文摘
背景和目的实验研究表明,短期和长期的平衡β-amyloid (Aβ)物种可能调节Aβ毒性作用的阿尔茨海默病(AD),但缺乏临床证据。我们研究是否Aβ38水平CSF与AD痴呆和认知能力下降的风险。
方法CSF Aβ38水平测定在2 656人临床组:瑞典BioFINDER和阿尔茨海默病的神经影像学研究(ADNI)。Cox回归模型被用来评估基线Aβ之间的关系38广告biomarker-positive AD痴呆的风险水平和个人(广告+;由CSF磷酸化τ(P-tau) / Aβ42比)和主观认知能力下降(SCD)或轻度认知障碍(MCI)。线性mixed-effects模型被用来评估基线Aβ之间的关系38水平和认知能力下降的细微精神状态检查(MMSE)广告+参与者SCD, MCI或AD痴呆。
结果AβBioFINDER队列,高38水平与MMSE评分下降速度(β= 0.30分SD,p= 0.001)和较低的转换AD痴呆的风险(风险比0.83 / SD,p= 0.03)。ADNI队列,Aβ更高38水平低与MMSE评分(β= 0.27,下降p= 0.01),但不是转换为AD痴呆的风险(p= 0.66)。Aβ38水平在两组都显著相关的认知和临床结果进一步调整时CSF P-tau或CSF Aβ42的水平。
讨论更高的CSF Aβ38水平降低的风险AD-related 2独立临床组的变化。这些发现表明,γ-secretase调节器可以disease-altering疗法一样有效。
试验注册信息ClinicalTrials.gov标识符:NCT03174938。
术语表
- Aβ=
- β-amyloid;
- 广告=
- 阿尔茨海默病;
- ADNI=
- 阿尔茨海默病的神经影像学;
- DIAN-TU=
- 主要继承了老年痴呆症网络试验单位;
- GSM=
- γ-secretase调制器;
- 人力资源=
- 风险比;
- LME三个月=
- 线性mixed-effects;
- MCI=
- 轻度认知障碍;
- 患者的=
- 细微精神状态检查;
- P-tau=
- τ181苏氨酸磷酸化;
- 扣带皮层部位=
- 临床前阿尔茨海默氏症的认知复合;
- 酸式焦磷酸钠=
- 淀粉样前体蛋白;
- 镜头分割=
- 主观认知能力下降
经过多次承诺阿尔茨海默病(AD)的临床试验,直到最近治疗被证明可能延缓认知衰退的三期临床试验。1,- - - - - -,3在任何情况下,对认知的影响,可用的治疗广告温和。4目前,AD发病的最广泛接受的解释是淀粉样蛋白级联假说,提出广告是主要由积累β-amyloid发起的(Aβ)肽老年斑,顺序紧随其后的积累错误折叠陶蛋白缠结,神经元损失,独立性的丧失和认知能力下降,以及日常生活的活动。5
淀粉样蛋白级联假说的一个预期的结果是,大脑中调节Aβ水平的生产应防止下游的影响这一病理,从而减缓疾病进程。正是这种机制最近广告的目标治疗,尽管最近的临床试验证明温和影响疾病进展的认知测试。6,- - - - - -,9解决分歧压倒性证据说话的角色淀粉样疾病司机和前面的失败大部分(但不是全部)因此antiamyloid疗法是一种主要的广告研究领域中悬而未决的问题。
提出的一种解释失败是规范化的淀粉积累可能是过于简单化的,尤其是当它与42-amino-acid-long肽(Aβ42),液体生物标志物研究的主要焦点。越来越多的证据表明,不同的相对丰富Aβ亚型,特别是那些比Aβ短42可能发挥更具决定性的作用在广告比此前认为的发病机理。10,11例如,许多presenilin突变导致家族性形式的广告不会直接导致更高的Aβ42水平在大脑中,而是打扰Aβ之间的关系42和短Aβ物种通过功能丧失的机制。12,- - - - - -,14短Aβ物种在广告发展的作用可以解释为什么针对淀粉样蛋白聚集的主要由Aβ表示42水平不足以停止广告的轨迹。这特别相关是因为兴趣重燃针对不同机制制药行业内的淀粉样蛋白毒性如γ-secretase调节器(gsm)。15,16调查Aβ短肽和AD-related变化之间的联系是重要的理解的淀粉积累,尤其是当它与disease-altering疗法。
在目前的研究中,我们把这个问题通过测量Aβ临床方法38CSF和描述他们对患AD痴呆和认知能力下降的风险。我们在2大的分析,独立军团组成个人整个广告领域广泛传播。我们的主要目的是了解CSF Aβ38水平与AD-relevant临床结果,从而更清楚地了解这一复杂的淀粉样蛋白和广告之间的关系。
方法
研究设计和参与者
瑞典BioFINDER研究参与者招募为连续在2010年和2014年之间(ClinicalTrials.gov,NCT03174938)。参与者包括连续包括有轻度认知症状的患者无痴呆指参与记忆诊所如前所述。17入选标准(1)转诊到记忆诊所由于认知症状病人经历或线人(注意,这些症状不一定是内存投诉但也可以执行,视觉空间的,语言,实践,或精神运动的投诉),(2)在60到80岁之间,细微精神状态检查(3)基线(MMSE) 24至30分,(4)没有履行标准痴呆,和(5)流利的瑞典。主要排除标准是(1)重要的系统性疾病或器官衰竭,(2)持续的酒精或药物滥用,(3)拒绝腰椎穿刺或神经心理评估,和(4)认知症状,可以直接解释为另一种状态或疾病。在基线,患者分为有主观认知衰退(SCD)或轻度认知障碍(MCI)根据一个广泛的神经心理学电池研究语言、情景记忆、视觉空间的能力,和注意力/行政领域。18此外,AD患者实现国家Aging-Alzheimer研究所协会标准可能的广告被包含在目前的分析。19所有参与者加入连续在被称为记忆诊所,每年后续访问。BioFINDER研究所有相关伦理委员会批准,所有参与者给书面知情同意。
额外的数据分析了参与者的阿尔茨海默病的神经影像学(ADNI)研究中,启动于2003年,是一个公私合营的伙伴关系。参与者在ADNI研究了从> 50地点横跨美国和加拿大。包含和排除标准ADNI之前已经详细描述。20.短暂,所有ADNI参与者年龄在55岁至90岁之间,完成了至少6年的教育、西班牙语或英语流利,没有明显的神经系统疾病以外的广告。区域的所有机构伦理委员会批准了ADNI研究中,研究参与者给书面知情同意。ADNI数据下载212020年3月1日。目前的分析只包括广告生物标志物——积极的参与者(biomarker-positive),决定从181年异常CSFτ在苏氨酸磷酸化(P-tau) / Aβ42比,被切断之前成立于两个组别。22此外,所有的参与者有诊断SCD, MCI,或广告,并包含在当前分析只有他们提供基线值的年龄,性别,教育,CSF Aβ38,CSF Aβ42、CSF P-tau和MMSE评分和至少1 MMSE评分测定的后续访问。
预测和结果
人口特征,包括年龄、性别、和教育,收集所有的参与者。各种处理或pathology-Aβ淀粉样蛋白的生物标志物38,Aβ40,Aβ42和淀粉样前体蛋白(酸式焦磷酸钠;只有BioFINDER)——P-tau测定CSF在所有参与者的基线。所有生物都是自然对数转换之前分析来获得一个更为正常的生物标志物分布值。在BioFINDER Aβ38,Aβ40,Aβ42、P-tau和酸式焦磷酸钠含量测定标准ELISA测定(Euroimmun,吕贝克,德国)。在ADNI Aβ38,Aβ40,Aβ42水平与二维测量CSF ultraperformance液相色谱串联质谱法在宾夕法尼亚大学(2020年2月首次公开)。CSF ADNI P-tau含量测定与Elecsys平台(罗氏,巴塞尔瑞士)。
主要结果是纵向变化认知的MMSE量表来衡量。MMSE是高度相关的认知测试广告认知变化,通常是用作依据临床诊断或包含在临床试验。23辅助临床结果是临床前阿尔茨海默氏症认知综合得分(扣带皮层部位),专门开发识别个人无痴呆的早期认知变化。24修改后的扣带皮层部位得分在当前研究中使用由MMSE得分,延迟回忆单词的阿尔茨海默氏症评估Scale-Cognitive次生氧化皮(加权双反映强调记忆测试在原来的扣带皮层部位),动物流利,Trail-Making B测试。AD痴呆的主要临床结果是发展纵向随访期间任何时候。临床状态评估和记录在每个后续访问医生痴呆疾病的经验。异常诊断所需的广告就是明证CSF或宠物的淀粉积累水平,一致评价临床痴呆评定和功能活动调查问卷。
统计分析
线性mixed-effects (LME)模型被用来评估连续Aβ之间的关系38水平(调整年龄、性别和教育)和纵向变化的主要研究结果MMSE得分。额外的LME模型是合适的,还包括对CSF Aβ协变量调整42或P-tau水平。LME模型随机拦截和斜坡时间和Aβ之间的交互项38水平和时间和Aβ之间的交互项42或P-tau水平模型,还包括那些生物标志物。额外的认知进行了纵向分析包括Aβdemographics-adjusted模型38/ Aβ40比直接使用Aβ模型相比42/ Aβ40比率。
Cox回归模型被用来评估连续Aβ之间的关系38水平(调整年龄、性别和教育)和转换在纵向随访AD痴呆。额外Cox回归模型适合还包括对CSF Aβ协变量调整42或P-tau水平。所有的参与者是正确的审查(即。,the last follow-up visit was considered as either the latest visit if the participant was never diagnosed with AD dementia or the visit when diagnosis of AD dementia occurred), and the proportionality of hazards assumption was assessed with Schoenfeld residuals.
生物标志物和连续人口变量都是标准化的模型拟合之前增加跨组标准化模型的相似性系数。纵向的分析认知包括所有参与者(SCD、MCI、广告),而纵向的分析AD痴呆的风险只包括参与者已经没有AD痴呆(SCD, MCI)。
是用R编程语言编写的所有代码(版本4.0.0,R统计计算的基础,维也纳,奥地利),和所有意义测试2站在阈值α= 0.05的意义。
研究问题
我们的主要研究问题是CSF Aβ之间是否有一个协会38在参与者和AD-related结果评估纵向SCD, MCI,或广告广告异常生物标志物签名。第二个问题是如何CSF Aβ之间的关系38和AD-related结果被进一步调制控制其他Aβ-related生物标记,P-tau,APOE的地位。
标准协议的审批、登记和病人同意
所有的参与者给书面知情同意参加BioFINDER研究隆德大学的伦理委员会批准,瑞典。所有的参与者给书面知情同意参加ADNI研究伦理委员会批准所有参与网站。进行了所有方法依照批准的指导方针。
数据可用性
所有相关源数据从目前的研究以及匿名数据BioFINDER研究将共享请求从一个合格的学术研究者的唯一目的复制本文中提出的过程和结果,只要数据传输协议与欧盟总体数据保护监管立法和决策的伦理审查委员会瑞典和地区史,应该规范材料转让协议。用于统计分析的代码可以在一个公共存储库。
结果
群体特征
BioFINDER队列(表1),我们包括338 biomarker-positive(定义为一个CSF Aβ升高42/ P-tau比率(占605 55.8%合格的参与者在研究)参与者归类为SCD (n = 54), MCI (n = 150),或广告(n = 134)。平均年龄为72.5±6.8年;52.1%的参与者是女性;和普通教育为11.0±3.5年。平均随访时间为4.0±1.6年,91.1%的参与者有至少2年的访问和65.3%的参与者有至少四年的访问。
ADNI队列(表2),我们包括318 biomarker-positive参与者(665年47.8%的符合条件的参与者在研究)分类SCD (n = 17), MCI (n = 192),或广告(n = 109)。平均年龄为73.1±7.4年;54.7%的参与者是女性;和普通教育为15.9±2.8年。平均随访时间为3.7±2.5年,73.1%的参与者有至少2年的访问和49.5%的参与者有至少四年的访问。
我们比较军团之间的人口统计变量在参与者的年龄,发现无显著差异(p= 0.28)或百分比的男性/女性参与者(p= 0.49)。然而,参与者从ADNI群体受教育程度明显高于参与者BioFINDER队列(差异4.85年,p< 0.001)。
我们测试了生物标记物之间的关系在两个独立队列(图1),发现CSF Aβ38明显与Aβ吗42(r= 0.44,p在BioFINDER < 0.0001;r= 0.54,p与P-tau ADNI < 0.0001)和(r= 0.37,p在BioFINDER < 0.0001;r= 0.53,p在ADNI < 0.0001)。在诊断BioFINDER队列,我们发现CSF Aβ之间的关系38和CSF Aβ42BioFINDER队列中最高的广告组(r= 0.59)相比,MCI (r= 0.37)和SCD (r= 0.41)组。与此同时,在ADNI队列,CSF Aβ之间的联系38和CSF Aβ42收入最高的是那些SCD (r= 0.70)和广告(r= 0.66)相比,MCI (r= 0.47)。而我们主要分析只包括biomarker-positive个体,我们发现这种联系是高biomarker-negative个人(r= 0.63)。此外,CSF Aβ38水平没有显著差异APOEBioFINDER队列状态(p0.20 = 0和1ε4复制,p0.15 = 0和2ε4副本)。
这个图显示了CSFβ-amyloid (Aβ)38水平分布在诊断组(A)和CSF Aβ如何38与CSF Aβ水平42(B)和CSFτ在苏氨酸磷酸化181 (P-tau) (C)水平在BioFINDER (A。a、B。,C.a)和阿尔茨海默病的神经影像学(a。b, b。b, C.b)军团。生物标记物之间的联系与皮尔森相关测试。数据点的散点图(B和C)颜色的箱线图显示相同的方案(一):红色=阿尔茨海默病(AD)、绿色=轻度认知障碍(MCI),和蓝色=主观认知能力下降(SCD)。
认知与纵向下滑
BioFINDER队列,CSF Aβ更高38水平调整人口结构(年龄、性别、和教育)低与MMSE评分随时间下降(β= 0.30点/ SD生物标志物的变化,每年p= 0.001)。高Aβ38水平调整Aβ42水平也与MMSE得分少下降随着时间的推移(β= 0.25,p= 0.03);Aβ42在同一模型与MMSE评分变化并不显著相关(p= 0.57)。高Aβ38水平的额外调整P-tau少与MMSE评分随时间下降(β= 0.76,p< 0.0001);P-tau在同一模型也与MMSE评分变化显著相关(β=−0.94,p< 0.0001)。这些结果显示图形图2。
这个图显示的结果线性mixed-effects分析BioFINDER和阿尔茨海默病的神经影像学(ADNI)人群调查之间的关系细微精神状态检查纵向(MMSE)评分和β-amyloid (Aβ)38孤独,Aβ38调整Aβ42,Aβ38调整为τ苏氨酸磷酸化在181年的水平。所有模型都是另外调整年龄、性别、和教育。系数是Aβ效果的显示38在基线MMSE得分图(基线)随时间变化和MMSE(图中斜率)。
ADNI队列,Aβ更高38水平调整人口结构(年龄、性别、和教育)低与MMSE评分随时间下降(β= 0.27,p= 0.01)。高Aβ38水平对Aβ额外调整42也少与MMSE评分随时间下降(β= 0.32,p= 0.03);Aβ42在同一模型与MMSE评分变化并不显著相关(p= 0.61)。最后,高Aβ38水平的额外调整P-tau少与MMSE评分随时间下降(β= 0.90,p< 0.0001);P-tau在同一模型也与MMSE评分变化显著相关(β=−0.95,p< 0.0001)。这些结果显示图形图2。
使用的扣带皮层部位规模ADNI队列显示Aβ更高38扣带皮层部位调整水平与纵向变化仅为协变量(β= 0.37,p= 0.016)和协变量调整和CSF P-tau(β= 1.35,p< 0.0001)但当另外CSF Aβ调整42(β= 0.34,p= 0.11)。
此外,使用Aβ38/ Aβ40和Aβ42/ Aβ40比率作为预测表明,无论是比直接测量与纵向变化BioFINDER组MMSE评分(p= 0.34,p分别为= 0.55)。然而,有一个显著的Aβ协会38/ Aβ40(β= 0.30,p= 0.0056),但不是Aβ42/ Aβ40(p= 0.39),同样的结果ADNI队列。这些结果定性相似组合扣带皮层部位得分时作为认知的结果。
最后,我们测试了CSF Aβ协会38与感兴趣的结果,而控制额外变量的兴趣。当控制直接诊断状态与纵向认知结果,CSF Aβ38水平调整年龄、性别、教育和诊断状态与MMSE得分显著相关(β= 0.30,p= 0.001)但不是扣带皮层部位得分(β=−0.06,p= 0.31)BioFINDER队列和与MMSE得分显著相关(β= 0.22,p= 0.036)和扣带皮层部位得分(β= 0.30,pADNI队列= 0.045)。重要的是要注意,总体模型R2大大增加,当我们包括诊断结果,地位而Aβ的标准化回归系数38一般都是小。此外,协会Aβ之间没有显著变化38认知水平和纵向的模型数量的直接控制APOEε4副本。
与AD痴呆的风险
BioFINDER队列,Aβ更高38水平调整人口结构是降低AD痴呆的风险(风险比0.83 [HR]高等生物标志物变化的可能性/ SD(95%置信区间0.71 - -0.98),pAβ= 0.03),而高38此外Aβ调整的水平42趋势向关联的风险较低的转换(HR 0.85 (0.69 - -1.05),p= 0.12),Aβ更高38水平此外P-tau强烈降低的风险调整的转换(HR 0.56 (0.46 - -0.69),p< 0.0001)。这些结果显示图形图3。
这个图显示Cox回归分析结果BioFINDER和阿尔茨海默病的神经影像学(ADNI)人群调查患阿尔茨海默病(AD)的风险之间的联系痴呆和β-amyloid (Aβ)38孤独,Aβ38调整Aβ42,Aβ38调整为τ苏氨酸磷酸化在181年的水平。所有模型都是另外调整年龄、性别、和教育。系数表示的变化转换为每个SD AD痴呆的几率增加Aβ38的水平。
在ADNI人群中,没有一个重要协会与转换当AβAD痴呆38水平调整只是人口(HR 0.96 (0.79 - -1.16),p= 0.66),当Aβ没有显著相关性38调整了人口和Aβ吗42(HR 0.94 (0.73 - -1.21),p= 0.62)。不过,更高的Aβ38水平调整人口结构和P-tau密切相关的风险较低转换AD痴呆(HR 0.55 (0.43 - -0.71),p< 0.0001)。这些结果显示图形图3。
分析其他Aβ生物标记
我们做了相同的分析和在同一组但使用CSF Aβ40感兴趣的变量而不是CSF Aβ38。在BioFINDER, CSF Aβ更高40水平调整只是人口少与MMSE评分下降(β= 0.30点/ SD生物标志物的变化,每年p= 0.01;没有从Aβ大小的影响明显不同38,p= 0.48)。Aβ40水平也与MMSE得分少下降调整后另外CSF Aβ42(β= 0.27,p= 0.04)和CSF P-tau(β= 0.72,p< 0.0001)。在ADNI Aβ更高40水平调整的只有人口高变化不相关MMSE评分(β= 0.21,p= 0.051)或者当也为CSF Aβ调整42(β=−0.09,p= 0.15),但显著调整时CSF P-tau(β= 0.84,p< 0.0001)。Aβ标准化效应大小40ADNI群体规模较小的大小对所有模型比,而不是包括Aβ38。
关于转换为AD痴呆BioFINDER队列,CSF Aβ40水平调整只有人口是弱相关的广告痴呆(HR 0.84低几率/ SD的生物标志物的变化,p= 0.048)。与Aβ38,更高的Aβ40水平并没有与转换为AβAD痴呆时进一步调整42(HR 0.86,p= 0.21),但有一个重要的协会调整后进一步P-tau (HR 0.61,p< 0.0001)。Aβ标准化的效果40是小BioFINDER队列中的所有模式相比,同样的模型与Aβ吗38。CSF AβADNI40水平不仅与转换时AD痴呆相关调整人口结构(HR 1.03,p= 0.78)或另外Aβ42(HR = 1.08,p= 0.61),但显著相关调整后进一步P-tau (HR 0.60,p= 0.0003)。重大Aβ标准化的效果40模型ADNI队列又小于相应的模型,其中包括Aβ38代替。
类似的CSF分析酸式焦磷酸钠水平(只有在BioFINDER)没有变化与MMSE评分(β=−0.01,p= 0.94)或转换到AD痴呆(HR = 0.94,p= 0.65)。
讨论
广告研究领域有一个伟大的需要解释为什么压倒性的证据表明淀粉样AD发病机制的关键驱动因素而antiamyloid疗法了,直到今天,只在后期,而适度的影响疾病进展的临床试验。最近提出的一种解释试验结果是问题试验本身的内在因素,例如,入选标准,选择的端点,太晚了治疗或统计能力。25然而,最近的广告试验包括严格的生物标志物入选标准、复杂的综合临床端点,和大量的参与者。7,8,26
然后假设这些试验的失败是由于生物因素,而不是问题的另一个反应是整个淀粉样蛋白级联假说表明淀粉积累可能是一个间接影响而不是广告的主要原因。27然而,早发性家族性广告的存在由突变引起的应用程序,PSEN1,PSEN2基因的一部分Aβ处理machinery-suggests立即成功的真正原因缺乏antiamyloid疗法仍应保留淀粉样蛋白级联假说的完整性。28一个可能的机制是,有一个更复杂的相互作用不同Aβ肽比先前赞赏,这可以解释为什么Aβ的目标42仅可能不足以阻止疾病进展。最近的证据表明,低水平的短Aβ肽水平或较低的短比长Aβ肽可能Aβ毒性的重要因素。11,15,16
我们当前研究的结果支持这一假设从临床的角度来看,我们表明,CSF Aβ更高38水平与认知能力下降和降低发展中AD痴呆的风险是生物标志物阳性的人(表3总结了证据)。调整我们的统计模型为核心的广告生物标志物(Aβ42P-tau)尽管使用它们作为目前入选标准分析反映了我们试图处理的二进制的短裤一定会被用于病人工作流,但预后建模,最好使用连续的生物标记的值。我们发现CSF Aβ更高38水平保护甚至在大脑中存在显著的广告病理学(我们只包括biomarker-positive个人)应该激发进一步的研究来理解一个潜在的分子基础从Aβ保护机制38甚至可能Aβ40。例如,目前尚不清楚Aβ38水平调节的发展在那些已经达到阈值τ病理学Aβ积极性病理学。有趣的是,我们也发现Aβ38/ Aβ40比更能预示他的纵向比Aβ认知能力下降42/ Aβ40在个人与AD病理。
独立的验证我们的发现在2组不同人口profiles-ADNI参与者平均受教育程度高,主要是典型的遗忘广告案例而BioFINDER群体更异构诊断彩妆增加人口和有效性,我们的结果。不过,验证由发现加强标准化Aβ的尺度效应38类似跨组(例如,Aββ= 0.3038AβBioFINDER和β= 0.2738在ADNI纵向MMSE评分结果)。重要的是要注意,Aβ的尺度效应38在统计模型一般都比那些Aβ40或酸式焦磷酸钠,表明Aβ的具体影响38而不是简单的一个总Aβ生产或应用乳沟的效果。综上所述,我们的研究结果不太可能可能是由于系统的变化与CSF收集、体积,或测量。基本上也是复制我们的结果在两种不同的认知尺度ADNI队列,表明所选择的认知程度不应影响显著的结果。
这些发现是特别重要的由于gsm重燃兴趣,一类药物,减少Aβ42生产,同时保持Aβ总产量通过阻断劈理的应用程序在特定γ-secretase乳沟网站。29日,30.相比之前测试γ-secretase抑制剂,站不住脚的脱靶效应在过去的临床试验,gsm不因此改变Aβ总产量和不妥协γ-secretase的更广泛的生物学作用。30.,31日gsm的先前的研究已经表明,Aβ38肽不表现出任何体内毒性(也不积累成斑块后超表达小鼠),甚至可以防止Aβ42相关的功能障碍。15然而,尽管Aβ42/ Aβ40比率已广泛涉及广告的临床研究和动物实验的gsm(主要是代替大脑Aβ累积),很少有临床研究之前我们Aβ调查38的水平。32,- - - - - -,34
不幸的是,GSM化合物尚未III期临床试验。然而,回顾文献显示,障碍的gsm在早期阶段试验中主要涉及低外显率进入大脑或经济问题。35,36尽管如此,GSM化合物在广告领域工作仍然活跃在临床前动物实验方面,37体外研究表明显著影响淀粉加工和积累相关的疾病模型,38和计算研究调查潜在的调制器结合位点或行动的机制导致临床候选人的识别。39,40由于越来越多的证据,GSM化合物影响淀粉样处理,很可能这些药物将针对个人与家族性广告。因此,重要的是要密切关注正在进行的研究结果在这种人口居多的继承等老年网络试验单位(DIAN-TU)预防试验。41
我们的研究结果表明,应进行进一步的调查,了解是否增加Aβ短肽的相对水平如Aβ38治疗广告实际上是一个有效的策略。42,43我们必须注意我们没有测试是否CSF Aβ38增加了临床价值的生物标志物的淀粉样蛋白,τ,神经退化。相反,我们提供临床证据Aβ更高38水平事实上AD-related变更的风险就会降低,这可能支持gsm的使用作为一个方法来改变广告发展。不过,我们对不同Aβ肽之间的相互作用的理解仍然缺乏。此外,我们限制我们的分析广告biomarker-positive个人多个原因。首先,认知能力的衰退速度和AD痴呆广告biomarker-negative个人。44第二,biomarker-positive个人几乎所有disease-altering疗法的目标广告;因此,我们旨在了解Aβ38在这个高度相关的人口水平调节认知能力下降。
本研究只关注生物标志物病理异常,因为那些没有异常的生物标志物病理学极有可能保持稳定在我们研究的时间尺度(2 - 6年)的认知和临床的角度来看。较短的淀粉样蛋白肽在健康的变化,老年个体可能与长期预防AD相关试验因此超出了目前的研究的范围,是进一步研究的课题。
研究资金
在作者的研究中心是由瑞典研究理事会(2016 - 00906),克努特和爱丽丝•瓦伦堡基金会(2017 - 0383),玛丽安和马库斯•瓦伦堡基金会(2015.0125),战略研究领域MultiPark(多学科研究帕金森病)隆德大学,瑞典老年基金会(af - 939932),瑞典的大脑基础(fo2019 - 0326),瑞典的帕金森基金会(1280/20),史大学医院基金会(2020 - o000028), Regionalt Forskningsstod(2020 - 0314),和瑞典联邦政府根据阿尔夫协议(2018 - projekt0279)。剂量的18F-flutemetamol注射是由通用电气医疗集团。
信息披露
北卡罗来纳州卡伦,s . Janelidze s Palmqvist大肠Stomrud, n . Mattsson-Carlgren报告没有披露相关的手稿。o·汉森已经获得了研究支持(机构)从AVID Radiopharmaceuticals生原体,礼来,卫材,通用电气医疗集团,辉瑞、罗氏。在过去的两年,他已经收到了咨询/扬声器费用从AC免疫,Alzpath,生原体,Cerveau,罗氏。去半岛投注体育官网Neurology.org/N为充分披露。
出版的历史
这个手稿prepublishedmedrxiv.org/content/10.1101/2021.01.31.21250702v1。收到的半岛投注体育官网5月3日,2021年。接受的最终形式12月8日,2021年。
承认
作者感谢BioFINDER ADNI研究的参与者和他们的家人。
附录1的作者
附录2 Coinvestigators
脚注
去半岛投注体育官网Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
这篇文章加工费是由作者。
本文的数据用于制备得到的阿尔茨海默病的神经影像学(ADNI)数据库(adni.loni.usc.edu)。因此,调查人员在ADNI导致的设计和实现ADNI和/或提供数据,但没有参与分析或写这份报告。的完整清单ADNI调查员可以在附录2中找到links.lww.com/WNL/B801。
- 收到了5月3日,2021年。
- 接受的最终形式2021年12月8日。
- 版权©2021年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。半岛投注体育官网
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