文摘
背景和目的确定利妥昔单抗是安全的和潜在的有益的,需要进一步调查的有效性试验乙酰胆碱受体抗体阳性广义重症肌无力(AChR-Ab + gMG)。
方法MG (BeatMG)的b细胞靶向治疗研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心第二阶段试验,利用一个徒劳的设计。个人21 - 90岁,AChR-Ab + gMG (MG美国基础类II-IV)和接收强的松≥15毫克/天是合格的。主要结果是衡量steroid-sparing效果,定义为实现减少≥75%比例意味着在前4周每日剂量强的松52周和临床改善或没有显著恶化而随机化前四周内。coprimary结果是安全的。二次结果包括MG-specific临床评估。五十二个人随机(1:1)2-cycle利妥昔单抗/安慰剂疗法,与后续通过52周。
结果52岁的参与者包括平均数±标准差入学年龄为55.1±17.1年;23(44.2%)是女性,31(59.6%)是美国二级重症肌无力的基础。均值±SD基线强的松的剂量为22.1±9.7 mg / d。主steroid-sparing结果实现了在60%的利妥昔单抗和56%安慰剂。该研究达到了徒劳端点(p= 0.03),这表明预定义的临床意义的改善由于利妥昔单抗在安慰剂30%不太可能在随后的实现,更大的试验。没有发现安全问题。
讨论尽管利妥昔单抗是安全的,同时,这些结果表明,有一个低概率的定义的观察临床意义steroid-sparing效应在12个月期间的3期临床试验轻度至中度症状AChR-Ab + gMG。
证据的分类这项研究提供了类我证据,对于轻度至中度AChR-Ab + gMG,与安慰剂相比,利妥昔单抗是安全的,但不大可能使用类固醇减少至少30%的绝对差异在1年。
试验注册信息ClinicalTrials.gov标识符:NCT02110706。
术语表
- AChR-Ab +=
- 乙酰胆碱受体抗体阳性;
- AE=
- 不良事件;
- AUDTC=
- 剂量时间曲线下的面积;
- CI=
- 置信区间;
- gMG=
- 广义重症肌无力;
- 坚持=
- 免疫抑制治疗;
- 丙种球蛋白=
- 静脉注射免疫球蛋白;
- LLN=
- 正常的下限;
- 毫克=
- 重症肌无力;
- MG-ADL=
- 肌无力Gravis-Activities日常生活;
- MG-QoL=
- 15个重症肌无力的生活质量调查问卷;
- 德国小姐=
- 重症肌无力的复合;
- MGFA=
- 重症肌无力的基础;
- 均方误差=
- 最小的症状表现;
- MuSK-Ab +=
- 阳性激酶抗体阳性;
- 或=
- 优势比;
- 丛=
- 血浆置换;
- 评分=
- 定量重症肌无力;
- SAE=
- 严重不良事件
尽管可用的治疗,10% - -15%的患者重症肌无力(MG)有控制疾病或经验不足无法忍受药物副作用和耐分为医学。1很少有被证明有效治疗这些病人,需要其他代理在MG的管理。理想的治疗应该是安全的,同时,有效,steroid-sparing。
B-cell-directed治疗自然是适合进一步调查autoreactive Bcells MG的免疫发病机理中起着重要的作用。2在过去的十年中,一些不受控制的研究表明潜在的好处,利妥昔单抗,一个anti-CD20生物,在毫克3,- - - - - -,8以及一些其他自身免疫性疾病。9,- - - - - -,13
有前途的轶事报告和回顾性研究表明潜在的有益影响利妥昔单抗在MG支持需要进一步调查。14,15我们的研究的目的是评估安全性、耐受性和潜在好处的利妥昔单抗乙酰胆碱受体抗体阳性广义毫克(AChR-Ab + gMG)和识别假定的生物标志物预测治疗反应。我们的主要目标是进一步确定利妥昔单抗的功效试验在同一患者人群。我们有限的研究AChR-Ab +患者,因为他们代表了大多数的gMG病例和因药物可用性样本容量约束和初始可行性问题只招收难以或阳性激酶抗体阳性(MuSK-Ab +)患者。
方法
研究设计
这是一个多中心、随机、双盲、安慰剂对照第二阶段研究的主要目标是确定与利妥昔单抗治疗是一种安全的证据(类I)和潜在有益的治疗选择的gMG会需要进一步检查在一个更大的第三阶段效果试验。我们利用一个徒劳的主要结果(nonsuperiority)设计测试零假设,rituximab-treated参与者将获得至少30%的绝对增加有利的频率响应与安慰剂组的参与者。16徒劳的寻找(即。,rejecting the null hypothesis) would imply that there would be a low probability for a future successful efficacy trial in this population, whereas not finding futility (i.e., not able to reject the null hypothesis) would suggest that there could be a clinically meaningful effect, thus supporting exploration in a larger, phase 3 trial (Class of Evidence I).
参与者被随机(1:1)利妥昔单抗或安慰剂,与随机分层基线强的松的剂量(≤35毫克/天vs > 35毫克/天)和伴随的免疫抑制治疗(IST)使用基线。资格最初仅局限于患者强的松,但标准修改为允许伴随的是使用早期由于招聘的挑战。
参与者分配一个唯一的ID来识别研究的中心和主题。协调中心的数据生成一个随机表为每个地层使用交换块设计与随机块大小。所有的参与者,研究人员和研究人员对治疗分配数据库锁之前也不清楚。临床评估者对不良事件评估结果还不清楚。
标准协议的审批、登记和病人同意
本研究(clinicaltrials.gov独特的标识符:NCT02110706)按照协议执行,国际委员会统一技术要求药品供人类使用,良好的临床实践指南,赫尔辛基宣言》阐述的伦理程序,和其他适用的监管要求。提供一个集中的机构审查委员会和独立的伦理委员会批准研究协议和修改。所有参与者提供书面知情同意前学习条目。
参与者
个人年龄21 - 90 AChR-Ab + gMG的诊断和重症肌无力美国(MGFA)阶级基础II-IV为16个的26个国家神经疾病和Stroke-sponsored NeuroNEXT神经科学临床试验)卓越中心(网络在美国2014年8月至2016年7月。合格的参与者在一个稳定剂量的强的松仅为4周(≥15毫克/天)基线访问之前或强的松和稳定剂≥6个月前的另一个是基线。咪唑硫嘌呤,霉酚酸酯、环孢霉素、他克莫司和甲氨蝶呤是允许的。排除标准包括胸腺肿瘤史、胸腺切除术在前6个月,之前与利妥昔单抗治疗,或静脉免疫球蛋白/血浆置换(丙种球蛋白/丛)治疗4周内的基线。
干预
治疗组收到2-cycle利妥昔单抗疗法由6个月。每个周期定义为1周输液(375毫克/米2连续4周)。周期1周0 - 3和管理周期2周24 - 27日。安慰剂组收到注入,只包含车辆组件。预定的类固醇锥形时间表是利用(eFigure 1,links.lww.com/WNL/B681)。强的松的剂量逐渐减少基于锥形安排8周后开始,但只有在确认基于重症肌无力临床症状改善或稳定的复合(MGC)评分(≤2点与基线相比增加或之前研究访问)。如果MGC变化是≥3分,由于MG根据调查员,强的松的剂量增加,直到症状消失或至少稳定基线状态(基于MGC得分)。症状稳定后,强的松锥度恢复在下次访问学习。
结果
第一个主要结果测量指标是基于强的松的剂量和MGC得分。参与者认为取得成功的主要终点如果他们取得了减少≥75%意味着前4周每日剂量强的松52周(周49-52)相比前四周内随机化和临床改善或没有显著恶化的症状(≤2点增加MGC分数从随机化到52周)。端点的prednisone-sparing方面被比较平均每日强的松的剂量计算随机化前四周期间vs四周时期结束的时候学习。参与者强的松的剂量改变后或错过了48周的访问,主要终点是由使用过去52周之前强的松的剂量记录。端点是计算的德国方面通过比较获得的德国在德国获得基线在52周。主要分析,我们估算的结果失败的任何参与者终止研究早期,强的松的剂量为谁在过去4周是未知的,或为谁MGC得分是失踪的52周。进行了一系列的敏感性分析确认结果对缺失数据的潜在影响。
co-primary结果评估的安全。所有参与者随机安全分析和重点检查治疗相关的不良事件的差异(AEs)和严重的AEs(节约)之间的利妥昔单抗和安慰剂组。
分析关键的二次结果,德国和定量重症肌无力(评分)得分,从基线到52周完成评估临床变化。探索性临床结果包括肌无力Gravis-Activities的日常生活(MG-ADL)和肌无力的生活Gravis-Quality (MG-QoL)分数和MG恶化率。作为衡量steroid-sparing效应以及类固醇负担在整个研究过程中,剂量时间曲线下的面积(AUDTC) 8周后开始计算的47个参与者完成了研究使用强的松日记和规定的剂量。如果一个参与者失踪了剂量信息观察访问,剂量被认为没有改变。AChR-Ab水平测量基线,24周,52周(梅奥医学实验室;参考范围:积极> 0.02 nmol / L)。总b细胞计数(CD19 + / CD20 + CD19 + / CD20 +细胞)在基线测量,24日,周和52周监控成功损耗(罗切斯特大学实验室;参考范围:120 - 725细胞/μL)。
统计分析
所有主要使用intent-to-treat范例分析,其中包括所有随机的参与者。因为这是一个midphase试验,分析中小学的端点进行使用0.10水平的意义。综述了连续变量使用手段和SDs或中位数,最小和最大值。使用计数/百分比分类变量进行了综述。
主徒劳的假设测试是rituximab-treated参与者将获得至少30%的绝对增加成功的频率主要端点与安慰剂相比。逻辑回归、调整2分层变量被用来估计1-sided优势比(或)和90%可信区间(CI)。如果安慰剂反应率为40%,绝对成功的结果对应的频率增加30%或3.5。因此,零假设将被拒绝如果1-sided 90%可信区间的上限不包括3.5。拒绝零假设表明徒劳,似乎不太可能进行三期临床试验会导致显著的影响级至少一样大指定感兴趣的临床意义的影响。如果没有拒绝零假设,将提供理由进行更大,确认临床试验。
主要的安全假设是评估通过检查两组治疗相关的AEs的频率。使用逻辑回归估计或治疗相关的AEs和节约。类似的分析也表现评估整体AEs和节约。额外的事后安全分析都使用类似的方法来比较的速度MG-related加重整个组。
解决二级目标,德国和评分分数的变化从基线到52周建模、调整基准分数和分层变量。model-adjusted差异相比,意思是随时间变化的两组。多变量线性回归模型用于这些分析。分数从基线的变化结果变量。预测变量是治疗组,2层变量,基线得分。
还实现了一个探索性应答分析德国和评分的分数。一系列的临床改善增加阈值使用逻辑回归模型来估计临床改善利妥昔单抗的几率与安慰剂组的参与者。类似的探索性MG-ADL和MG-QoL测量进行了分析。事后AUDTC也进行了探索性分析,b细胞计数和AChR-Ab水平使用类似的方法。由于偏态,非参数用于比较AChR-Ab rank-based分析水平随时间调整为分层变量和基线AChR-Ab。同样,比较AUDTC,非参数rank-based分析是用来比较值随着时间的中位数模型调整为分层变量。
预定的敏感性分析使用不同的方法来转嫁失踪端点数据进行,包括观测数据,最后观察结转,多个归罪,最好和最坏的场景。在这些分析中,除了那些基于观测数据,所有参与者的研究由于AE或终止临床恶化(MGC得分> 2基线)终止的时候被认为是主要终点失败。只有端点参与者缺失的数据由于其他原因(失访,中止的原因除了AEs)估算。额外的事后进行敏感度分析来解释抢救治疗的潜在影响和基线疾病负担的差异。
样本大小的理由
我们假设40%的参与者分配安慰剂会达到≥75%强的松的剂量减少基于研究霉酚酸酯在AChR-Ab + gMG 39%安慰剂的参与者强的松的剂量减少了至少78%。17此外,我们认为,在有利的反应增加30%安慰剂会有临床意义,70%的参与者分配利妥昔单抗将实现主二进制端点。试验设计有点限制由于活跃的药物只有25参与者。本研究结果,意味着更多的样本量的理由(样本容量固定的外部因素)而不是一个标准的样本大小的计算,确定所需的样本量为一个固定目标的力量。当真正的成功率美罗华是接近或低于安慰剂的成功率为40%,这项研究将宣布徒劳74%或更大的力量。同样地,当真正的成功率比安慰剂美罗华≥30%,研究< 10%的可能错误地声明徒劳(eFigure 2,links.lww.com/WNL/B681)。因此,选择样本大小提供了一个合理的机会对于一个成功的研究,能回答的主要问题感兴趣的关于是否有明确证据排除的作用利妥昔单抗在这个人口(即。,声明徒劳)或提供证据来证明未来的3期临床试验。
数据可用性
完整的试验协议是作为一个在线提供附录,也是从美国国家医学图书馆(免费clinicaltrials.gov;NCT02110706)。将归档鉴定数据集和要求将可以从国家神经疾病和中风研究所(crliaison在{}ninds.nih.gov)。
研究方案和统计分析计划可供进一步参考eSAP 1和eSAP 2 (links.lww.com/WNL/B681),分别。
结果
基线特征
我们为资格筛选68人,52参与者随机利妥昔单抗(n = 25)或安慰剂(n = 27) (图1)。参与者主要是男性(55.8%)平均(±SD) 55.1(±17.1)岁和疾病持续时间5.5(±5.9)年研究条目(表1)。组间基线人口统计学是平衡除了更多的非裔美国人在安慰剂组。组间基线免疫治疗方案通常是相配的。平均每日强的松的剂量为22.1毫克(范围15-60 mg / d)与强的松+强的松只有65.4%和34.6%的坚持。疾病严重程度主要是温和的和平衡的组织与大多数参与者之间分配MGFA二类(美罗华60%,安慰剂组59.3%)。然而,疾病负担可能是更大的利妥昔单抗组与安慰剂组相比,整体MG-specific尺度有更高的平均得分(显著性水平满足MGC [p= 0.07)和MG-ADL (p= 0.09])。此外,更大比例的参与者在安慰剂组最小的症状表达(MSE),定义为MG-ADL得分为0 - 1,在基线(p= 0.05)。有2失踪MG-ADL分数患者基线,在每个治疗组1,被排除在分析(表1)。AChR-Ab水平利妥昔单抗组中值4.2 nmol / L(范围0.02 - -193)与1.5 nmol / L(范围0 - 12.4)在安慰剂组(p= 0.02)。有两个参与者与消极的抗体水平基线(1以美罗华安慰剂)。
主要结果徒劳
主steroid-sparing结果定义在我们的研究中也取得了60%(15/25)和56%(15/27)的参与者在利妥昔单抗和安慰剂组(或1.14%;分别为90% 1-sided CI 0 - 2.4) (表2,图2)。的上限1-sided CI排除3.5的值对应于预定义的临床有意义的反应率提高30%,由于利妥昔单抗和安慰剂,零假设被拒绝(p= 0.03),表明徒劳。根据我们的模型,估计成功的百分比差异群体之间增加6%成功率与治疗和上层1-sided 90% CI为24%。
意味着随着时间的推移,强的松的剂量的参与者接受强制类固醇锥度利妥昔单抗和安慰剂武器在52周。剂量时间曲线下的面积(AUDTC)相比,47个参与者完成这项研究通过利用非参数rank-based分析52周。CI =置信区间。
利妥昔单抗组10例(40%)参与者不符合主要终点(强的松的剂量减少5没有达到≥75%,但没有临床恶化;2没有达到减少强的松的剂量和临床恶化;1达到≥75%强的松的剂量减少,但临床恶化;2退出这项研究)。在安慰剂组,12(44%)参与者不符合主要终点(8没有达到≥75%强的松的剂量减少但没有临床恶化;1没有达到≥75%减少强的松的剂量和临床恶化;3退出这项研究)。
安全
安全性评估是通过检查治疗诱发的频率和治疗相关的节约和组间AEs (表3eTables 1 2links.lww.com/WNL/B681)。类似比例的参与者之间的报道治疗诱发的AEs利妥昔单抗和安慰剂组(100% vs 96%),最常见的AEs经历≥15%参与者关节痛、头痛、上呼吸道感染、疲劳、背痛、恶心、肌肉无力、感觉异常。治疗相关的AEs也类似的团体之间(利妥昔单抗为76%,安慰剂组82%;p= 0.63)。类似比例的参与者之间的报道治疗诱发的节约利妥昔单抗和安慰剂组(36% vs 52%,p= 0.25)与经历的最常见的节约≥2参与者被恶化的毫克(美罗华4%,安慰剂组11%)和肺栓塞(美罗华4%,安慰剂组3.7%)。组间治疗相关的节约也相似(利妥昔单抗为24%,安慰剂组30%;p= 0.65)。五个参与者撤回了在实验初期(2利妥昔单抗3安慰剂)前一周24研究治疗(不相关的原因图1)。四个额外的参与者(3利妥昔单抗、1安慰剂)仍在这项研究没有完成第二个治疗周期(面向的2-cycle方案完成:利妥昔单抗80%,安慰剂组85%)。
关键辅助临床结果
发现相似的两个关键二级结果,既没有显示出统计上的显著差异。的变化意味着MGC得分是−5.7 vs−4.0,在评分的变化意味着−4.0 vs−1.7,分别为利妥昔单抗和安慰剂组(图3中,A和B)。
(A)的意思是重症肌无力复合(MGC)评分随时间治疗组。(B)的意思是定量重症肌无力(评分)评分随时间治疗组。(C, D)应答器分析:图表显示最小值点的改进在52周在德国和评分分数为47个参与者完成了这项研究。初始阈值比较参与者的比例至少达到三分改善MGC和评分分数从基线。(由于收敛问题,中/高剂量强的松地层变量从这些模型)。上阈值对应于8点或更大的一个进步MGC评分和8分或更高的分数。MGC得分数据可供所有47个参与者完成了52周研究期间。评分数据可供43个参与者(3参与者的利妥昔单抗组失踪一个基线或52周分数;1安慰剂组的参与者是失踪的一个基准分数)。(E)中乙酰胆碱受体(乙酰胆碱受体)抗体水平(横线)基线(提单),周24岁和52周的利妥昔单抗组4.2(范围0.02 - -193),3.47(范围-183 0.36),和3.42(范围0.41 - -100)nmol / L和1.5(范围0 - 12.4),0.9(范围0.03 - -17.7)和1.6(范围0.07 - -20.1)在安慰剂组nmol / L。 Laboratory reference range: positive >0.02 nmol/L. (F) Median B-cell counts (horizontal lines) at BL, week 24, and week 52 for each participant. Normal reference range denoted by horizontal dashed lines: 120–725 cells/μL (CD19+/CD20– plus CD19+/CD20+ cells). CI = confidence interval.
其他勘探结果
Steroid-Sparing效应
AUDTC中值为290毫克利妥昔单抗和350毫克安慰剂(p= 0.47)(图2)。
临床结果
变化意味着MG-ADL和MG-QoL分数从基线到52周组(无显著model-adjusted差异表2)。
应答器分析
应答器分析52周,包括逻辑回归模型、评估参与者的比例提高≥3分70% vs 67%和65% vs 39%(利妥昔单抗和安慰剂)评分为德国和分数,分别。同时增加应答的严格定义阈值导致更高的更大比例的参与者的利妥昔单抗组实现临床有意义的反应,没有统计上显著的差异观察到任何阈值(图3中,C和D)。类似的应答分析MG-ADL和MG-QoL得分没有显著差异(数据没有显示)。
疾病发作
有14个疾病发作需要救援疗法与丙种球蛋白或丛(利妥昔单抗3;安慰剂11)在11个参与者52周研究期间(表3)。发作需要救助治疗观察美罗华组12%(3/25)和29.6%(8/27)的安慰剂组(p= 0.130)。毫克每30天复发的速度要求救援治疗安慰剂组在利妥昔单抗组(0.036 vs 0.010p= 0.055)。MG率减少复发需要救助治疗观察美罗华组与安慰剂组有三倍的MG复发(表3)。
乙酰胆碱受体自身抗体水平
利妥昔单抗组中位数AChR-Ab水平下降从4.16 nmol / L从基线值的3.47和3.42 nmol / L在24周,52岁,分别为(图3 e)。在安慰剂组,中位数AChR-Ab水平变化从1.5 nmol / L从基线值的0.91和1.63 nmol / L在24周和52岁的分别。从基线组之间没有显著差异在24周或者52。在调整了基线AChR-Ab rank-based规模和水平差异2层,从基线时间变化不显著。
b细胞计数
安慰剂组,中值b细胞计数在基线,星期24,192和52周(范围6 - 1060),86(6 - 708)和107年(范围17 - 638);利集团,他们是124(范围26 - 488),2(0-27)和4(0 - 107),分别为(图3 f)。治疗组中成功实现了b细胞耗竭。值得注意的是,42%(22/52)的参与者b细胞计数低于正常的下限(LLN)(< 120细胞/μL)在基线。参与者的比例与基线b细胞计数低于LLN没有差别在治疗组(12(48%)利妥昔单抗和10[37%]安慰剂;p= 0.42)。有趣的是,15个参与者(63%),安慰剂组继续b细胞计数水平低于LLN 24周和52岁的利妥昔单抗组相比,都低于LLN。
敏感性分析
事后敏感性分析(表4)使用不同的归责技术。首先,修改主要终点是估计,参与者接受救援疗法被估算为主要终点失败。至少有11个患者1复发需要救援疗法:3利妥昔单抗组和安慰剂组8。利妥昔单抗组,1除以3参与者要求救援疗法有一个成功的主要终点,而在安慰剂组,参与者1的8要求救援疗法成功的主要终点。的改动主要终点为这些2例失败导致14每组患者成功主要端点(56% vs 52%[14/27][14/25]利妥昔单抗安慰剂;或1.14%;90% 1-sided CI 0 - 2.39)。零假设被拒绝(p= 0.03),表明徒劳。由于观察组,疾病负担的差异与4.2%的利妥昔单抗组和安慰剂组有26.9%的MG-ADL得分0 - 1 (MSE)基线,模型适合调整这个变量使用主要终点和修改主要终点,这对参与者认为端点失败需要救援疗法(表4)。主要终点是成功的几率高1.53倍的利妥昔单抗组相对于安慰剂组(1-sided 90%可信区间0 - 3.43)。使用修改后的主要终点,成功的端点的几率高出1.37倍的利妥昔单抗组相对于安慰剂组(1-sided 90%可信区间0 - 3.04)。然而,正如1-sided CI的上限不超过3.5,零假设被拒绝在这两种情况下(p= 0.095,p= 0.066,分别判断显著性水平为0.10)。同样,敏感性分析占德国和MG-ADL基准分数的差异为主要终点也拒绝零假设(表4)。
讨论
耶鲁大学在前一个单中心试点研究,82%的gMG患者完成了2-cycle利妥昔单抗疗法取得了在52周强的松的剂量减少≥75% (95% CI 48% - -98%)。BeatMG研究旨在跟进这个观察和确定利妥昔单抗是一个安全的和有益的治疗功效试验的进一步调查。我们发现无显著差异在指定的测量steroid-sparing效应之间的利妥昔单抗和安慰剂组。徒劳的分析表明,有一个低概率的观察临床意义steroid-sparing效应差异,定义,在一个类似的3期临床试验AChR-Ab + gMG人口1年。
会计组基线差异后,没有发现显著的临床改善重点二级结果,探索临床结果,或响应分析。然而,额外的探索性分析MG加重建议减少复发需要救援疗法的利妥昔单抗组安慰剂参与者拥有的三倍高复发与利妥昔单抗组。这表明虽然两组的参与者能够达到指定的主要终点处于相似率,安慰剂组可能是更不稳定的疾病。然而,事后灵敏度分析的改动主要终点失败参与者接受救援疗法(修改主要终点)仍然支持徒劳的假设。
其他可能解释为什么明确临床改善不明显可能包括(1)的失败anti-CD20治疗大多数AChR-Ab + gMG病人;(2)减少足够的b细胞在基线由于伴随类固醇或坚持使用;(3)使用steroid-sparing测量结果;或(4)试验包含的不成比例的分数太轻微的疾病患者的充分响应伴随的疗法。而额外的子群分析被认为是解决这些,他们会动力不足,难以解释。
本研究也有一些局限性。之前积极的研究主要集中在抑制/难治性疾病,包括MuSK-Ab +病人。5,6,8,15考虑到我们需要一个额外的38试验,包括MuSK-Ab + gMG的参与者,这些患者被排除在外是因为招聘可行性问题和有限的药物可用性。重要的是强调,2017年的一项系统回顾和最近的多中心蒙蔽,前瞻性评估支持良好的临床结果MuSK-Ab + MG患者利妥昔单抗。15日18此外,我们没有限制参与患者中度到重度或难治性疾病,主要是由于招聘的可行性问题。高于预期的安慰剂反应率表明,参与者可能是比需要更多的强的松,或参与者有轻微疾病反应良好强的松和很容易锥形,可能影响我们的主要结果。由于招聘挑战和贫困研究权责发生制在早期,协议被修改为允许个人的招生强的松+坚持,占∼1/3的参与者。轻微的疾病严重程度可能已经导致了缓解基于强制降低强的松的剂量的类固醇锥形协议以及临床规模由于地板效应不敏感。最近,研究设定一个最低要求基线疾病负担进入标准,如MG-ADL≥6或评分≥12日19,20.为了缓解这个问题。类固醇锥度协议与维护MGC成绩稳定,不受临床改善,这将允许参与者锥形类固醇如果他们已经取得了症状高原之前(例如,最小的表现状态)研究条目。同时认为,没有要求演示一个失败的类固醇锥形入学之前,这进一步复杂的解释结果,在一定程度上可以解释安慰剂组高于预期的反应率。最后,尽管主要终点的足够的权力,这是一个小型研究在疾病负担不平衡(MG-ADL衡量MGC,评分,MG-QoL尺度)和自身抗体水平组之间,只有80%的利妥昔单抗组完成了预期2-cycle方案。小参与者数量可能影响我们的发现,这些关键点需要强调在整个研究结果的解释。尽管额外的事后救援疗法使用敏感性分析会计和基线MSE(利妥昔单抗4.2%和安慰剂26.9%)差异显示,利集团成功的几率较高,零假设还是拒绝了。
尽管这项研究并未显示差异steroid-sparing好处之间的治疗和安慰剂组,我们学会了重要的教训,指导规划未来的试验,包括(1)需要更好地定义一个充分足够的人口症状或疾病严重程度;(2)分层策略对疾病负担的差异;(3)更好的理解如何控制使用救援疗法;(4)需要进一步评估和优化steroid-sparing结果定义。鉴于类固醇的重要性作为累积器官损害的危险因素和潜在的研究药物福利掩蔽,steroid-sparing测量结果需要进一步的优化。类固醇已使用了几十年如一线治疗MG,衡量steroid-sparing的好处是任何治疗的一个重要的试验结果。因为MG的特点是波动的,疾病可以影响安慰剂反应的自然历史分开安慰剂效应,尤其是对于研究持续时间更长。最优的测量结果应该是有效的和可靠的,衡量临床有意义/相关变化,衡量治疗反应很敏感。
本研究未能证明steroid-sparing效应中指定一个有意义的区别主要是轻度症状AChR-Ab + gMG人口在慢性免疫治疗1年。这些发现表明一个更大的,确认3期临床试验在这个人口具有类似问题的特性会观察这个预定steroid-sparing效应的可能性较低。美罗华是安全的,同时在这个群组52周随访期间。安慰剂组的高于预期的响应率表明,参与者可能已经充分反应伴随的疗法。是否利妥昔单抗可能是有益的难治性疾病,患者或MuSK-Ab +毫克,不是解决当前的研究。许多注册参与者(b细胞计数低基线,这可能限制机会证明有益疗效进一步b细胞耗竭。额外的分析计划深入了解这些结果,并进一步探索b细胞耗竭的角色在这个人口,包括疾病严重程度的全面影响,b细胞计数,并使用登记的坚持时刻相伴。进一步的见解从观察postintervention研究预计,包括后续通过96周。
研究资金
这项研究是由美国国家神经疾病和中风研究所(研究所)的美国国立卫生研究院在奖U01NS084495诺瓦克博士。基础设施的支持下提供了以下研究所奖:U01NS077179(临床协调中心),U01NS077352(数据协调中心),每个试验网站和个人资助。基因泰克提供的药物和安慰剂是通过研究者发起的与诺瓦克博士试验协议,但是他们没有参与试验设计,实现,和数据分析。在这个出版研究报告也支持由国家医学转化中心NIH在颁奖典礼的俄亥俄州立大学(UL1 TR001070),蒙蒂菲奥里医疗中心(UL1 TR002556)、威尔·康奈尔医学中心(UL1 TR000457-06),科罗拉多丹佛大学(UL3 TR002535),纽约州立大学布法罗分校、纽约州立大学(UL1TR001412),辛辛那提大学(5 ul1tr001425-03),堪萨斯大学(UL1 TR002366),罗切斯特大学(UL1 TR002001),大学戴维斯分校(UL1 TR001860),犹他大学(UL1 TR001067),华盛顿大学圣路易斯(UL1 TR002345),布里格姆与妇女医院(1 ul1tr001102)和耶鲁大学医学院(UL1 TR001863)。
信息披露
诺瓦克博士已经收到了来自美国国立卫生研究院研究支持,基因泰克,Alexion制药、Ra制药、重症肌无力美国基金会(MGFA)、动量,Immunovant, Grifols;并担任顾问/顾问Alexion制药、CSL贝林,Grifols, Ra制药、argenx, Immunovant, Viela生物和动量。科菲博士报告没有披露。戈尔茨坦博士曾在Alexion制药的顾问委员会。Dimachkie博士最近担任顾问或演讲者的局Alnylam、Audentes, CSL-Behring,赛诺菲安万特Genzyme,动量,NuFactor, RMS医疗、夏尔武田,作秀的成分;收到Alexion赠款,Alnylam制药,法庭之友,Biomarin,百时美施贵宝,催化剂,CSL-Behring, FDA /门诊部当,葛兰素史克公司基因泰克,Grifols, MDA, NIH,诺华公司Genzyme, Octapharma, Orphazyme Viromed,蓝玉UCB生物制药。贝纳塔尔博士担任顾问Ra制药、UCB, Alnylam、Viela生物和Immunovant;并担任现场调查员在MG Alexion和联合赞助的临床试验。Kissel收到了格兰特博士从美国国立卫生研究院资助的临床试验,诺华,Cytokinetics, Alexion, Genzyme, CSL贝林,Accleron aTyr制药、和MDA。沃尔夫博士是一位顾问Grifols,武田argenx,和动量; is on the speaker's bureau for Grifols and Alexion; and has received grants from Alexion Pharmaceuticals, argenx, Ra Pharmaceuticals, and Immunovant. Dr. Burns reports no disclosures. Dr. Freimer receives research assistance from Ra pharma, Alexion, Orphazyme, Amicus, UCB, Momenta, Catalyst, and Alnylum; and has served on advisory boards for Ra and Argnx. Dr. Nations reports no disclosures. Dr. Granit served as a consultant to argenx; served as site subinvestigator in a UCB-sponsored MG clinical trial; and is principal investigator/major contributor to protocol design for an MG clinical trial sponsored by Cartesian Therapeutics. Dr. Smith is a consultant for Alexion and argenx. Dr. Richman is a member of the advisory board of Cabaletta Bio Inc. and reports research funding from National Institute of Neurologic Disorders and Stroke (NINDS) (1R21NS104516), Myasthenia Gravis Foundation of America, and Cabaletta Bio Inc. Dr. Ciafaloni has received personal compensation for serving on advisory boards and/or as a consultant for Avexis, Inc., Biogen, Medscape, Pfizer, PTC Therapeutics, Sarepta Therapeutics, and Strongbridge Biopharma plc; has received personal compensation for serving on a speaker's bureau for Biogen; has received research and/or grant support from Biogen, the Centers for Disease Control and Prevention, CureSMA, Muscular Dystrophy Association, NIH, Orphazyme, the Patient-Centered Outcomes Research Institute, Parent Project Muscular Dystrophy, PTC Therapeutics, Santhera, Sarepta Therapeutics, and the US Food and Drug Administration; and has received royalties from Oxford University Press and compensation from Medlink for editorial duties. Dr. Al-Lozi and Dr. Sams report no disclosures. Dr. Quanhas served on an advisory board for Alnylam Pharmaceuticals and served as an investigator for Alnylam, Pfizer, Cytokinetics, Argenx, Momenta, and Alexion clinical research. Dr. Ubogu reports research funding from NIH/NINDS, Genzyme Sanofi Corporation, Michael J. Fox Foundation, CSL Behring, and Catalyst Pharmaceuticals; clinical program funding from the Muscular Dystrophy Association; and royalties from Springer Science + Business Media. B. Pearson, A. Sharma, J.W. Yankey, and L. Uribe report no disclosures. Dr. Shy is a consultant for Charcot-Marie-Tooth disease and for genetic peripheral neuropathies with Alnylam, Inflectis BioSci, Neurogene, and Acceleron; and receives grant support from the NIH, MDA, and Charcot-Marie-Tooth Association. Dr. Amato serves as Associate Editor for半岛投注体育官网神经病学®。Conwit博士报告没有披露。奥康纳博士已经收到了来自Ra制药研究支持,顾问和股票股东Cabaletta生物;的收件人是来自宾夕法尼亚大学的科研subaward Cabaletta是生物的主要金融赞助商;和已经收到个人赔偿Genentech Alexion教育活动。哈博士是基因泰克公司的科学顾问委员会成员,Medimmune /阿斯利康,Mylan制药、和EMD Serono Proclara生物科学和顾问;并从基因泰克和百时美施贵宝已收到资金。Cudkowicz博士担任顾问/科学顾问Cytokinetics,猎户座,太医药,莉莉,Biohaven。NuFactor Barohn博士是一个顾问;已收到酬金从选择保健和PlatformQ健康教育; and has received grants from NIH, FDA/OOPD, NINDS, Novartis, Sanofi/Genzyme, Biomarin, IONIS, Teva, Cytokinetics, Eli Lilly, the Patient-Centered Outcomes Research Institute (PCORI), ALSA, and PTC. Go to半岛投注体育官网Neurology.org/N为充分披露。
承认
作者感谢重症肌无力的患者和社区的参与和支持,那些参与了这个实验的设计和实现,包括国家神经疾病和中风研究所临床协调中心、数据协调中心,所有临床研究站点参与NN103 BeatMG研究。内容是完全的责任作者,不一定代表美国国立卫生研究院或基因泰克的官方观点。
附录1的作者
附录2 Coinvestigators
脚注
去半岛投注体育官网Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
零假设的这篇文章出版之间的合作努力的一部分半岛投注体育官网®和CBMRT。
NeuroNEXT NN103 BeatMG研究小组coinvestigators列出links.lww.com/WNL/B682。
类的证据:NPub.org/coe
- 收到了2020年7月1日。
- 接受的最终形式2021年11月19日。
- ©2021美国神经病学学会的半岛投注体育官网
