种差异可能反映了EFACTS中年轻患者的比例较小，因为发病组之间的相关性不同。值得注意的是，分段回归分析表明发病组内的拟合统计量相对较差:晚起相关性最高(−1.76 y/100重复，r2= 0.14, CI−2.60，−0.93)，中间发作时较低(−0.45 y/100重复，r2= 0.12, CI−0.61，−0.28)和典型发病(−0.26 y/100重复，r2= 0.05, CI为−0.38，−0.15)，对于早期发病无显著意义(−0.01 y/100重复，r2= 0.00, ci−0.10,0.13)。使用多项式函数的类似建模并没有改善整体拟合，对晚发组的进一步分割也没有改变该亚组的整体关系(数据未显示)。
FACOMS队列的结构
FACOMS是一项连续登记的研究，这使得中止原因的分析变得复杂，因为在疾病后期经常发生退出，而不可能澄清原因。然而，这应该对动态期的结果影响最小。此外，随访时间不受限制，差异很大。最长随访时间为18年(2例)，63例随访时间为15年或以上，254例随访时间为10年或以上。总体而言，13%的中间就诊缺失，与遗传疾病严重程度无关，但受随访时间影响(5.8%为5年或以下，22.6%为6-10年，20.9%为11-15年)。间歇性缺失数据对基于年龄的变化分析的影响同样难以解释，但它对基于斜率的长期分析的影响应该很小。
由AOO定义的遗传疾病严重程度对当前年龄组从图2．在年轻时，人群以严重、快速进展的早发性个体为主，而从大约12岁开始，典型发作性FRDA占主导地位。中发病和晚发病组仅在25岁以上人群中起显著作用。对于流动疾病阶段，更详细的按年龄组的汇总统计数据汇总在表3中，links.lww.com/WNL/C195．
基线结果
基线结果由AOO组和入组时的行走状态计算。一般来说，早期发病的个体在基线时mFARS和成分评分(例如，mFARS总分和FARS B)较高，与行走状态无关，而其他组的评分范围较窄(表2)．有趣的是，功能测试的基线结果表现不同;基线T25FW速度在较轻(但较老)患者组(中晚期发病)较慢，而9HPT速度在这些类型的患者中较快。
按发病组划分的疾病进展
无论疾病阶段如何，AOO越早，疾病进展越快。对于mFARS，在活动期，早发型组的下降速度几乎比典型发型组快50% (2.62,CI 2.35-2.90 vs 1.83, CI 1.60-2.06点/y)，大约是中发型组的两倍(2.62,CI 2.35-2.90 vs 1.24, CI 0.95-1.53点/y)。晚发型与中期发型非常相似(1.18 vs 1.24分/年，图3一)．在所有发病组的行走期，mFARS评分的下降是由直立稳定评分(USS或FARS E，图3 b)，其中下肢评分(FARS C)是其余下降的主要原因。在此分析中使用的所有mFARS评分的附加说明见图1，links.lww.com/WNL/C195．
mFARS (A)，直立稳定性/FARS E (B)， FARS A, B和C (C - E)日常生活活动(F)，定时25英尺步行(G)， 9孔钉试验(H)。注意，微分y轴缩放误差条代表95% ci。mFARS =修正弗里德赖希共济失调评定量表。
USS的年进展在早期发病和典型发病之间呈趋势差异(差异0.21点/y, CI - 0.00至0.43)，但差异不如mFARS总评分明显。此外，与典型发病相比，中起病和晚起病患者的USS下降较慢(- 0.51,CI - 0.73至- 0.29和- 0.67,CI - 0.94至- 0.40点/y)。对于FARS B(上肢协调)，在活动期，只有早发组下降(- 0.31分/y, CI 0.12-0.50);在所有其他发病组中，平均进展均为0。
这些趋势在非活动期有所改变(图3)，因为平衡和步态功能丧失，FARS B(上肢)和FARS C(下肢)一起驱动衰退。mFARS的总体下降较低，尽管进行了大量的观察，但发病组之间的差异不太明显，通常不具有统计学意义。
球功能评分(FARS A)仅占总分的5分(5%)，对总进展的影响很小。它主要在早期发病和典型发病时下降，在非活动期变化较大。
次要结果测量支持这种进展模式。动态早发型和典型发型患者的ADL下降没有差异(差异0.01分/y, CI - 0.19至0.21)，但中发型和晚发型患者的ADL下降较低(差异- 0.31分/y, CI - 0.52至- 0.10和- 0.56分/y, CI - 0.82至- 0.31，分别与典型发型患者的差异，表4。links.lww.com/WNL/C195)．同样，9HPT测试和T25FW在老年AOO患者中的进展都较慢。与上肢功能(FARS B)相比，在AOO组分层时，9HPT的下降在整个活动期持续更大。9HPT是loa前和loa后唯一显示出相对类似下降的结果。
按年龄组别划分的年度变化分析
mFARS评分的年平均变化在最年轻年龄组(小于8岁)最高，并随着年龄的增长稳步下降(图4一)．然而，年轻患者总mFARS下降的特征不同。具体来说，在8岁以下年龄组和8 - 11岁年龄组中，上肢评分(FARS B，图4 c)是整体下降的主要原因。这一结果与早期发病组的估计下降(如前所示)一致，他们主要在年轻时入学。上肢(FARS B)评分也在8-11岁年龄组下降，但在12岁后没有下降。8岁以下儿童的平均USS变化较低，但8岁后所有年龄组的下降幅度均有所下降。值得注意的是，<8岁组是一个非常小的亚组(39人，在8岁以下有25个贡献变化)，大多数终点的ci与0重叠。
mFARS (A)，直立稳定性/FARS E (B)，上肢功能/FARS B (C)，日常生活活动(D)，定时25英尺步行(E)， 9孔钉试验(F)。mFARS =修正的弗里德里奇共济失调评定量表。
二级功能测试与相应的mFARS子评分基本一致。例如，ADL的行为类似于USS，但具有更大的可变性(图4 d)．然而，与上肢功能(FARS B)相比，9HPT结果在11岁以上年龄组中继续变化，尽管在老年组中进展较慢，遵循mFARS总分的模式。相反，T25FW在12至15岁年龄组中下降最快，但在年龄较大的年龄组中，进展表现与USS相似。
混合模型的结果不仅证实了AOO在某些情况下可以预测疾病进展的变化水平，而且它在所有情况下都不是一个显著的预测因子。对于16至24岁年龄组的大多数mFARS组成部分，AOO是一个具有高度统计学意义的协变量(表5，links.lww.com/WNL/C195)．AOO协变量也显著影响ADL分数和时间测试(T25FW和9HPT)，但不像评分量表模型中那么大。对于直接功能测量也发现了类似的结果(对于非活动期，见表6，links.lww.com/WNL/C195)．
对于流动人群中选定的终点，终点敏感性用SRM(平均变化除以变化的SD)表示。图5)．通过这项测量，总mFARS和USS (FARS E)是最敏感的评分量表，而总体上最敏感的标记是次要功能结局指标，特别是9HPT。
讨论
我们在FRDA的大型自然史研究中总结了神经系统进展的测量，详细检查了相对于疾病阶段和当前年龄捕获的功能。长期进展分析表明基于AOO的差异特征，综合的、基于年龄的分析建立了基于人群的短期疾病进展模式。这些以前无法得到的分析应该有助于临床研究的患者选择。严格的年龄分层明确了最常用的进展预测因子GAA1和AOO的效用。在完整的自然史研究背景下，两者都与长期进展密切相关，但在较窄的年龄范围内用处较小。GAA1强烈预测迟发性FRDA的遗传严重程度，但在较长GAA1重复序列和较早发病的疾病中预测程度较低;在早发性患者中，无统计学关系。在这些个体中，理论上每年AOO遗传严重程度的变化应该是相当大的，但巨大的变异性掩盖了这种关系。重要的是，我们的分析集中在临床特征和亚组，众所周知，AOO取决于一系列因素，如兄弟蛋白水平和DNA甲基化模式。3.
在流动患者中，mFARS评分下降的主要驱动因素是轴向功能，如USS/FARS e中评估的那样。这些功能也主导了其他评分量表(ICARS和SARA)，并且在15年阈值之前和之后的进展有很大差异4这一发现得到了本研究的有力证实。T25FW的结果证实了这种模式，ADL分数也相应地表现出来。
青少年时期的FARS B平台期阑尾功能测量可能反映了该年龄段的发育进展(见进一步)。在这两个阶段，下肢功能丧失的差异很小，反映在FARS C较低的敏感性(缓慢进展的高变异性)上。然而，FARS C非动态基线值在早发型和晚发型比较时高出35% (表2)，表明病情较轻的个体在LoA之外保留了更多的这种功能，并且在入组后大部分功能都丢失了。
除了反映遗传严重程度外，AOO组之间疾病进展的差异可能表明疾病过程和潜在发展阶段之间的相互作用。更年轻、受影响更严重的人预计衰退得更快，4，6，7，17但我们的结果不是将这种下降归因于更快速的轴向功能丧失，而是由于阑尾功能早期恶化的特定模式，如FARS b所述。这种模式在LoA前的典型发作组和中发作组中未见。在早发组，这可能是由于疾病在青春期前发病，表明神经发育和神经退行性变之间的相互作用。因此，除了影响进展速度，GAA1长度可能通过影响神经元发育和成熟影响表型严重程度。这种相互作用已在其他疾病(如精神分裂症)中得到证实29和帕金森病30.)，但在FRDA中可能更为突出，因为最严重的患者是在青春期前几年被诊断出来的，而此时发育阶段仍处于发育阶段。31
这种模式对临床试验参与者的选择有影响:在一定年龄以下，神经功能从轴向阑尾功能的恶化会混淆这些结果的临床意义的解释。因此，根据我们的数据，8岁可能是FRDA现行措施的适当年龄下限，这与健康参与者的8岁以下评分量表可能不可靠的发现相一致。32重要的是，我们的结果是基于相对较少的8岁前确诊的患者(图2）;它们可能不会在大多数临床试验中发挥主导作用。
对FRDA等罕见疾病的临床研究可能总是跨越一定的年龄范围，特别是在关注功能能力有限的个体时(例如，足够的行走能力)。扩大年龄界限可以纳入更多病程较轻且处于疾病早期阶段的个体，这可能以牺牲结果敏感性为代价。这将增加人群的多样性，适当的分层可以确保平衡的治疗部门。GAA1和AOO都不容易以标准化的方式定义这种分层。相反，我们的研究结果表明，遗传多样性(AOO的影响)可能受到年龄依赖分层和患者功能范围限制的限制。后者在实践中已在大多数试验中得到应用。由于目标年龄可能有很大差异，可能需要对任何特定人群的这些结果进行仔细的重新评估和干预。对于典型的试验规模(例如，100名参与者)，按中位年龄分层(或较大规模的年龄百分位数)应限制不平衡治疗组的风险。局限性出现在非常年轻的人群中，因为这些进展最快的个体在当前的测量中表现出最高的变异性，而AOO充其量只是一个适度的进展预测因子。
我们的结果还可以细化端点选择。特别是，在8-11岁和12-15岁年龄组，USS/FARS E的变化非常相似，24岁年龄组的人口下降速度略慢。由于上肢功能/FARS B的高变化在大约12岁后减弱，这使得USS成为流动人群中比总mFARS评分更高的潜在终点。美国军舰可能还有其他好处:最近的MOXIE研究25与安慰剂相比，omaveloxolone的总mFARS有统计学意义，证实了其对变化和潜在治疗效果的敏感性。然而，在USS中也观察到特别大的影响，与总分相比，几乎没有安慰剂效应。25在临床试验中，轴向功能已被注意到，23，33专注于比较FRDA的步态和平衡结果的研究表明USS的反应性更好。34最后，us -balance函数的损失直接反映了未来时间对LoA的影响，18增加了USS的临床意义。相反，潜在的上限效应可能会限制只有剩余平衡/行走能力的患者使用FARS E，可能需要仔细选择纳入标准。
根据SRM值对结果响应性的分析表明，在没有逆转病程的治疗方法的情况下，至少需要18个月才能达到大多数结果的足够效力。结果表明，在许多情况下，儿童的快速进展被更高的变异性所弥补。在非活动患者中，特别是9HPT的结果似乎很有希望，并表明上肢功能可以评估该疾病阶段个体的有意义的变化。值得注意的是，临床试验的可变性并不一定具有可比性，试验持续时间可能更短。25
从更广泛的角度来看，FDS分期基本上(但并非严格地)是单调的，并且使用第一个实现fds5，将人群划分为疾病阶段，将这种类型的变异性转移到非流动阶段。在我们的分析中，这应该会增加对动态结果的信心，因为它提供了一个明确的功能限制，与临床试验的纳入标准没有什么不同。相反，非活动期患者是一个更加多样化的亚组，因为个体随访时间不仅受到功能状态的影响，还受到动机和旅行能力等高度个体因素的影响。loa后症状的多样性使进一步确定功能里程碑具有挑战性，我们的结果可能低估了早期非活动患者的进展(反之亦然)。对这一群体的进一步研究是必要的，ADL的发现(也显示在Ref。)可以刺激集中于患者报告的结果发展。晚期FRDA的临床研究可能侧重于特定症状(如上肢功能、语言和视觉)，而不是整体结果评估。
我们的结果和方法需要与欧洲EFACTS研究的数据进行对比。6该队列没有基于年龄的结果，而我们已经表明当前年龄是基于人群的进展的主要预测因素。此外，长期EFACTS分析不能充分区分疾病严重程度，而我们已经表明，在<25年前发生AOO的组中，进展差异很大(超过2倍)。这在所有水平上都使结论复杂化，特别是在我们研究中具有较高变异性的ADL评分上。EFACTS几乎只招募成年人，这一事实当然不仅有影响，而且考试的管理方式和其他因素，如父母/同龄人对儿童的影响，都需要澄清。此外，在部分主观终点(如ADL)上，医疗保健观点的变化可能会影响某些问题的评分。我们的研究还指出了直接疗效测量的重要性，如T25FW，特别是9HPT，而EFACTS依赖于复合终点，其临床相关性可能更难证明。总的来说，顺便说一下，群体选择的差异也解释了我们的研究中每100次GAA重复的平均进展略高于EFACTS。虽然GAA重复长度的值来自商业测试，但在系统的基础科学研究中，对相同参与者的评估通常没有显示出商业规模和单点研究规模之间的差异。3.
值得注意的是，自然史研究中的可变性并不总能预测临床试验中的结果，在临床试验中，条件得到了更好的控制，在短时间的随访中可能会有更多的重复测量。此外，参与者通常在试验中表现更好，再次导致变异性减少。同样重要的是，一些结论必然是基于小分组或有限的随访，这限制了它们的意义。由于mFARS和其他测量方法代表了评估功能进展的结构，而不是随着时间的推移实际的生物学变化，与ADL和QOL测量方法的相关性不一定反映个体参与者的情况，特别是在更晚期患者中，在量表的限制下。相对统一的事件，如LoA，根据mFARS、ADL评分、定时行走和残疾量表的确切结果，时间可能略有不同。因此，将目前基于人群的研究结果外推到特定个体的临床护理是不完善的。
总之，我们证明了FRDA的临床表现和疾病进展的巨大多样性。个体严重程度与基于年龄的人群分析相结合，为临床试验提供选择标准和分层方案。最重要的是，确定并量化了疾病阶段下降的相关驱动因素，为讨论FRDA评分量表变化的临床相关性提供了依据。
研究资金
这项研究是由弗里德里希共济失调研究联盟(FARS)资助的，curefa.org)．
信息披露
C. Rummey报告了Santhera、Voyager、Novartis、Minoryx和Aavanti的咨询费用。M. Delatycki获得了国家卫生和医学研究委员会、医学研究未来基金和弗里德赖希共济失调研究联盟的资助。M. Corti是Janssen Research & Development, LLC和AavantiBio Inc.的顾问。C. Gomez由ERT/APDM支持IDEA研究。R. Roxburgh报道称，罗氏和百健为不相关的研究提供了资金。L. Seeberger报告了来自帕金森研究小组、亨廷顿研究小组、FARA、Biohaven Pharmaceuticals和Neurocrine Biosciences的研究资助。D.R. Lynch接受了NIH、FDA、FARA、MDA、Design、Retrotope、PTC、Reata、Stealth、Voyager和诺华的资助(目前的研究经费之外)。其他作者报告没有相关披露。去半岛投注体育官网Neurology.org/N全面披露。
附录的作者
脚注
去半岛投注体育官网Neurology.org/N全面披露。作者认为相关的资金信息和披露(如果有的话)将在文章末尾提供。
提交并经外部同行评审。处理编辑是Peter Hedera，医学博士。
文章处理费由作者出资。
- 收到了2021年11月5日。
- 最终接受2022年5月16日。
- 版权所有©2022由Wolters Kluwer健康公司代表美国神经病学学会出版。半岛投注体育官网
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