文摘
背景和目标确定等离子体类二十烷酸水平与免疫有关,病毒,艾滋病毒感染者(PWH)的认知结果。
方法我们测量42类花生酸95年的纵向研究PWH 25人口可比未感染的参与者。常规临床化学、病毒学、免疫标记,和神经心理学测试电池评估7认知域是管理所有参与者2研究访问的平均6.5个月。
结果等离子体类二十烷酸浓度升高在PWH (n = 95)与血清反应阴性的控制(n = 25)(100%预测功率在5%错误发现率(罗斯福),α= 0.0531),负面降低电流和最低点CD4淋巴细胞计数。更高层次的类花生酸与工作记忆障碍,语言流畅,执行功能。高血浆病毒载量与促炎类花生酸升高(24%预测功率5%罗斯福和42.4%预测功率在10%罗斯福,α= 0.10)。纵向分析表明,类二十烷酸水平与病毒载量和血浆肌酐。尽管关联类花生酸的病毒载量,升高血浆类花生酸相似的病毒抑制,不能完全抑制PWH。
讨论这些数据表明,艾滋病毒感染与一个健壮的生产类花生酸不大幅减少抗逆转录病毒疗法(ART)。持续提升这些oxylipins PWH尽管艺术可能导致加速衰老表型包括早于预期的大脑和外周器官损伤。
术语表
- AA=
- 花生四烯酸;
- 艺术=
- 抗逆转录病毒疗法;
- CI=
- 认知障碍;
- DHA=
- 二十二碳六烯酸;
- 环境保护署=
- 二十碳五烯酸;
- GDS=
- 全球赤字得分;
- 艾滋病毒CI =
- 艾滋病认知能力受损;
- 艾滋病毒CN =
- 艾滋病认知正常;
- 艾滋病毒SN =
- 艾滋病毒血清反应阴性的;
- 伊诺=
- 诱导一氧化氮合酶;
- 拉=
- 亚油酸;
- 没有=
- 一氧化氮;
- PWH=
- 艾滋病毒感染者;
- SIP=
- 信息处理速度;
- SPE=
- 固相萃取;
- TLR=
- toll样受体
抗逆转录病毒疗法(ART)已被证明是有效地控制人类免疫缺陷病毒(HIV)的复制。1尽管艺术抑制病毒复制的功效,免疫功能障碍,慢性炎症,器官损伤,和认知障碍(CI)仍在许多艾滋病毒感染者(PWH)明显。2尽管这些残余病态的精确机制已经难以捉摸,大量临床和实验证据相关的慢性炎症与免疫功能紊乱和多个器官系统,包括大脑的损伤。3
众所周知,PWH中的炎性细胞因子升高主要是,但不完全,减少与抑制的艺术。4然而,很少有人了解艺术对类二十烷酸代谢的影响。类花生酸的生物活性脂质代谢的多不饱和脂肪酸(欧米伽)处理1的三个主要途径:环氧酶、脂肪氧合酶、细胞色素p450环氧通路,每个生产多种生物活性代谢物。类花生酸扮演重要角色的许多生理反应包括那些与血管功能有关,炎症和免疫调节5(等)。两篇论文在1990年代早期报道类花生酸PGE2的CSF水平升高,PGF2α,PGD2, LTB4和TXB2 ART-naive PWH与阴性控制参与者。6,7从那时起,许多研究已经确定了高浓度的COX-1和cox - 2代谢产品包括前列腺素、内皮、凝血恶烷在艾滋病毒模型系统和人类PWH样本,8,9但没有研究到目前为止,解决潜在的调节异常脂氧合酶和细胞色素p50环氧化物代谢途径的艾滋病毒。同样,艺术在PWH类二十烷酸代谢的影响是未知的,因为在PWH类花生酸与认知的联想。在这里,我们进行了大量的分析等离子体与关注lipoxins和环氧化合物类花生酸ART-naive PWH,艺术抑制PWH,未受感染的健康对照组和报告协会临床化学和认知功能。
方法
人血浆样品收集
血浆样本PWH从中枢神经系统获得艾滋病毒抗逆转录病毒治疗的影响研究(宪章)研究。参与者选择是基于案例回顾430∼3500临床访问研究参与者(如前所述)。10,11总之,神经认知变化是使用多变量定义改变评分方法。z分数为每个生成15神经心理变量,反映了参与者在后续执行的基础是好是坏,相对于基线相同的期望的人神经心理学和其他相关特征。z分数总结提供总结回归改变分数。中央80%的总结回归改变分数分布定义为认知“稳定。“前10%被定义为认知”提高,“和底部10%定义为认知“拒绝”。10所有与会者都仔细评估neuromedical和神经精神并发症和排除如果混淆与艾滋病毒可能是主要贡献者认知障碍(如前所述)。12
标准协议的审批、登记和病人同意
人血浆样品的收集机构审查委员会批准的性能在每个站点。所有参与者提供知情同意所有的研究过程,包括未来使用的存储为研究标本和数据。
神经心理测试
神经心理学测试是由训练有素的neuropsychometricians和覆盖7认知领域:包括测试执行功能,学习和延迟回忆,工作记忆、语言流畅,信息处理的速度和运动技能。最好的规范性标准被用来将分数转换为人口修正标准分数(t指数),这对年龄的影响,正确的教育,性别和种族。13的存在和严重性CI测定使用全球赤字得分(GDS)方法,在GDS≥0.5受损。14所有后续访问纠正实践效果。15
样品制备
每个等离子体样本(200μL)就被掺入了氘标记内部标准代表几个主要类花生酸类:AA-d8, 13-HODE-d4, 15 (S) HETE-d8 LXA4-d5, PGB2-d4, LTC4-d5(每个1μg /毫升)。固相萃取(SPE)类花生酸的使用跟踪执行N, 15毫克,10μm列(SPEware公司)连接到一个正压SPE CEREX系统48处理器(SPEware公司)。列的先决条件是使用2毫升的甲醇后跟2毫升的水。样品被加载到列,洗2毫升的水和甲醇的混合物(95:5卷/卷),然后筛选了1毫升的纯甲醇。甲醇洗脱液是干下使用Multivap氮氮流蒸发器(型号118,Organomation Associates Inc .)和存储在−80°C。干用纯甲醇提取物是resuspended之前分析。
类花生酸质/ MS分析
等离子体类花生酸水平衡量使用LC-ESI-MS / MS。色谱分离是由反相液相色谱使用Luna 3μm C18 250×2毫米列(Phenomenex)耦合到日本岛津公司液相色谱(LC)(日本岛津公司科学仪器公司)。筛选了样本引入一个三阶段四极线性离子阱质谱仪(应用生物系统公司)(4000 qtrap)使用多个反应监测-电喷雾电离(ESI)模式。仪器控制和数据采集使用分析师1.5.1执行软件。使用Multiquant 1.2执行数据处理软件(应用生物系统公司)。
统计分析
因为污名的值在一个常数值的检测极限可以影响统计分析通过增加偏置参数估计扭曲样本分布的可能性和影响统计力量,在这项研究中,每个类二十烷酸是无法觉察的值替换left-censored随机最小值方法背景数据通过随机从高斯分布集中在估计的最小值作为观测值的地址分位数(imputeLCMD包R)。使用Wilcoxon双官能团进行了对比测试,和多个组比较使用邓恩的克鲁斯卡尔-沃利斯检验测试完成事后比较。相关使用斯皮尔曼等级相关分析方法,和p值修正使用Benjamin-Hochberg (b - h)多重比较的方法测试。效果的价值被认为是低如果枪兵r的值关联值约为0.1,中型和大型的如果如果约为0.3,大于0.5。p值小于0.05被认为是具有统计学意义。的权力分析使用MetaboAnalyst 5.0估计样本大小和本研究的效果数据实现预测能力错误发现率大于80%,5%错误发现率(罗斯福)。
结果
参与者的特征
这项研究包括了120名参与者分组从基线认知功能(i)艾滋病毒血清反应阴性的(n = 25),(2)艾滋病认知正常(n = 41),和(3)艾滋病认知障碍(n = 54)。年龄和sex-matched等离子体从健康控制参与者(艾滋病毒血清反应阴性的,n = 25)从约翰霍普金斯大学获得性能的网站。参与者的人口和临床特点的横断面分析进行了总结表1,天真与艺术稳定eTable 1 (links.lww.com/WNL/C210eTable 2中),纵向分析。在横截面分析,最低点CD4降低艾滋病毒艾滋病认知障碍与认知正常(p< 0.024)。平均年龄、当前CD4血浆病毒载量、和艾滋病状况并没有统计上的不同组(表1)。有整体集团目前的CD4细胞水平的差异(p< 0.028),与艾滋病毒稳定认知障碍> HIV稳定正常认知>艾滋病认知恶化>艾滋病认知障碍和血浆病毒载量(p< 0.032)与艾滋病认知障碍>艾滋病毒恶化认知> HIV稳定认知障碍> HIV稳定正常的认知,当参与者被安排根据纵向变化认知(eTable 2)。
基线等离子体之间的关联类花生酸、艾滋病毒状况和艺术
我们检测和量化42个人的等离子体类花生酸的前体分子分类基础上派生的。其中包括代谢物(i)二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA) (ii),(2)花生四烯酸(AA)和(iv)亚油酸(LA)。大多数类花生酸检测42(38)在PWH高架与HIV seronegatives (图1一个)。包括EPA代谢物5-HEPE、8-HEPE 9-HEPE, 11-HEPE, 12-HEPE, 15-HEPE, 18-HEPE,(9)和8日-EpETE (图1 b);DHA代谢物4-HDoHE、8-HDoHE 10-HDoHE、11-HDoHE 13-HDoHE, 14-HDoHE, 16-HDoHE 17-HDoHE, 19 (20) -EpDPF (图1 b);AA代谢物5-HETE、8-HETE 9-HETE、11-HETE 12-HETE, 15-HETE, 15-OxoETE, 8日9-DilHETrE, 5, 12-DilHETE, 5, 15-DilHETE, HXB3, LXA4、8日(9)的特点,11日(12)的特点,14日(15)的特点,TXB2 (图1 c);和LA代谢物9-HODE 13-HODE 9 10-EpOME和15-HETrE (图1 d)。显示的数据预测的100%至5%的罗斯福(α= 0.0531)。其中的几个EPA代谢物包括8-HEPE 9-HEPE, 11-HEPE低于检测限制在大多数艾滋病毒seronegatives和血浆从PWH远高于可检测的限制。这些数据表明,艾滋病毒感染与一个健壮的等离子体类花生酸的增加。当我们分离组织基于艺术使用,没有组差异之间的等离子体类花生酸艺术天真和PWH稳定处理艺术(图2中,模拟)。这些数据表明,艾滋病毒感染与强劲增加等离子体类花生酸没有完全解决的艺术。
箱形图显示(A)环保局代谢物,(B) DHA代谢物,(C) AA代谢物和(D) LA代谢物。数据显示值和范围与单个数据点。艾滋病毒血清反应阴性的(n = 25)和PWH (n = 95)。*p< 0.05,* *p< 0.01,* * *p< 0.001。的非参数Wilcoxon符号秩检验与Benjamini-Hochberg罗斯福校正进行2组比较。AA =花生四烯酸;DHA(二十二碳六烯酸;EPA =二十碳五烯酸;LA =亚油酸;PWH =艾滋病毒感染者。
箱形图显示(A)环保局代谢物,(B) DHA代谢物,(C) AA代谢物和(D) LA代谢物与单个数据点的数据显示值和范围。艾滋病毒血清反应阴性的(n = 25)、艺术稳定(n = 66)、和艺术天真(n = 29)。*p< 0.05,* *p< 0.01,* * *p< 0.001增加与艾滋病毒血清反应阴性的。# # #p< 0.001下降与艾滋病毒血清反应阴性的。邓恩的克鲁斯卡尔-沃利斯检验事后比较测试执行3 group的比较。AA =花生四烯酸;艺术=抗逆转录病毒治疗;DHA(二十二碳六烯酸;EPA =二十碳五烯酸;LA =亚油酸。
基线等离子体类花生酸与认知之间的联系
我们下一个基线相比等离子体类花生酸水平与认知障碍在PWH地位。我们发现大多数类花生酸升高的血浆水平艾滋病认知正常和艾滋病认知障碍与艾滋病毒血清反应阴性的(图3中,模拟)。八EPA代谢物5-HEPE 8-HEPE、9-HEPE 11-HEPE, 12-HEPE, 15-HEPE, 18-HEPE,(9)和8日-EpETE高架在艾滋病认知正常和艾滋病认知障碍与艾滋病毒血清反应阴性的(图3一)。DHA是下降,10 DHA代谢物包括4-HDoHE 8-HDoHE, 10-HDoHE, 11-HDoHE, 13-HDoHE, 14-HDoHE, 16-HDoHE, 17-HDoHE,(20)和19日-EpDPF高架在艾滋病认知正常和艾滋病认知障碍与艾滋病毒血清反应阴性的(图3 b)。我们没有观察组AA的差异,但所有16 AA代谢物5-HETE 8-HETE, 9-HETE, 11-HETE, 12-HETE, 15-HETE, 15-OxoETE, 8日9-DilHETE, 5, 12-DilHETE, 5, 15-DilHETE, HXB3, LXA4、8日(9)的特点,11日(12)的特点,14日(15)的特点,和TXB2高架在艾滋病认知正常和艾滋病认知障碍与艾滋病毒血清反应阴性的(图3 c)。四6 LA代谢物包括9-HODE 13-HODE, 9日10-EpOME, 15-HETrE也提高艾滋病认知正常和艾滋病认知障碍与艾滋病毒血清反应阴性的(图3 d)。数据显示预测的35%至5%罗斯福(α= 0.05)和100%的预测能力在10%罗斯福(α= 0.10)。这些数据表明,大多数血浆类花生酸升高在PWH无论认知状态。
人HIVBox情节展示(A)环保局代谢物,(B) DHA代谢物,(C) AA代谢物,(D)代谢产物。数据显示值和范围与单个数据点。艾滋病毒血清反应阴性的(n = 25),艾滋病病毒CN=认知正常(n = 41)和艾滋病病毒CI=认知障碍(n = 54)。*p< 0.05,* *p< 0.01,* * *p< 0.001增加与艾滋病毒血清反应阴性的。#p< 0.05,# #p< 0.01下降与艾滋病毒血清反应阴性的。邓恩的克鲁斯卡尔-沃利斯检验事后比较测试执行3 group的比较。AA =花生四烯酸;DHA(二十二碳六烯酸;EPA =二十碳五烯酸;LA =亚油酸。
基线协会与病毒学和等离子体类花生酸免疫标记
在探索性分析,我们发现负面基线等离子体水平的二十烷类之间的关联和当前CD4 (8 EPA、DHA 7、15 AA, 4拉),最低点CD4 (6 9 DHA, EPA 15 AA 4洛杉矶),1 AA (TXB2)代谢物与肌酐,1拉(12、13 diHOME)代谢物与胆红素,EPA和1 AA代谢物与天冬氨酸转氨酶,2 1 DHA和AA代谢物与丙氨酸transminase有关。一个DHA (4-HDoHE)代谢物与胆固醇、高密度脂蛋白(LA 1 DHA, 7 AA, 1);一个单一的DHA代谢物与白细胞;1 EPA和DHA代谢物与红细胞;血红蛋白(la 2环保局,3 DHA, 1),红细胞比容(la 1环保局、3 DHA, 1),和3 DHA代谢物与MCHC有关;2 DHA代谢物与血小板有关,总淋巴细胞计数(4 DHA, 9 EPA 13 AA, 4 LA);和一个洛杉矶代谢物与嗜碱细胞(图4)。也正二十烷类之间的关联和年龄(1环保局,2 DHA, 1 AA),教育(3 DHA, EPA)、葡萄糖(AA),钙(DHA 1环保局、4、2 AA, 4洛杉矶),1 AA和LA代谢物与总蛋白有关,一个AA代谢物与甘油三酸酯水平相关,一个AA代谢物与血小板计数、中性粒细胞计数(1 EPA和3 AA)和嗜酸性粒细胞计数(3 DHA, 1 AA,和1 LA) (图4)。最健壮的关联表明,低电流CD4最低点CD4、高密度脂蛋白、总淋巴细胞计数与更高水平的促炎类花生酸相关联。他们还表明,高钙含量和中性粒细胞计数与更高水平的等离子体类花生酸(图4)。这些关联罗斯福校正后仍不例外的当前和最低点CD4协会与多个类花生酸(eFigure 1,links.lww.com/WNL/C210)。显示的数据预测的100%至5%的罗斯福(α= 0.02)。
斯皮尔曼相关效应的价值大小和方向关系描述的颜色从深蓝色1.0−1.0深红色。效果的价值被认为是低如果r的值大约是0.1,中型和大型的如果r如果约为0.3,大于0.5。大多数尺度效应分析在中到高值范围。*p< 0.05,* *p< 0.01,* * *p< 0.001。斯皮尔曼等级相关。
我们进一步的等离子体类花生酸水平艾滋病毒血清反应阴性的参与者相比,病毒抑制(< 50拷贝/毫升)PWH,没有完全抑制(≥50拷贝/毫升)个人(图5)。升高血浆类花生酸相似的病毒抑制和不完全抑制个体,和没有二十烷类测量这两组之间是不同的。这些数据表明,大多数等离子体类花生酸升高PWH不管病毒抑制。
箱形图显示(A)环保局代谢物,(B) DHA代谢物,(C) AA代谢物和(D)。数据显示值和范围与单个数据点。艾滋病毒血清反应阴性的(n = 25),病毒载量< 50份(n = 43),病毒载量> 50份(n = 52)。*p< 0.05,* *p< 0.01,* * *p< 0.001增加与艾滋病毒血清反应阴性的。邓恩的克鲁斯卡尔-沃利斯检验事后比较测试执行3 group的比较。AA =花生四烯酸;DHA(二十二碳六烯酸;EPA =二十碳五烯酸;LA =亚油酸。
等离子体类花生酸与绩效负相关在探索性分析工作记忆任务
我们下一个决心在探索性分析基线等离子体类花生酸的水平是否在PWH横向比较与认知相关。没有基线等离子体之间的关联类二十烷酸和全球赤字水平得分,信息处理速度(SIP),学习,记忆,或运动功能。几类花生酸负面语言流畅,执行功能和工作记忆。七类二十烷酸代谢物(LA 3 DHA, 3 AA, 1)是与语言流畅,4类二十烷酸代谢物(2环保局,2 DHA)与执行功能有关,和惊人的30类二十烷酸代谢物(5环保局、7 DHA, 13 AA, 5 LA)与工作记忆有关的性能(图6)。当我们只包括艾滋病认知正常的分析,我们发现只有一小部分等离子体之间的关联类花生酸和认知域的性能。一个AA代谢物与全球赤字分数负相关,和1 EPA和AA代谢物与执行功能相关的负面(图6 b)。还有正二十烷类之间的关联和全球赤字分数(1 DHA, 1拉),SIP (1 LA)和运动机能(LA 1 EPA, AA, 1) (图6 b)。然而,当我们只包括艾滋病认知障碍的分析,负协会4类花生酸(AA 3 DHA, 1)语言流畅和13类花生酸(3环保局、9 AA和1 la)与工作记忆性能仍然是(图6 c)。也有正二十烷类和学习之间的关联(2 DHA)和回忆(LA 3 DHA, 3 AA, 1) (图6)。这些发现表明,升高血浆PWH中的类花生酸水平可能与神经心理学测试评估工作记忆性能下降,和一定程度上的语言流畅,和执行功能。这些协会仍在罗斯福校正(eFigure 2,links.lww.com/WNL/C210)。显示的数据预测的100%至5%的罗斯福(α= 0.0419)。
(A)的基线关系在所有艾滋病毒感染患者血浆类二十烷酸水平总体认知功能(全球)和表现语言,执行功能,SIP,学习,记得,工作记忆和运动机能。(B)的关系认知正常基线等离子体类二十烷酸含量(HIV感染艾滋病毒的病人CN)认知功能(全球)和整体性能的认知领域。(C)关系的基线等离子体类二十烷酸水平认知受损(HIV感染艾滋病毒的病人CI)认知功能(全球)和整体性能的认知领域。斯皮尔曼相关效应的价值大小和方向关系描述的颜色从深蓝色1.0−1.0深红色。效果的价值被认为是低如果r的值大约是0.1,中型和大型的如果r如果约为0.3,大于0.5。大多数尺度效应分析在中值范围。*p< 0.05和* *p< 0.01。斯皮尔曼等级相关。AA =花生四烯酸;DHA(二十二碳六烯酸;EPA =二十碳五烯酸;LA =亚油酸;SIP =信息处理速度。
纵向等离子体之间的关联类花生酸、认知和等离子体标记
在最初的纵向分析,我们试图确定等离子体类二十烷酸在基线水平的预后指标的认知功能在下次访问学习。但1等离子体类花生酸都是类似的所有组之间(eFigure 3,模拟,links.lww.com/WNL/C210)。DHA的代谢物17-HDoHE高架在基线稳定与艾滋病毒相比,HIV病毒的等离子体改善认知认知正常(eFigure 3 b)。这些数据符合的保护和抗炎特性这些ω3 DHA代谢物和表明,等离子体水平的大多数类花生酸不是预后指标改变认知。
我们下决定等离子体水平的类花生酸是否伴随认知使用等离子体访问样本2的变化。没有一个类花生酸以访问2是不同的在4艾滋病毒变化组(eFigure 4,模拟,links.lww.com/WNL/C210)。显示的数据预测的2%至5%罗斯福(α= 0.05)和37%的最大预测功率α= 0.297。这些发现表明,等离子体类二十烷酸水平与认知的变化无关后认知功能的变化。
当我们看着病毒学/血液变化之间的关联标记和等离子体类二十烷酸浓度的变化,我们发现病毒载量的变化之间的联系和变化在42 6类花生酸,其中包括1 EPA代谢物15-HpEPE;3 DHA代谢物13 -、17-HDoHE和DHA;1 AA AA代谢物;和1 LA代谢物9,10-diHOME (eFigure 5,links.lww.com/WNL/C210)。血浆肌酐有类似变化之间有着紧密的联系和变化的35 42类花生酸,包括9 EPA代谢物5-HEPE, 8, 9, 11, 12 - 15 -, 8日(9)-EpETE 15-OxoETE, 15-HpEPE;9 DHA代谢物4 - 10 - 11、13、14、16 -,17-HDoHE, 19日20-EpDPE, DHA;14 AA代谢物5 - 8 - 9 - 11 - 12 -,15-HETE, 8日(9),11(12)、14日(15)的特点,5 (15)- 5 (12)DilHETE HXB3, 8日(9)-DiHETrE和AA;10-EpOME和3代谢物13-HODE, 9日,和15-HETrE (eFigure 5)。一个协会之间的变化被发现在洛杉矶代谢物9中,10-diHOME和胆红素和3 LA代谢物(13-diHOME 13-HODE 9 -, 12日)与甘油三酸酯水平的变化有关(eFigure 5)。有两个协会发现低密度脂蛋白水平的变化和2之间拉代谢物,包括9,10 - 12,13-diHOME。两个白细胞计数和2类花生酸之间的联系,包括DHA和AA。有6个血红蛋白和1 EPA代谢物之间的关联(5-HEPE), 4 DHA (11 - 13 - 17-HDoHE, DHA),和1 AA代谢物包括AA。两个关系中性粒细胞DHA和EPA (12-HEPE)和1 (8-HDoHE)代谢物也观察到(eFigure 5)。观察类二十烷酸水平变化和变化在病毒学/血液标记,我们发现6的42类花生酸与血浆病毒载量和35的42类花生酸与肌酐(eFigure 5)。最健壮的关联表明,血浆病毒载量的增加与增加等离子体类花生酸有很大的关联,减少肾脏功能(如降低肌酐的建议)。这些联想罗斯福校正后仍(eFigure 6)。数据显示预测的24%至5%罗斯福(α= 0.05)和最大预测功率为42.4 10%罗斯福(α= 0.10)。
讨论
艾滋病毒感染导致一个健壮的炎症反应与血浆细胞因子水平的增加,趋化因子、二十烷类(见参考4审查)。这些炎症介质的重要作用是控制艾滋病病毒感染的免疫反应。艺术抑制艾滋病毒复制,在很大程度上稳定的免疫功能,减少水平的大多数(但不是全部)细胞因子和趋化因子。然而,可能的艺术对类二十烷酸代谢的影响还没有被研究。在这里,我们提供的证据表明,艺术不可能大幅度减少PWH中的类花生酸水平升高,这表明持续免疫失调与艺术可能涉及长期过高的促炎类花生酸水平。等离子体类二十烷酸与当前CD4水平负相关,最低点CD4淋巴细胞计数。类花生酸与促炎效应(LA和AA代谢物)与血浆病毒载量呈正相关。纵向分析表明,按照病毒载量类二十烷酸水平升高和血清肌酐,暗示海拔类花生酸的肾功能障碍。尽管关联类二十烷酸和病毒载量水平,升高血浆类花生酸相似的病毒抑制(< 50拷贝/毫升)和不完全抑制(> 50拷贝/毫升)的个人。这些数据表明,艾滋病毒感染与一个健壮的生产类花生酸不大幅减少了艺术和与认知障碍,免疫失调,破坏周边器官。
类花生酸是生物活性脂质产生的家庭主要通过AA的新陈代谢,洛杉矶,EPA和DHA。这些生物活性脂质提供各种各样的信号功能包括调节炎症反应、免疫功能,和血管扩张/收缩等(见参考5最近的一个评论)。类二十烷酸代谢很复杂,往往涉及多个单个细胞内的代谢步骤。每个产生的代谢物的代谢途径有独立的功能,与一些代谢物生产了一系列后来反对早些时候代谢物的功能,因此服务限制的持续时间等生理反应炎症反应。然而,长期激活这些代谢途径产生的条件下如艾滋病毒感染可以导致管制炎症和免疫反应。虽然我们不能准确地确定这种持续机制类二十烷酸反应ART-treated PWH从我们的研究结果,有大量的证据表明,肠道微生物可能发挥重要作用。CD4+细胞肠道在很大程度上失去了与艾滋病毒感染和不完全重建艺术。CD4的损失+细胞在PWH肠道通透性增加并导致bacterial-derived脂多糖渗入循环。16脂多糖除了病毒感染是有效活化剂的toll样受体(通常)与类二十烷酸的新陈代谢。
通常属于一个家庭的模式识别受体启动一个先天免疫反应中扮演关键性的角色,包括快速激活花生四烯酸代谢的白细胞,血小板,树突细胞17,18(等)。艾滋病毒外壳蛋白gp120与TLR2和TLR4在硫酸乙酰肝素的存在19在等离子体树突细胞的激活和抑制TLR9识别(后者效果可能限制主机产生一些抗病毒的能力和炎症介质)。20.艾滋病毒ssRNA绑定并激活TLR7和TLR8单核细胞在病毒内化。21,22艾滋病病毒感染后,TLR2和TLR4的表达增加monocyte-derived巨噬细胞,PBMCs,树突细胞。23,24其他一些病毒成分相互作用通常包括p17和gp41激活TLR1 TLR2, p24激活TLR2和TLR6,25并直接答TLR4 mRNA结合其半衰期两倍多的合成减少TLR4表达。26虽然它并不完全清楚病毒成分有助于维护类二十烷酸反应病毒抑制PWH,有大量的证据表明,非结构蛋白如乙继续生产尽管病毒抑制。27
除了启动一个先天免疫反应,类花生酸调节中扮演很重要的角色之间的交互先天和适应性免疫反应包括激活、增殖、迁移、分化、抗体和淋巴细胞,细胞因子生产和其他白细胞。28在这项研究中,我们发现了一个负关联当前CD4细胞计数和等离子体类花生酸水平和积极的病毒载量和类二十烷酸水平之间的联系。高病毒载量和低CD4计数之间的关系是一种常见的发现在PWH因为病毒复制并杀死CD4细胞+T细胞。据推测,病毒载量较高也会增加类花生酸的生产通过激活通常如上所述,但是也有可能直接类花生酸调节CD4的活动+细胞。两个CD4+和CD8+细胞表达为花生四烯酸代谢酶包括COX1 COX2、5-LOX, PGG2。29日PGE2可以调节细胞凋亡和抑制细胞增殖取决于不同族群和CD4和CD8细胞激活状态。30.LTB4信号通过BLT1促进激活,细胞因子的生产、巨噬细胞的趋化作用,内皮细胞粘附、迁移和CD4细胞+包括大脑细胞进入组织。31日事实上,高数量的巨噬细胞和T细胞在PWH脑实质是一种常见的发现。32我们也观察到,艺术没有显著减少循环水平类花生酸除了最低点低CD4的负面关联。在一起,这些数据表明,初始损伤免疫系统可能长期后果,划类二十烷酸对病毒感染的反应。确实,低最低点CD4一直与更快的疾病进展和恶化在多个群PWH认知结果。33,34
虽然机制负责管制类二十烷酸反应可能多因子的,在探索性分析,我们发现降低抗氧化能力证明了负关联血浆胆红素和类二十烷酸的水平。胆红素是一种强大的抗氧化剂,通过抑制抑制炎症分泌磷脂酶的活动2(sPLA2)。35,36分泌解放军2负责生产AA随后从膜磷脂代谢成许多促炎类花生酸通过考克斯,液态氧,或细胞色素P450通路。也有可能降低胆红素水平有助于增加二十烷类间接通过诱导一氧化氮合酶的抑制解除(间接宾语)。胆红素被证明能抑制肝伊诺表达和一氧化氮(NO)对大鼠内毒素反应生产,37和之前的研究表明,没有增加类花生酸的生产。38,- - - - - -,40没有一起cGMP促进人类的cox - 2表达和PGE2的生产颗粒细胞通过营地反应元件结合蛋白的信号,40和PGE2可以进一步促进生产虽然IFNγ培养大鼠小胶质细胞。41在PWH中,负胆红素协会和心血管疾病、胰岛素抵抗和DNA损伤之前已经报道过了。42,43这些数据结合当前的研究结果表明,降低胆红素水平可能导致类花生酸的生产过剩。
之间有很强的关联外围免疫激活,炎症,类二十烷酸代谢,神经功能障碍是明显的在多个神经退行性条件,包括一个丰富的文学角色类花生酸调节认知能力。44,- - - - - -,46已知外围免疫激活和炎症激活大脑中与顺向增加居民神经胶质PLA2的表达,AA病原反应酶的生产。在这项研究中,我们发现大部分的等离子体之间的负相关类花生酸我们测量和工作记忆,与少数类花生酸与执行功能呈现出负相关。在探索性分析,糟糕性能的观察任务评估工作记忆和执行功能与更高水平的几乎所有类花生酸表明管制炎症反应,尽管类花生酸的生产,其功能是限制反应的持续时间和程度。除了二十烷类的炎症扮演重要的角色,也扮演了一个重要的角色在脉管的语气和血小板激活。例如,het展览prohypertensive通过血管收缩和抗高血压效果通过尿钠排泄的影响。47,48血小板激活和凋亡通路在PWH增加,尽管病毒学抑制,49并在PWH血小板减少症是一种常见的发现。除了角色在血管和组织修复,他们扮演中心角色在先天免疫激活通过直接相互作用的白细胞和分泌细胞因子和趋化因子。这些数据表明,在PWH类花生酸升高可能不仅直接导致认知障碍也限制神经与血管的流动,促进血小板活化。
尽管我们相信这项研究的结果提供了一个潜在的机械解释持续炎症病毒抑制PWH,于是有一些缺点。这一研究相对较少的样本PWH获得从一个队列。PWH本研究几乎都是男性。基于已知性别差异在自身免疫性疾病的患病率和病因,炎性疾病、神经退行性条件,协会类花生酸的临床结果和认知我们报告不得直接适用于感染艾滋病毒的妇女。未来的研究应该重新评估潜在的持续炎症类花生酸作为司机的角色更大的样本容量从多个军团获得不同的人口统计和风险因素。
我们的研究表明,艾滋病毒感染与一个健壮的增加等离子体类花生酸不通过艺术来解决。最低点CD4虽然有一个协会之间的低,低电流CD4,高病毒载量和类花生酸升高,这些人与病毒抑制低于可检测的限制并没有完全解决等离子体类二十烷酸的水平。类花生酸升高与贫穷有关的认知能力。我们的数据表明损伤炎症类二十烷酸的自我方面的回应。
研究资金
MH077542,这项研究是由AA0017408 MH075673, AG034849 (NJH和JCM), MH071150 (NS), DA61427, MH61427, NS56883 (LC), MH22005, HHSN271201000027C, HHSN271201000030C(中枢神经系统艾滋病抗逆转录病毒疗法效果研究[宪章])研究(IG & SL)。
信息披露
作者报告没有相关的信息披露。去半岛投注体育官网Neurology.org/N为充分披露。
承认
我们要感谢博士Ratnam Bandaru为他的这项工作,包括质量光谱分析技术贡献和辛西娅瞧她协助准备人口表。我们还要感谢Drs。理查德•Skolasky弗罗林Vaida,伊恩·艾布拉姆森额外的统计支持。
附录的作者
脚注
去半岛投注体育官网Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
这篇文章加工费由美国国立卫生研究院资助。
↵*这些作者的贡献同样这项工作。
提交和外部同行评议。处理编辑器是琳达好时,医学博士,FAAN。
编辑、页面499年
- 收到了2022年1月28日。
- 接受的最终形式2022年5月20日。
- 版权©2022年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。半岛投注体育官网
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