摘要
背景及目标系统性b细胞淋巴瘤(SCNSL)的继发性中枢神经系统累及很难治疗，临床结果令人沮丧。嵌合抗原受体(CAR - T细胞)成为一种治疗全身淋巴瘤的有效方法。我们旨在评估CAR - T细胞是否也是一种安全有效的SCNSL治疗方法。
方法我们回顾性检索了我们的机构数据库中使用cd19靶向CAR - T细胞治疗的SCNSL患者。
结果我们发现了10例，其中7例为实质内病变，3例为轻脑膜疾病。7例患者(70%)在CAR - t细胞输注后1个月的CNS分期显示疾病缓解(疾病稳定、部分缓解和完全缓解)，其中2例患者(20%)长期完全缓解。一名患者出现假进展，在类固醇治疗下缓解。中枢神经系统疾病的反应与1个月的全身反应相关。中位随访6个月，中位总体无进展生存期和全身无进展生存期分别为7和3个月。6例患者出现神经毒性症状，其中3例患者出现严重神经毒性(美国移植与细胞治疗学会分级≥3级)。
讨论CAR - T细胞在SCNSL中诱导显著的抗肿瘤作用，CNS反应反映全身反应。神经毒性与先前关于无中枢神经系统受累的淋巴瘤患者的报道相似。因此，CAR - T细胞可能是一种有效和安全的治疗SCNSL的方法。
术语表
- 车＝
- 嵌合抗原受体；
- SCNSL＝
- 继发性中枢神经系统淋巴瘤
继发性中枢神经系统受累是系统性淋巴瘤的毁灭性并发症。标准疗法尚不明确，但经常提供化学免疫疗法(随后是自体干细胞移植或全脑放疗)。1然而，中位生存期不到6个月。需要新的治疗策略。
嵌合抗原受体(CAR - T细胞)是一种创新的基于细胞的免疫疗法，被批准用于全身性大b细胞淋巴瘤的三线治疗。2通过基因工程，CARs改变了自体T细胞对b细胞抗原CD19的杀伤活性。考虑到严重的神经毒性和由于CAR - t细胞在血脑屏障上的运输有限而导致的疗效不足，3.系统性淋巴瘤和中枢神经系统受累患者(继发性中枢神经系统淋巴瘤，SCNSL)被排除在关键的临床试验之外。因此，目前尚不清楚CAR - T细胞是否能安全有效地治疗SCNSL。4我们提出了一个回顾性病例分析，以描述我们在CAR - t细胞治疗SCNSL的有效率和毒性方面的机构现实经验。
方法
我们回顾性检索了我们的机构数据库中符合以下标准的患者:(1)存在SCNSL，定义为CAR - T细胞输血前28天内通过神经影像学或CSF证实累及中枢神经系统的系统性淋巴瘤，以及(2)cd19导向的CAR - T细胞淋巴瘤治疗(氟达拉滨/环磷酰胺调理淋巴衰竭后)(补充图1)links.lww.com/WNL/B907)．经IRB批准和知情同意收集临床元数据。毒性根据美国移植和细胞治疗学会进行分级。根据神经肿瘤学标准中的反应评估(CNS疾病)和Lugano分类(全体性疾病)评估影像学反应。对于轻脑膜疾病，评估淋巴瘤细胞的脑脊液清除。关于纳入和结果的不确定性通过跨学科专家共识解决。使用Kaplan-Meier分析和log-rank检验计算生存期。使用Fisher精确检验分析类别变量之间的关系。显著性水平为p< 0.05。匿名数据可在有条件的要求下提供。
结果
我们确定了10例用CAR - T细胞治疗的SCNSL患者(表1)．MRI上，7例患者轴内病变，3例患者脑膜增强，同时脑脊液显示与轻脑膜播散一致。
输注CAR - T细胞后，6例患者出现CAR - T细胞相关神经中毒症状(表2)，并通过神经影像学和脑脊液分析排除了其他病因(特别是疾病进展)。症状通常是短暂的(图1一个)，并伴有暂时性CRP升高和白细胞介素-6血清水平持续升高(补充图2，links.lww.com/WNL/B907)．3例患者出现严重神经毒性≥3级，包括1例通气患者，第10天因肺炎死亡。值得注意的是，1名患有视神经轻脑膜疾病的患者在输血后4天出现患眼视力下降(图1 b)．MRI显示神经肿胀和增强，脑脊液中发现CAR - T细胞(但没有淋巴瘤细胞)。类固醇后症状和MRI影响消退，该事件被解释为假进展。脑实质内病变、轻脑膜疾病或既往治疗次数均不能预测神经毒性的发生或严重程度(补充表1)。
(A)输注cd19定向CAR - T细胞后30天免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)的动力学(n = 10)。每一行代表一名患者，每一列代表CAR - t细胞输血后的一天，每天ICANS的最高等级(根据美国移植和细胞治疗协会推荐的等级)用颜色编码。注意，患者编号与表中提供的单个患者编号相匹配。表示0-2级ICANS(黄色虚线)和3-4级ICANS(红色虚线)患者到发烧≥38°C的中位时间。* ICANS 4级患者10号因肺部感染死亡。(B和C)左视神经淋巴瘤(B)和右颞叶淋巴瘤(C)受累患者大脑轴向MRI增强t1加权序列;箭头)。视神经受损患者(B)，注意完全缓解前以神经肿胀(箭头)为特征的假进展，特别是flair加权成像(中间面板左侧图像)。颞叶病变患者(C)， flair加权成像显示CAR - t细胞输注前明显水肿(各面板右图)。(D) Kaplan-Meier对我们整个队列(n = 10)的总生存期、CNS无进展生存期和全身无进展生存期的估计。 Numbers in brackets indicate median survival times. In the subgroup of patients with systemic response (n = 3; dashed line), favorable systemic response was reflected by the CNS response.
在CAR - t细胞输注后首次(30天)分期，我们观察到7例患者的中枢神经系统反应(病情稳定:3例;部分缓解:2例;完全缓解:2例)(图1 c)．中位随访6个月，中位总体和全身无进展生存期分别为7个月和3个月(图1 d)．未达到中位CNS无进展生存期。两例完全中枢神经系统反应均持续缓解6个月和15个月。所有3例进行性中枢神经系统疾病患者均有全身进展，中枢神经系统和全身疾病反应相关(p= 0.018)。既往治疗次数和特异性淋巴瘤亚型均与中枢神经系统反应无关。
讨论
我们发现了70%的显著缓解率，并观察到20%在CAR - t细胞治疗后持续完全缓解。我们的分析进一步表明，CNS和对CAR - T细胞的系统反应似乎密切相关。尽管我们的研究受到样本量小和回顾性性质的限制，但我们的观察结果表明，CAR - T细胞在大量预处理的患者中具有强大的颅内活性。5，6为了证实这些有希望的发现，前瞻性试验需要描述CAR - T细胞与其他疗法(包括化学免疫疗法或放疗)的比较情况。值得注意的是，在评估治疗反应时需要怀疑，因为可能发生假进展。
在CAR - t细胞输注后，我们观察到(短暂的)神经毒性症状，其频率和表现与先前报道的无中枢神经系统累及的淋巴瘤患者相似。3.因此，中枢神经系统疾病似乎与更严重的神经毒性无关，不应阻止患者接受CAR - T细胞。尽管先前存在的脑损伤和血脑屏障破坏与神经毒性有关，但预处理负担和既往cns定向放疗均不倾向于更严重的神经毒性。7总的来说，CAR - T细胞可能是一种有效和安全的治疗SCNSL的方法，因此值得进一步评估。
研究资金
没有针对性的资金报告。
信息披露
P. Karschnia报道没有披露。K. Rejeski已获得Kite/Gilead的研究资助。M.温克尔曼报告没有披露。F. Schöberl曾收到吉利德一次顾问委员会会议的酬金。V. L. Bücklein报告没有披露。V. Blumenberg获得了Kite/Gilead、诺华、BMS和Janssen的行业研究支持，以及Kite/Gilead和诺华的荣誉。C. Schmidt和J. Blobner没有披露任何信息。M. von Bergwelt-Baildon曾获得研究基金、演讲者荣誉奖，并在AMGEN、MSD Sharp & Dohme、诺华、罗氏、KITE/Gilead、Bristol-Myers Squibb、Astellas、Mologen和Miltenyi的演讲者局任职。J.-C。Tonn获得了BrainLab和Carthera的顾问/演讲者荣誉，以及施普林格Publisher Intl的版税。 W. G. Kunz and L. von Baumgarten report no disclosures. M. Subklewe has received industry research support from Amgen, Gilead, Miltenyi, MorphoSys, Roche, and Seattle Genetics and has served as a consultant/advisor to Amgen, BMS, Celgene, Gilead, Pfizer, Novartis, and Roche. She sits on the advisory boards of Amgen, Celgene, Gilead, Janssen, Novartis, Pfizer, and Seattle Genetics and serves on the speakers' bureau at Amgen, Celgene, Gilead, Janssen, and Pfizer. Go to半岛投注体育官网Neurology.org/N全面披露。
鸣谢
所有作者都感谢患者和他们的家人。P.K.承认来自弗里德里希-鲍尔基金会和路德维希-马克西米利安-慕尼黑大学“研究和教学支持计划”的研究资助。k.r.， v.l.b.， v.b.和J.B.感谢Else的支持Kröner费森尤斯·科尔莱格“癌症免疫疗法”。F.S.承认来自弗里德里希-鲍尔基金会的研究资助。V.B.感谢德国癌症研究中心(DKFZ)的德国癌症协会(DKTK)的研究支持。L.v.B.感谢德国研究基金会(Deutsche Forschungsgemeinschaft, DFG，德国研究基金会)在Sonderforschungsbereich SFB-TRR 338/1内提供的研究资助，以及路德维希-马克西米利安-慕尼黑大学慕尼黑临床科学家计划的支持。M.S.承认德国研究基金会(Deutsche Forschungsgemeinschaft)在Sonderforschungsbereich SFB-TRR 388/1 2021 - 452881907中提供的研究资助，以及DFG研究资助451580403。M.S.进一步承认来自巴伐利亚精英毕业生培训网络的支持，威廉-桑德基金会(项目编号:2018.087.1)， Else-Kröner-Fresenius基金会和巴伐利亚癌症研究中心(BZKF)。
附录的作者
脚注
去半岛投注体育官网Neurology.org/N全面披露。作者认为相关的资金信息和披露(如果有的话)将在文章末尾提供。
↵＊这些作者对这项工作做出了同样的贡献。
提交并经外部同行评审。处理编辑是医学博士丽贝卡·伯奇。
- 收到了2022年1月10日。
- 最终接受2022年3月11日。
- 版权所有©2022由Wolters Kluwer健康公司代表美国神经病学学会出版。半岛投注体育官网
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