文摘
很少有治疗证明残疾进展缓慢进展型多发性硬化症(PMS)。面临的挑战之一是有效地测试候选人的管道疗法临床前研究的临床试验。多臂机多级(播出)平台试验可能会加速评估新疗法比传统顺序临床试验。我们描述一个播出设计项目经理关注的临时和最终结果的措施,样本大小和统计方面的考虑。英国社会专家财团发展女士在最近的临床试验回顾女士经前综合症II和III期试验通知临时和最终结果选择和设计措施。模拟进行评价试验操作特征在不同治疗效果,招聘速度,和样本大小的假设。女士的人形成了一个病人和公众参与集团和导致了试验设计,确保满足女士的社区的需求。提出的设计评估3实验武器相比,一个共同的标准治疗手臂在2阶段。阶段1(临时)结果将全脑MRI在18个月萎缩,123年评估参与者每臂。脑萎缩治疗有足够证据放缓将继续第二阶段。 The stage 2 (final) outcome will be time to 6-month confirmed disability progression, based on a composite clinical score comprising the Expanded Disability Status Scale, Timed 25-Foot Walk test, and 9-Hole Peg Test. To detect a hazard ratio of 0.75 for this primary final outcome with 90% power, 600 participants per arm are required. Assuming one treatment progresses to stage 2, the trial will recruit ≈1,900 participants and last ≈6 years. This is approximately two-thirds the size and half the time of separate 2-arm phase II and III trials. The proposed MAMS trial design will substantially reduce duration and sample size compared to traditional clinical trials, accelerating discovery of effective treatments for PMS. The design was well-received by people with multiple sclerosis. The practical and statistical principles of MAMS trial design may be applicable to other neurodegenerative conditions to facilitate efficient testing of new therapies.
术语表
- 9成=
- 9洞桩测试;
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- 扩大残疾状态量表;
- 播出的=
- 多臂机多级;
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- 多发性硬化症;
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- 大脑体积变化的百分比;
- 经前综合症=
- 进展型多发性硬化症;
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- 病人和公众参与;
- 项目组合管理系统=
- 主要进展型多发性硬化症;
- 名RRMS=
- 复发缓和多发性硬化;
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- 继发型多发性硬化;
- T25FW=
- 时间25英尺走
进展型多发性硬化症(PMS)是一个重要的全球卫生问题1有相当大的金融成本和卫生保健系统,病人和他们的照顾者,上级成本增加的残疾。2,- - - - - -,4尽管有广泛的努力,几乎没有证明治疗经前综合症。相比,复发的主要炎性病理多发性硬化症(MS)的目标,目前的治疗方法,经前综合症的神经退行性流程驱动发展是复杂的和明确的。5,6有管道的候选疗法临床前研究,但面临的挑战是在临床试验中测试它们有效地以适当的结果测量以确定他们是否能够成功残疾进展缓慢。
一个可能的途径是提高效率的试验中加入自适应元素多臂机多级(播出)平台设计。播出的试验旨在评估多个实验武器和无缝集成到一个传统的第二和第三阶段评估试验。他们已经成功地加快评估其他疾病的治疗和改变实践设置,比如癌症7和传染病。8他们也越来越多地考虑神经系统疾病如阿尔茨海默病,9帕金森病10和运动神经元疾病。11,12这些神经退行性条件与项目经理分享共同点,哪里有明显转化差距源于早期阶段试验的相对丰度增加理解疾病的病理学和缺乏积极的III期试验导致疾病修饰治疗。
自适应播出平台的设计提供灵活的特点,可以提供各级效率13(表1)。这些包括同时评价多个治疗与一个共同的标准,减少时间和数量的病人需要;能够添加新的治疗方法,因为他们成为相关,避免冗长的设置时间多个试验;放弃治疗,也没有表现出足够的承诺,允许重定向的资源;和整合传统的独立的第二和第三阶段评估在一个协议与无缝过渡。
在经前综合症,目的是设计一个播出的审判,英国社会专家财团女士女士进展的临床试验结果上设置4个工作组的措施,试验设计,治疗选择和试验基础设施。每组包含成员与相关专业知识和与病人密切合作和公众参与(PPI)组在整个开发过程。治疗的工作选择识别和工作组名单候选人治疗,关注许可的药物,可以改变用途,据报道。14
本文描述了试验设计和结果的工作措施工作小组。我们讨论的关键元素播出的试验设计基于评价3候选人对标准治疗治疗2分析阶段,包括选择的主要临时和最终结果,样本大小和其他统计方面的考虑。
方法
结果测量
结果评价工作组由个人专长女士试验,成像,和生物标志物,以及人与女士生活经验的条件。小组回顾了文献来确定主要措施与播出相关试验结果评估神经保护治疗。个别成员提交的结果提出措施根据他们的专长与最终结果确定共识会议的优先级。
播出的设计允许不同的临时(阶段1)和最终(阶段2)的结果。最终结果应该是临床和患者和相关监管机构。临时结果作为早期的指标是否治疗可能是有效的,因此应该持续到第二阶段的试验同时最小化的可能性不再真正有效的治疗方法。它应该反映潜在的治疗和临床结果之间的联系。没有影响的临时结果应表明对最终的结果没有影响,虽然反过来不一定成立。15
试验设计
试验设计工作组,由专家在设计和实现播出的试验,统计学家,和临床医生、女士任务是生成设计选项运行高效、可扩展、灵活的临床试验,探索不同的场景来确定最佳设计类型。小组回顾了经前综合症II期和III期随机对照试验的数据从1月1日,2009年1月1日,2019年,通知关键设计措施,这两个阶段1和2的分析,如效果和临时和最终结果之间的关系。
评估试验的统计操作特征(例如:I型和II型错误率),我们模拟多个试验不同的相关结构的治疗效果在阶段1和阶段2的结果,在不同治疗效果的假设。随着时间的推移我们还模拟了预期的试验进展基于不同的假设(如招聘率)和设计参数(如样本大小和治疗停止规则)第二阶段。模拟方法的进一步的细节发表在eAppendix 1和2 (links.lww.com/WNL/B900)。支持第一阶段的设计分析,我们分析了脑萎缩MS-STAT1的数据16和提升17临床试验(完整的方法,参见eAppendix 1,links.lww.com/WNL/B900)。建模是在占据版本进行15 (StataCorp)和Microsoft Excel 2016。
病人和公众参与
PPI策略组相关项目的最早的概念以来,包括每个专家联合工作组的成员。PPI策略组包括4名社会研究网络女士女士(MS)患者和社会公众参与官。他们导致讨论随着项目的开发和研究将集中在确保满足女士的社区。额外共有34人参加与英国女士在3位置带来了更多专业知识的女士的主题包括相关性、可行性和可接受性试验设计的各个方面以及招聘和参与策略。
数据可用性
数据没有发表在本文将被要求提供任何合格的调查员。
回顾之前的试验
我们审查确认15个合格的二期(n = 8)和第三阶段(n = 7)随机试验在经前综合症(表2)。试验中值大小为374名参与者(范围54 - 1651),中位随访时间为2年(范围1 - 4.5年)。试验包括次要进步女士(spm) (n = 6),主要的进步(项目组合管理系统)(n = 6)女士和混合经前综合症(n = 3)。证实了残疾发展规模扩大残疾状态(eds)在9试验在不同的时间间隔从3到6个月和一个复合的结果在4。两个(29%)的第三阶段试验(siponimod ocrelizumab)和4(50%)的二期试验(ibudilast,硫辛酸,生物素,辛伐他汀)为他们的主要是积极的端点。
提出了播出的试验设计
概述
我们提出的设计2段播出的审判在经前综合症:1临时分析检查早期治疗效果的证据(阶段1)和1最终确认有效性分析(阶段2)。试验将包括4武器在阶段1:1标准治疗(控制)的胳膊,3实验武器。任何治疗非常有前途的临时分析将发展到第二阶段,这将继续下去,直到达到所需数量的事件,作为代表图1。
预计在初始阶段的试验的标准护理部门大多数参与者将包括最好的支持性护理。而ocrelizumab和siponimod已经批准的经前综合症,这些疗法目前还无法获知或适用于所有的病人,特别是nonambulatory病人,谁将有资格获得这个提议审判。如果一个有效的疗法是随后发现,这将成为未来的医护标准的参与者进入平台。
实验武器的数量是根据可行性约束和治疗选择组的工作数量的转化疗法临床试验做好准备。14参与者将随机同等概率之间的4武器(1:1:1:1比率)。在标准多臂机审判n实验武器,最优分配比例
控制臂。这是因为控制参与者贡献的每一个成对比较。然而,对于播出的审判,这取决于武器的数量一直持续到第二阶段,这是未知的。18不平等的分配也会使女士的人审判的吸引力,因为它会导致较低的可能性被随机分配到一个实验性的手臂。
选择的第二阶段(最后)主要结果
经典的测量工具和监管标准的eds,19用于确定残疾进展的时候了。其优势和局限性也是显而易见的20.之前已有无数人尝试发展,包括使用复合测量基于进展1或更多的3端点:(1)增加eds(≥1点如果基线eds < 5.5或≥0.5分如果基线eds≥5.5),(2)≥20%的增长在测试(9成9洞挂钩,或增加(3)≥20%时间25英尺(T25FW)(如果ambulant)走。21
综合措施实现事件率高于单一措施(eAppendix 3,links.lww.com/WNL/B900),它可以减少试验时间和样本大小。例如,在项目组合管理系统的通知fingolimod的III期试验,> 70%的参与者达到了发展的3个月确认残疾复合结果3年,而不是仅根据eds的50%。22包含一定程度的上肢功能也解决了PPI集团扩大传统的兴趣狭窄eds入选标准包括更高水平的残疾患者,谁的手臂功能是移动不那么相关的关键措施。23
基于这些考虑,我们选择了6个月时间证实复合残疾发展作为最终的主要结果(阶段2)分析。复合的结果将在基线测量,每6个月,直到后续的结束。时间进程将从随机化到最初的残疾进展日期(如果随后证实)。基于早期试验(eAppendix 3,links.lww.com/WNL/B900),我们预计6个月证实复合残疾的速度进展在3年50%左右。
阶段1(临时)主要结果的选择
全脑萎缩在磁共振成像,测量折合成年率百分比的大脑体积变化(PBVC),被选为主要的临时结果,基于初始候选药物主要有神经保护作用机制。脑萎缩反映底层neuroaxonal损失,导致权责发生制的残疾在经前综合症,并已成功地用于二期试验的主要结果,包括MS-STAT1,16斯玛特夫人,24和SPRINT-MS。25重要的是多级试验,萎缩的治疗效果已被发现与临床残疾端点的荟萃分析复发缓和女士(名RRMS)试验。24
方法测量PBVC包括须就产权证的技术(如边界位移积分和锡耶纳(结构图像评价,使用正常化,萎缩))或脑实质分数,量化的脑组织中包含一个轮廓周围的整个大脑包括CSF。26一些疗法,特别是那些有抗炎作用,可以在第一个月过度降低脑容量(pseudoatrophy),27所以建议评估PBVC也至少6个月治疗后。
我们认为其他成像措施,包括脊髓萎缩,导致残疾女士进展和发生脑萎缩速度超过,28神经突指标来源于扩散磁共振成像,反映轴突和树突的显微结构的变化,和磁化传递成像,这反映了脱髓鞘和轴突丧失。19然而,技术挑战极限普遍实现跨多个中心和标准化。27尽管biofluid标记如神经丝轻链在高浓度残疾和脑萎缩有关,29日有混合的发现是否敏感,治疗和他们没有准备好作为主要结果措施直到验证,标准化,并被广泛访问分析,与规范值,各个年龄段神经纤维细丝。此外,有分歧的效用在复发,而经前综合症。30.,31日
预测脑萎缩速率
九的检查试验报告直接测量全脑体积的变化(eAppendix 1,links.lww.com/WNL/B900)。脑萎缩速率变化之间的0.4% /年和0.7% /年控制武器。没有明确的模式差异试验项目组合管理系统或spm或后续长度。SD的萎缩率随后续长度增加而降低,从0.59% / 0.78% /年超过1年,和0.37% / 0.60% /年/ 2年。
应用我们的统计模型的基础上预测了SDs (eAppendix 1,links.lww.com/WNL/B900从MS-STAT1)数据并提升所示图2。SD预计后续随长度增加而迅速降低,尤其是在头12个月。18 - 24个月后,减少的SD变得小得多。
时间自适应设计的临时分析是一个重要考虑事项。它应该发生在积累足够的数据做出可靠的决策参与者继续或放弃治疗手臂,但相对于总尽早试验招聘通知适应值的试验设计。32基于这些考虑,PBVC随访18个月后将在临时评估分析。这个选择减少方差之间达到一种平衡的测量和确保临时分析充分及时的让它值得的(见下文)。这一点的SD预计大约0.55% /年。
脑萎缩治疗效果和临床进展
第一阶段的结果的关键标准是能够识别治疗无效,也可能有效的最后(阶段2)的结果。我们回顾了两脑萎缩速率试验报告治疗效果和临床进展。试验结果发表在eAppendix 2 (links.lww.com/WNL/B900)和总结图3。有负相关,表明药物和更强的影响减少脑萎缩在经前综合症更有效的临床结果,在名RRMS确认结果。26
试验目标的治疗效果25%相对减少6个月确认残疾进展速度,也就是说,风险比为0.75。这是一个临床上重要的影响在移动发展放缓,上肢功能,或残疾,这在以前取得的试验。33假设50%的患者体验残疾3年发展的控制臂,相对减少25%将等同于12.5%的绝对差积极治疗控制(50% vs 37.5%)。
基于先前试验的审查,我们认为一个有效的治疗将减少整个大脑萎缩率约0.15% /年,从0.55% / 0.40% /年。
第一阶段样本量
第一阶段分析的样本大小是基于成对比较的全脑萎缩速率18个月之间的胳膊,标准的护理干预。1-sided测试用于临时分析,治疗继续第二阶段如果有证据支持标准治疗相比萎缩率较低。我们选择95%力量因为临时的优先级分析的机会降到最低停止治疗时一只手臂在减缓脑萎缩(即真正活跃。,避免误报警)。阶段1α(I型错误率)捕获的概率无效治疗继续第二阶段。它应该选择平衡减少这种风险,同时确保临时分析的及时性。设计被认为是与第一阶段α在20%和50%之间35%的最终选择代表一个可实现的样本大小和及时的中期分析(见试验时间表)。这是符合其他播出的试验,15但不同于常用的5%确认分析,这里的目标是不同的。假设SD 0.55% /年(见上图),111观察每臂将允许95%功率检测在1-sid半岛中国官网ed 0.15% /年差异显著性水平(α)的35%。允许10%的退出,需要123名参与者每臂。
因此,我们建议,第一阶段分析进行一次18个月的脑萎缩数据可供每臂111参与者,每个实验的手臂相比有两两比较控制臂。半岛中国官网如果1-sidedp值低于0.35,则治疗手臂一直持续到第二阶段。
第二阶段样本量
第二阶段的样本容量分析基于比较时间确认残疾进展之间干涉臂的护理标准。对于每一个成对比较,90%阶段2功率检测双向的第二阶段的风险比0.75显著性水平为5%(或等同于1-sided显著性水平为2.5%),281年事件的进展需要在控制手臂和600名参与者每臂是必要的。
阶段2显著性水平是一个双向的5%水平,在标准的验证性试验,对应于一个1-sided 0.025水平。多重性的问题(显著性水平调整由于多个比较)一直在播出之前讨论。18我们旨在选择不同机制的药物,这可能被视为独立的评估,类似于多个试验进行,34因此不适用任何修正多重比较。如果选择药物的类似行动(例如,不同剂量的同样的药物),适当的调整(例如,Dunnett35)应该被应用。统计在比较分析是由事件的数量。招聘600名参与者每臂应足以观察所需的281事件的进展及时控制杆。这个数字预计的事件发生在18个月后参与者已经注册,退出率10%的假设和3年的50%残疾进展速度和招聘速度,所述eAppendix 4 (links.lww.com/WNL/B900)(见试验时间表)。
试验操作特征
我们进行了仿真评估的操作特征提出了试验设计在不同的场景(见eAppendix 5,links.lww.com/WNL/B900方法和结果)。表3显示了整个审判特点,根据数量的真正有效的治疗方法的试验。在所有情况下,概率错误地得出这样的结论:1或更多的治疗是有效的(假阳性)低于4%。正确地得出结论,至少1治疗的机会是有效的(权力)如果一个有效的药物进入审判是87%左右,但这增加96%以上,如果超过1有效的药物进入审判。
试验时间
适应性试验时要考虑的一个重要因素是预测的动态试验,包括临时和最终的相对时间分析。eAppendix 4 (links.lww.com/WNL/B900)描述的假设和时间表是如何建模。结果进行了总结表4。基地的情况下每月40 - 50参与者招募和1实验手臂一直持续到第二阶段,我们预计临时分析进行约3.4年后,最后分析后6.1年(介于5.7和6.6年取决于不同的场景建模)。
讨论
在经前综合症播出的试验有相当大的潜力,有许多候选人疗法,以及相关的临时措施,结果有适当的关系最终的临床结果。我们提出一个播出的试验设计,可能会加速评估经前综合症的新疗法。
优势
拟议的播出的设计会导致样本容量和效率试验持续时间比传统的单一独立的第二和第三阶段试验治疗。一个控制杆是用来评估多个实验武器和参与者招募在阶段1中无缝地继续被包括在第二阶段分析没有额外的设置时间。这个审判预计将持续6 - 7年,共有1900人参加,包括3初始的阶段1和2评估候选人治疗(图1eAppendix 4,links.lww.com/WNL/B900)。
相比之下,在传统的方法中,大约630名患者需要在每个3二期研究第一类误差在90%与5%相同的假设。如果其中一个治疗被发现有效和第三阶段,1200年将需要额外的参与者,总计3090名参与者。独立的单一治疗的第二和第三阶段试验预计将超过10年,为二期3 - 5年,为三期5 - 7年,额外的设置时间之间的两个(图1)。例如,评估大剂量辛伐他汀与独立的更传统的路径后二期(MS-STAT)16和第三阶段(MS-STAT2)36试用招聘MS-STAT始于2011年,MS-STAT2预计将在2025年完成,这对应于14年。
挑战
规划和建立一个播出的适应性试验平台是更复杂的比标准的第二和第三阶段试验和可能需要12到18个月。特别是,统计模拟研究不同的设计选择,场景,和参数是至关重要的优化效率和选择合适的试验操作特征,同时保留的整体完整性试验。最初的适度投资时间和资源将进一步抵消了更短的后续设置时间添加到平台进行进一步的治疗。
作为自适应平台设计相对新颖的神经退行性疾病,还有一种看法认为,监管机构可能不会立刻接受他们等于更传统的第三阶段的研究。然而,一个先例已经集播出平台的监管部门的批准试验在肿瘤学等设置7和传染病8这些其他疾病领域,我们的经验表明,监管机构正变得更为开放,知识渊博和欢迎,这样的设计。
病人和公众参与
PPI集团积极参与整个试验设计过程,以及治疗和结果衡量选择,以确保女士的人的需要得到满足。例如,它是非常重要的,特别是对于nonambulatory女士,包括上肢功能的评估主要疗效端点并提出次要结果包括patient-reported结果关键症状,如疲劳的措施。反馈显示试验设计是受欢迎的和可接受的,尽管是更复杂的。优势包括感知能力评估多个候选治疗和安慰剂的随机化的可能性相对较低。如果一个参与者的治疗手臂停止临时分析之后,有潜在的机会重新进入试验持续手臂或未来的试验平台。一些参与者表示担忧总试验时间,但这是抵消整体有利的共识关于治疗的潜在加速发现。
范围和未来发展
本文基于试验设计工作组开展的工作,在很多意义上是一个进化从十年前的进行我们的工作。37基于活动的项目拨款提案工作小组的英国社会的女士专家联盟发展的女士于2019年11月提交给英国社会女士和获得有利的国际同行和审查。资金被授予开发协议和交付第一个活跃的武器加上标准的护理在播出的试验平台,招聘将于2022年开始。而本文主要关注的评价只有前3个候选疗法,自适应播出平台将允许添加新的治疗武器7和re-randomization参与者从停止武器在未来。38药物与主要remyelinating潜在可能会需要额外的临时分析阶段和替代端点。进一步试验方面的协议,例如二级和勘探成果和招聘的基础设施,超出了本文的范围。
自适应平台试验其他神经系统疾病
像经前综合症、帕金森病、阿尔茨海默病,和运动神经元疾病患病率增加,产生重大影响患者,护理人员,和卫生保健系统,没有或很少疗法减缓或防止恶化。一种改进的理解疾病的病理生理学近年来导致了越来越多的潜在疗法的管道。例如,一个121年2020年评审确认136代理我III期临床试验对阿尔茨海默病,越来越多的疾病修饰治疗候选人在过去的5年。39然而,这些条件面临类似挑战的有效地将候选药物转化为有效的治疗方法有许多令人失望的III期临床试验结果。提出了各种原因,包括需要改善试验设计。10,12,40
播出的设计尤其相关,当有多个候选疗法犯法当一个可靠的早期标志物的临床疗效。播出的自适应平台试验计划和开始加速成功的药物发现这些疾病。的运动神经元Disease-Systematic多臂机自适应随机化试验(MND-SMART)最初将测试2类药物常见的安慰剂。11继承了阿尔茨海默氏症居多的网络试验单位(DIAN-TU)平台试验成立于2012年是一个多臂机试验2种抗体单克隆抗体。尽管药物主要认知终点相遇,41经验教训,包括参与者的细化和结果测量选择和试验时间,导致一些新兴平台试验,如提前anti-Aβ单克隆抗体的研究评估不同剂量2 III期临床试验,分别使用淀粉样宠物和认知测试作为主要结果的措施。9
PMS播出的试验设计的原则概述本文与其他神经退行性疾病相关,但每个条件将独特的问题和挑战,包括选择生物和临床相关的,敏感的,和及时的临时和最终结果的措施,确定最合适的患者人群的包容,和试验时间需要检测一个有意义的效果。
我们提出一个设计在PMS播出的试验评价3类神经保护药物相比,标准的护理。虽然在设计更为复杂,效率在参与者数量和试验持续时间,以及结合自适应能力元素和通过持续不断地测试新发现治疗平台,使这种方法更容易成功地找到有效的治疗方法,目标残疾进展及时在经前综合症。
研究资金
这项工作是由英国多发性硬化症协会项目资助101年和110年;女士奖国际进步联盟(参考号pa - 1412 - 02420);ACORD合作:合作的组织开发、运行和报告多臂机,多级试验在神经退行性疾病(mrcctu.ucl.ac.uk /研究/所有研究/ / acord /)。
信息披露
李诉和b . Leurent报告没有披露相关的手稿。f . Barkhof Bayer-Schering充当顾问,Biogen-Idec, IXICO, Merck-Serono,诺华,詹森,罗氏公司;已收到拨款IMI的淀粉样蛋白成像技术来防止阿尔茨海默氏症(AMYPAD)倡议,荷兰社会,女士ECTRIMS-MAGNIMS,荷兰研究委员会(NWO),英国社会,女士生原体,默克公司和通用电气医疗集团;支持UCLH生物医学研究中心通过国家卫生研究所(NIHR);联合创始人,皇后广场分析有限公司的股东;和编辑的董事会放射学,神经放射学,多发性硬化杂志,半岛投注体育官网®。m . Braisher和f·卡弗蒂报告没有披露相关的手稿。o . Ciccarelli副主编半岛投注体育官网和服务的编辑委员会多发性硬化杂志;和接收来自NIHR UCLH研究支持/伦敦大学学院的生物医学研究中心,NIHR,女士大不列颠及北爱尔兰的社会,国家社会,女士和Rosetrees信任。a . Eshaghi已经收到了演讲者的谢礼生原体和限制教育计划;旅游国家多发性硬化症协会的支持;酬金的《神经学、神经外科、精半岛投注体育官网神病学社论评论;从生原体和罗氏公司通过他的机构研究经费;持有的股权在皇后广场分析;神经学和服务编辑委员会。半岛投注体育官网大肠灰色,j .尼古拉斯·m·Parmar g . Peryer j·罗伯逊,n .的消沉和j·沃森报告没有披露相关的手稿。j . Chataway已收到功效和评估项目的支持下,医学研究委员会和NIHR伙伴关系,卫生技术评估项目(NIHR),英国社会女士,美国国家社会,女士和Rosetrees信托在过去3年;和支持部分由国家卫生研究所、伦敦大学学院医院,生物医学研究中心,伦敦,英国。去半岛投注体育官网Neurology.org/N为充分披露。
承认
苏珊•斯科特多发性硬化症研究网络成员的英国社会,在试验设计过程中提供咨询和回顾了手稿。
附录的作者
脚注
去半岛投注体育官网Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
↵*这些作者的贡献同样co-first作家这个工作。
这篇文章加工费由医学研究委员会资助。
提交和外部同行评议。处理编辑被伊丽莎白Silbermann博士worral和布拉德,医学博士,MSc, FAAN。
编辑、页面743年
- 收到了2021年10月26日。
- 接受的最终形式2022年3月10日。
- 版权©2022年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。半岛投注体育官网
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