摘要
背景及目标阿尔茨海默病(AD)的神经病理变化在明显的认知症状出现之前就开始了，但它们与最初的微妙认知变化之间的关系尚不清楚。本研究的目的是研究AD特征β-淀粉样蛋白(Aβ)、tau蛋白和神经退行性变与认知未受损(CU)个体不同认知域之间的独立关联。
方法在这项横断面研究中，来自前瞻性BioFINDER-2研究的CU参与者被包括在内。所有患者均有脑脊液生物标志物(Aβ42和磷酸化tau [p-tau]181)， MRI (ad敏感区皮层厚度)，Aβ-PET(新皮层摄取)，tau- pet(内嗅摄取)，以及记忆、执行功能、语言功能和视觉空间功能的认知测试数据。采用脑脊液Aβ42、p-tau181和皮质厚度或Aβ-PET、tau-PET和皮质厚度作为认知功能的预测因子，建立多变量线性回归模型。研究结果在一个独立队列(阿尔茨海默病神经成像计划[ADNI])中得到验证。
结果BioFINDER-2研究共纳入316名CU参与者。Aβ状态异常与执行措施独立相关，与模式无关(CSF Aβ42， β = 0.128，p= 0.024;Aβ-pet， β = 0.124，p= 0.049)，而tau与记忆独立相关(CSF p-tau181， β = 0.132，p= 0.018;tau-PET， β = 0.189，p= 0.002)。在两个模型中，皮层厚度与执行测量和语言流利性独立相关(p= 0.005 - -0.018)。为了检查临床前AD早期阶段的关系，仅纳入tau和神经退行性变生物标志物正常的参与者(n = 217例基于csf的;n = 246 PET-based)。同样，Aβ状态与执行功能相关(脑脊液Aβ42， β = 0.189，p= 0.005;Aβ-pet， β = 0.146，p= 0.023)，但与其他认知领域无关。结果在ADNI队列(n = 361)中得到了总体复制。
讨论这些发现表明，Aβ与执行测量中较差的表现独立相关，但与记忆表现无关，而与tau病理相关。这可能对AD临床前筛查和针对Aβ病理的AD试验的结果测量有影响。
术语表
- 一个β＝
- β淀粉样蛋白；
- 广告＝
- 阿尔茨海默病；
- ADAS＝
- 阿尔茨海默病评估量表；
- ADNI＝
- 阿尔茨海默病神经成像倡议；
- 岑＝
- 中央执行网络；
- 铜＝
- 认知未受损伤的；
- 罗斯福＝
- 错误发现率；
- MCI＝
- 轻度认知障碍；
- NIA-AA＝
- 国家老年痴呆症协会；
- p-tau＝
- 磷酸化τ；
- ROI＝
- 感兴趣地区；
- 镜头分割＝
- 主观认知能力下降；
- SUVR＝
- 标准摄取值比；
- TMT-A＝
- 试车A；
- TMT-B＝
- 试车B；
- TMT b＝
- Trail-Making Test差异分数；
- VOSP＝
- 视觉对象和空间感知电池；
- WML＝
- 白质病变
在研究框架内，阿尔茨海默病(AD)从基于症状到生物学定义的转变，1强调了指示AD背后神经病理变化的生物标志物的重要性。更深入地了解神经病理变化与认知之间的关系，可能会对AD的早期识别和针对这些变化的临床试验的结果测量产生潜在影响。β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积被认为是AD的特征之一，在临床综合征出现前几十年就开始积聚。2，-，4在横断面研究中，Aβ与认知未受损(CU)个体的认知之间的关系一直是难以捉摸的，5，-，8而纵向研究更有力地表明，随着时间的推移，与a β相关的认知能力下降。9，-，11AD的另一个特征是聚集tau的存在，这表明与记忆丧失有关。12，-，14Tau蛋白还与萎缩有关，而萎缩又与神经心理测试表现的缺陷有关。15，16以前的研究通常集中在临床前阶段的1或2个病理过程如何与认知相关。这可能掩盖了独立的关联。因此，我们研究了AD和神经退行性变的独特病理如何独立地与CU的认知相关。同时使用CSF和pet为基础的生物标志物。作为第二个目标，我们检查了没有异常tau或萎缩迹象的个体的a β病理与认知之间的关系，以确定与AD病理改变相关的第一个认知缺陷。分析首先在BioFINDER-2研究中进行，然后在一个独立队列(阿尔茨海默病神经成像计划[ADNI])中进行验证。
方法
参与者
在这项研究中，我们纳入了来自正在进行的前瞻性瑞典生物发现者-2研究的CU参与者(NCT03174938)，详情详见别处。17该研究招募了瑞典南部医疗保健区(Skåne区，Skåne大学医院和Ängelholm医院)的参与者，包括认知健康的对照组;没有痴呆症但有认知症状的患者随后被分类为主观认知衰退(SCD)、轻度认知障碍(MCI)或伴有痴呆症的AD;还有其他神经退行性疾病的患者。本研究仅包括CU参与者。根据国家老年痴呆症协会研究所(NIA-AA)的分类，1患有SCD的参与者与认知健康的对照组一起分组。为了被认为是SCD(而不是MCI)，参与者必须在正常范围内(偏差小于- 1.5标准差)，根据所有测量的认知领域的年龄和教育分层规范(补充方法1，links.lww.com/WNL/B743)．纳入和排除标准在方法2中给出。包括脑脊液a β42、脑脊液磷酸化tau (p-tau)181、MRI、a β- pet、tau- pet和神经心理学评估的完整基线数据集的个体。排除了一名症状前微管相关蛋白tau (MAPT)突变携带者，总共有316名CU参与者。本研究的数据收集于2017年4月至2019年10月之间。
标准方案批准、注册和患者同意
所有参与者都给予书面知情同意，并得到瑞典隆德地区伦理委员会的伦理批准。PET成像已获得瑞典医疗产品管理局的批准。
在(N)系统
NIA-AA提出了一个分类系统，其中AD的潜在神经病理过程，而不是症状，正在定义疾病。AT(N)系统根据他们测量的病理过程将生物标志物分为3类:Aβ (A)， tau (T)和神经退行性变(N)。所有A阳性的个体都被认为是AD谱系内的;伴有异常T (A+T+[N]−或A+T+[N]+)者被认为患有AD。1
CSF分析
脑脊液Aβ42和脑脊液p-tau181用Innotest免疫分析法(Fujirebio)定量。CSF a β42的a β阳性临界值为<783.7 pg/mL, CSF p-tau181的tau阳性临界值为>的58.8 pg/mL。这两个边界都是使用混合模型推导出来的18基于2019年10月BioFINDER-2队列中所有基线接受腰椎穿刺的参与者的脑脊液水平(n = 949)。
核磁共振成像过程
使用西门子3T MAGNETOM Prisma扫描仪(西门子医疗解决方案)进行结构MRI。使用FreeSurfer (v. 6.0)对T1图像进行体积分割和分割。使用FreeSurfer厚度提取方法推荐的ad特征皮质厚度感兴趣元区域(ROI)作为ad样神经退行性变的生物标志物。19后roi区包括颞区和顶叶区，已知AD易萎缩(双侧内嗅皮层、颞下区、颞中区、顶叶下区、梭状回区和楔前叶区的平均厚度)。皮质厚度测量使用来自混合建模的截断值(<2.50 mm)进行二值化18基于BioFINDER-2队列参与者截至2019年10月的所有可用数据，这些参与者在基线时接受了MRI检查(n = 415)。
Aβ-和tau-PET
注射[后90-110分钟，在数字GE Discovery MI扫描仪(GE Healthcare)上进行Aβ-PET成像。18F] flutemetamol。以脑桥为参考区域，计算标准化摄取值比(SUVR)。注射70-90分钟后，在相同的PET扫描仪上进行Tau-PET成像。18F]RO948，如前所述。20.以小脑下皮层为参考区创建SUVR。21为了捕捉早期受Aβ和tau病理影响的大脑区域，创建了基于体积加权freesurfer的ROI复合材料。早期Aβ- pet复合物包括楔前叶、内侧眼窝前额叶和后扣带皮层，这些部位发生了Aβ的早期积累。22，23对于早期tau-PET ROI，使用了包括经鼻区和内鼻区在内的复合材料，对应于Braak阶段I和II。24为了建立Aβ和tau阳性的截断值，使用混合建模得出的截断值(Aβ- pet >0.558 SUVR和tau- pet >1.368 SUVR)对Aβ- pet和tau- pet数据进行二值化18基于BioFINDER-2研究队列的所有参与者，截至2019年10月，基线数据为Aβ-PET和tau-PET (n = 438和n = 975)。
神经心理评估
所有参与者都完成了神经心理测试(方法1，links.lww.com/WNL/B743)．选择了四种测量方法来最大限度地提高BioFINDER-2和ADNI队列中测试电池之间的一致性，每一种测量方法都代表了已知受AD影响的不同领域的认知功能。25阿尔茨海默氏病评估量表(ADAS)中的10个单词延迟单词列表回忆被用作情景记忆的衡量标准。动物流畅性被用作语言流畅性的衡量标准，视觉和物体感知电池(VOSP)的立方体分析被用于视觉空间能力。用Trail-Making Test B (TMT-B)减去Trail-Making Test A (TMT-A)的差值(TMT B-A)来衡量执行功能的一个方面。从完成TMT-B的时间中减去完成TMT-A的时间，可以相对纯粹地衡量更复杂的分散注意力和改变B部分的顺序任务，同时减少视觉感知和工作记忆的需求，从而提供执行控制能力的指标，如前所述。26，27所有测试均使用原始分数，TMT B-A分数除外，该分数是倾斜的，因此进行了对数转换。为了避免负差异，在日志转换之前，对所有TMT B-A评分加一个10的值。ADAS延迟回忆分数表示漏记单词数，动物流畅度分数表示1分钟内动物数，VOSP立方分析分数表示正确任务数。TMT B-A得分越高，高管绩效越差。所使用的测量方法之间的相关性为小到中等，其中ADAS延迟回忆和动物流利性具有最高的相关性(r=−0.363)(表1)。
验证队列:ADNI
本文编写中使用的数据来自ADNI数据库(eMethods 3，links.lww.com/WNL/B743)．所有认知正常的参与者，神经心理学评估、脑脊液和MRI数据的完整基线，并通过了颞叶和顶叶区域的质量控制，APOE编码为ε4等位基因存在/不存在、白质病变体积(WML)、糖尿病和高血压状况，结果纳入361名参与者(方法4)。ADNI队列的具体纳入/排除标准可在ADNI数据库中在线找到。ADNI获得了所有参与机构的机构审查委员会的批准，并获得了每个地点所有参与者的书面同意。
使用Elecsys法(Roche Diagnostics GmbH)测定脑脊液中Aβ42和p-tau181的水平。两种CSF生物标志物均使用先前发表的临界值进行了二值化(Aβ42 < 1100 pg/mL, p-tau181 >28.69 pg/mL)。28，29
对于MRI, t1加权图像使用FreeSurfer进行体积分割和分割，并使用如上所述的相同的ad特征皮层厚度元roi。皮质厚度测量使用来自混合建模的截断值(<2.60 mm)进行二值化18使用所有参与者进行筛查访问MRI (n = 1342;数据文件UCSFFSX51_ADNI1_3T_02_01_16.csv、UCSFFSX51_08_27_19.csv和UCSFFSX6_02_05_20.csv)。
在ADNI队列中，除了VOSP立方体分析外，使用了与BioFINDER-2相同的认知测试，VOSP立方体分析不是ADNI评估组的一部分，因此被时钟复制所取代。TMT B-A评分呈偏态分布，且为对数变换;其他测试使用原始分数。所有测试分数都是从NEUROBAT.csv文件或ADNIMERGE.csv文件中检索的。
生物标志物的二值化
在分析中，基于先前的发现，Aβ被二值化(正常/异常)，表明当淀粉样蛋白开始在大脑中积累时，脑脊液Aβ42(或Aβ42/Aβ40比值)的水平相对急剧下降，但不会随着积累的继续而继续下降30.(即，它不能很好地测量a β的逐渐积累，而更像是a β状态的二进制标记)。为了建立截止点，使用了高斯混合建模，这是一种以无偏的方式确定阈值的稳健方法(即诊断或状态不用于分析)，并且在以前被广泛应用。18，31，-，33为了检查a β在AD连续体早期阶段对认知的影响，使用混合建模统计数据对tau和皮层厚度进行二值化，建立了生物标志物谱(以便选择T−和N−样本进行二次分析)。不同生物标志物的密度图见图1 (links.lww.com/WNL/B743)．对于ADNI样本，使用了之前发布的Elecsys CSF Aβ42和p-tau181的截止值，而皮质厚度测量是使用混合建模建立的，因为没有以前的截止值。28，29
AT(N)生物标志物简介
为了检查没有异常tau或萎缩迹象的个体的Aβ病理与认知之间的关系，所有参与者都根据AT(N)系统进行了分类1(A - T−[N]−，A+T−[N]−，A+T+[N]−，A+T+[N]+， A - T+[N]−，A - T−[N]−，A - T−[N]−，A - T−[N]+)依赖于他们的生物标志物，使用CSF Aβ42作为A, CSF p-tau181作为T, AD皮层厚度元roi为N。在二次分析中，来自biofiner -2的参与者被改为使用Aβ- pet作为A, tau-PET作为T, AD特征的皮层厚度元roi为N。
统计分析
多变量线性回归模型用于检验Aβ、tau和神经退行性变对认知的独立影响。在不同的模型中使用不同的认知测量作为因变量;淀粉样蛋白(CSF Aβ42或Aβ-PET)、tau蛋白(CSF p-tau181或tau- pet)和皮层厚度(AD-signature meta-ROI)被用作自变量。以脑脊液Aβ42和Aβ-PET为二元变量;在模型中以CSF p-tau181、tau-PET、皮质厚度为连续变量。年龄、性别和教育程度也作为协变量被包括在内。
在第一步中，对所有可能的AT(N)生物标志物组合的参与者进行分析，首先使用CSF Aβ42, CSF p-tau181和皮层厚度(基于CSF的模型)。然后，使用Aβ-PET、tau-PET和皮层厚度(基于pet模型)作为AT(N)的生物标志物，以测试结果是否在生物标志物模式中具有鲁棒性。为了具体检查Aβ对AD连续体早期阶段认知的影响，研究人员纳入了没有阳性生物标志物(A−T−[N]−)或只有阳性Aβ (A+T−[N]−)的参与者。为了控制tau和皮层厚度的可能影响，这些变量也包括在内，以及年龄、性别和教育程度。多变量线性回归模型首先在BioFINDER-2研究中进行，然后在ADNI队列中进行，使用相同的变量和协变量。在ADNI中进行相同分析的基本原理是在具有不同特征的独立队列中验证结果，从而最大限度地降低假阳性结果的风险。一个p值<0.05被认为是显著的。报告了95% CI的标准化β。所有分析均在SPSS v 25 (IBM)中进行。mixtools包18在R 4.0版本中进行混合建模分析(R Foundation for Statistical Computing)。使用SPM版本12软件进行多线性模型的体素实现。
数据可用性
本报告中提供的主要分析的匿名研究数据可根据任何合格研究人员的合理要求进行复制。
结果
瑞典BioFINDER-2研究共纳入316名CU参与者。表1介绍了生物发现者2号种群的人口统计和特征。在316名参与者中，分别使用基于CSF的模型(即CSF Aβ42、CSF p-tau181和皮层厚度)或基于pet的模型(即Aβ- pet、tau-PET和皮层厚度)时，54.4%和68%被分类为A - T- (N)−。A+T−(N)−亚组包括14.2%的CSF和9.8%的PET (表2)．
在BioFINDER-2队列中，Aβ、Tau和皮质厚度与认知的独立关联
首先在基于csf的模型中测试Aβ、tau和皮质厚度对认知的独立影响，然后在基于pet的模型中测试。结果显示在表3．在BioFINDER-2样本中，执行测量的较差表现(TMT B-A差异)与脑脊液Aβ42的异常Aβ状态之间存在关联(β = 0.128，p= 0.024)，根据CSF p-tau181和皮质厚度以及年龄、性别和教育程度(人口统计学)进行调整。使用Aβ- pet (β = 0.124，p= 0.049)，调整tau-PET SUVR，皮质厚度和人口统计学。记忆(ADAS延迟回忆)与Aβ状态在任何一个模型(CSFp= 0.219;宠物p= 0.775)。相反，记忆与tau相关，使用CSF p-tau181水平测量(β = 0.132，p= 0.018)或tau-PET SUVR (β = 0.189;p= 0.002)，根据Aβ状态、皮层厚度和人口统计学进行调整。体素分析证实了tau-PET基于roi的发现，显示记忆与[18F]内侧颞叶RO948 SUVR (p< 0.005, k > 50) (图1一个)．脑脊液p-tau181水平，而不是tau-PET SUVR，也与语言流利性(动物流利性)相关(β =−0.123，p= 0.037)。皮层厚度与执行测量独立相关(β =−0.161，p= 0.013;β =−0.186，p语言流利度(β = 0.163，p= 0.011;β = 0.156，p= 0.018)，均在基于csf和基于pet的模型中，并对Aβ状态、tau和人口统计学进行了调整。在这些CU参与者中，没有任何生物标记物显示出与视觉空间表现(VOSP立方体分析)的任何独立关联。
来自体素多线性模型的结果显示:(A)记忆(阿尔茨海默病评估量表[ADAS]延迟回忆)和tau-PET标准摄取值比(SUVR)之间的关联，调整了β-淀粉样蛋白状态、皮层厚度、年龄、性别和教育程度;(B)执行功能(Trail-Making Test B- a difference [TMT B- a])与淀粉样蛋白- pet SUVR之间的关联，并根据tau、皮质厚度、年龄、性别和教育程度进行调整。统计图的阈值为p< 0.005, k > 50;
在分析的第二步中，旨在确定与AD病理改变相关的第一个认知缺陷，我们专门检查了没有异常tau或神经退行性变迹象的个体的a β病理与认知之间的关系(即，使用a−T−[N]−和a +T−[N]−亚组;基于csf模型n = 217，基于pet模型n = 246)。同样，执行功能测量(TMT B-A差异)中，Aβ状态异常与认知之间的唯一显著关联是使用CSF Aβ42 (β = 0.189, 95% CI 0.057-0.321;p= 0.005)或β宠物(β= 0.146,95% CI 0.021 - -0.273;p= 0.023)，调整tau，皮质厚度和人口统计学。基于pet的模型的体素实现以TMT B-A分数与[18F]后扣带/楔前叶和眼窝前额皮层的氟他莫SUVR (p< 0.005, k > 50) (图1 b)．其他认知测量都没有显示出与任何生物标志物有任何关联(表2，links.lww.com/WNL/B743)．
ADNI队列研究结果的验证
来自ADNI的CU参与者(n = 361) (表1)用于验证基于csf模型的结果。与BioFINDER-2队列中相同类型变量的多变量线性回归(即CSF Aβ42状态、p-tau181水平、皮层厚度和人口统计学)也显示异常Aβ状态与执行测量中较差的表现之间存在独立关联(TMT B-A差异;β = 0.148, 95% ci 0.048-0.247;p= 0.004)。此外，tau与记忆有一定的相关性(β = 0.099, 95% CI−0.003至0.200;p= 0.056)。最后，皮层厚度与执行功能独立相关(β =−0.165,95% CI为−0.273 ~−0.057;p= 0.003)。没有任何生物标记物显示出与任何其他认知测量的关联(表3，links.lww.com/WNL/B743)．
当没有tau异常或萎缩迹象的ADNI参与者被纳入分析时(即A−T−[N]−和A+T−[N]−亚组;n = 275)，仅在Aβ状态异常与执行指标较差之间存在相关性(β = 0.143, 95% CI 0.023-0.262;p= 0.019);脑脊液p-tau181水平升高与较差的记忆表现相关(β = 0.180, 95% CI 0.066-0.293;p= 0.002)。其他认知测量都没有显示出与任何生物标志物有任何关联(表4，links.lww.com/WNL/B743)．
敏感性分析
当对多重比较(假发现率[FDR]在0.05水平)进行校正时，在BioFINDER-2总样本中，CSF Aβ42状态与TMT B-A、皮质厚度和TMT B-A(两个模型)以及tau-PET和ADAS延迟召回的相关性仍然显著，在亚组分析(A - T−N−和A+T−N−样本)中，FDR校正后，Aβ42状态与TMT B-A之间的相关性也显著。因为心血管危险因素(高血压和糖尿病)和WML(图2)links.lww.com/WNL/B743)与认知有关，34这些也在另一个敏感性分析中进行了调整APOE基因型，以检查这是否会影响关联。结果总体上与之前的发现相似(表5-8)。即在BioFINDER-2和ADNI中，Aβ仍与执行测度显著相关。为了检验当a β被用作连续变量时，是否观察到a β与执行度量之间的关联，我们还使用连续的CSF a β42而不是二元CSF a β42变量。结果相似，表明连续脑脊液a β42与执行测量之间存在显著相关性(BioFINDER-2总样本:β =−0.115,95% CI为−0.224至−0.006，部分r=−0.118,p= 0.038;A−T−(N)−和A+T−(N)−样本:β = - 0.202, 95% CI - 0.472至- 0.067，部分r=−0.20,p= 0.003;见表9)。
讨论
这项研究在2个独立的深度表型队列中，研究了AD的不同特征(Aβ、tau和神经退行性变)如何独立地与CU成人的认知相关。在瑞典BioFINDER-2研究中，我们发现使用CSF或PET测量的Aβ病理与执行测量的表现独立相关，但与记忆、语言流畅性或视觉空间功能无关。当只检查没有tau病理或神经退行性变生物标志物证据的参与者时，也发现了Aβ病理对执行测量的影响。此外，基于CSF和pet的tau病理测量都与记忆表现独立相关。最后，用MRI测量的神经退行性疾病与执行能力和语言流利性的表现有关。BioFINDER-2研究的结果在独立ADNI队列中得到了全面复制。综上所述，这些结果表明，在AD连续统中，早期Aβ积累与执行功能方面的性能下降有关，而tau与记忆性能有关。
本研究中发现的Aβ积累与执行功能之间的关系独立于tau和皮层厚度，也与使用的Aβ生物标志物无关。先前在CU人群中的研究报告了a β与特定认知域之间的小而显著的关联，首先强调了a β与记忆之间的关联，以及a β负担增加与执行功能之间的关系。6，35，36因此，目前的结果与以前的发现部分一致。
执行功能被认为是一个涵盖性的术语，它包含了一系列不同的能力。在这项研究中，我们使用delta评分(TMT B-A)来降低任务对视觉感知和工作记忆的要求。基于本研究中使用的测量方法，结果表明，神经心理学测试更复杂的分散注意力和认知灵活性可能对Aβ积累更敏感。TMT，尤其是TMT- b，被广泛认为是额叶功能的测试。但是，与执行领域的其他测试一样，这项任务是多方面的，执行性能也依赖于大脑的其他区域。37，38
a β对特定执行功能影响的潜在原因尚不清楚，但一种解释可能是a β积累的区域性直接影响。Aβ的早期积累已被证明影响不同功能网络的连通性，主要是默认模式网络，但也包括中央执行网络(CEN)，其中包括背外侧前额叶皮层和后顶叶皮层。23，39CEN涉及注意力和心理灵活性40，41可能是由于Aβ导致CEN内连通性的改变导致了TMT B-A差异所表现出的执行能力缺陷。它也可能是由胆碱能神经传递的中断引起的，而不是区域效应，这被认为是a β积累的结果。42胆碱能系统与注意力有关，在需要增加注意力时尤为重要。43，44如前所述，TMT- b是一项具有挑战性的注意力任务，本研究中发现的TMT B-A差异评分与a β阳性之间的联系可能反映了由于a β对胆碱能神经传递的影响而导致的胆碱能不足。另一种可能性是，当a β负担达到一个阈值时，它与不同认知功能的微妙影响有关。这种离散效应可能被TMT B-A差异所捕获，因为它可能是所使用的度量中最敏感的，如果使用其他领域的更具挑战性的任务，它们也可能捕捉到这种效应。在整个样本和A - T - (N)−和A+T - (N)−亚组中，连续的Aβ42与执行测量的表现之间发现了部分相关性(r=−0.118,p= 0.038;r=−0.20;p= 0.003)，这与之前报道的结果相似。35在本研究中发现的a β对执行功能的关联似乎是一个小而显著的，这意味着其他因素影响TMT B-A测量的可变性，可能由智力差异(例如，流体认知能力)，个人因素(例如，警觉性，日常表现的差异)，或可能由其他病理(例如，TDP-43)解释，在模型中没有解释。
至于早期tau积累的影响(增加CSF p-tau181;在认知方面，我们发现它与记忆有关，这与之前的研究结果一致。12，13Tau病理，特别是在经鼻和内鼻皮层，似乎与受损的情景记忆有关45这些区域是AD患者神经纤维缠结最初出现的地方。46tau蛋白和神经退行性变之间有很强的联系，两者都与认知功能受损有关。47然而，在这项研究中，我们发现tau蛋白和记忆之间存在独立的联系。这可能表明，在CU个体中，微妙的记忆障碍与tau蛋白的关系比萎缩更大，这与AD轨迹中tau蛋白先于萎缩的生物标志物异常的发展相一致。48
本研究并没有证实以往研究中Aβ与记忆之间的关系。6，8，35这种差异可能有不同的解释。首先，之前的研究没有研究Aβ通过调节tau病理对记忆功能的独立影响。考虑到a β和tau在AD中是相关的，在许多患有早期AD的研究参与者中，当tau在模型中没有被考虑时，a β可能作为tau的替代标记物。另一种可能是Aβ与注意力控制下降有关，这随后可能会影响记忆过程的编码阶段，本研究中使用延迟回忆测量可能没有捕捉到这种影响。
在BioFINDER-2总样本和ADNI总样本中，神经退行性变通过包含颞叶和顶叶区域的皮层厚度复合ROI测量，与执行功能测量的表现独立相关。所使用的颞顶叶复合材料包含AD中特别容易萎缩的区域，这些区域与执行TMT任务时表现出激活变化的大脑区域部分重叠。49Aβ和萎缩对执行功能的独立影响与影响突触功能的早期Aβ病理假说一致，50对执行功能的某些方面有早期的负面影响，随后因神经元的损失而被夸大(如MRI上的脑萎缩所反映的那样)。这与记忆功能相反，在CU人群中，记忆功能只与内侧颞叶tau有关。
本研究的优势在于，我们在多变量模型中同时检测了Aβ、tau和ad样皮质萎缩的贡献。尽管脑脊液检测、年龄、教育程度和参与者招募方式存在差异，但两个队列的结果相似。然而，这项研究有一些局限性。基于pet的结果在ADNI队列中没有得到验证，因为只有少数参与者具有所有变量。在ADNI中，只有60名CU参与者(截至2020年2月)拥有完整的CSF、MRI、a β- pet、tau-PET和神经心理学评估基线数据集;尤其是tau-PET是限制性生物标志物。另一个限制是研究设计不考虑a β积累和执行功能较差的因果干扰，因为只使用了横断面数据。此外，观察到的Aβ与执行功能的相关性相当有限，这可能限制了其临床应用。也就是说，未来的研究应该进一步探索现有的测试或测量与TMT B-A评分相似的认知功能的新测试是否对早期a β病理更敏感。这种测试可能潜在地用于筛查CU个体的临床前阿尔茨海默病理改变，特别是如果在个体内水平纵向使用。 Because it seems that the TMT B-A score detects an effect on cognition that is independently related to Aβ accumulation, a more sensitive executive measure could perhaps also be useful to include in clinical trials targeting Aβ, as performance of memory tests appears to primarily reflect the effect of tau on cognition.
对a β- pet和tau-PET复合材料进行了先验定义，并对复合材料的皮质厚度进行了先验定义。复合材料的选择是基于先前的发现，这些发现表明了AD连续体中早期和典型的受影响区域。19，23然而，由于这种方法允许较少的比较，它也可能限制了发现不同空间沉积或萎缩模式与不同认知功能相关的可能性。特别是包含多个区域的ad特征复合物可能掩盖了神经退行性疾病对认知功能的更区域性、更具体的影响。
我们发现了早期Aβ积累与CU个体执行测量中表现较差之间的独立关系的证据。Tau与记忆表现独立相关，而ad特征的皮层厚度测量与执行测量相关。虽然报道的Aβ与TMT B-A差异评分之间的相关性不大，但这一发现可能有助于理解早期Aβ积累的无症状个体的认知缺陷是如何表现的，对这种认知能力的更敏感的测量可能有助于筛查Aβ病理或用作针对Aβ的临床试验的结果测量。
研究资金
该研究得到了瑞典研究委员会(2016-00906和2018-02052)、克努特和爱丽丝·瓦伦堡基金会(2017-0383)、玛丽安和马库斯·瓦伦堡基金会(2015.0125)、隆德大学战略研究领域多园(帕金森病多学科研究)、瑞典阿尔茨海默病基金会(AF-939932、AF-745911、AF-930929和AF-940046)、瑞典大脑基金会(FO2019-0326、FO2019-0300和FO2020-0271)的支持，瑞典帕金森基金会(1280 /20)，Skåne大学医院基金会(2020-O000028)， Regionalt Forskningsstöd(2020-0314和Project-2020-0383)，以及ALF协议下的瑞典联邦政府(2018-Projekt0279和2018-Projekt0226)。的前身18f -氟他莫由GE医疗集团赞助。的前身18F-RO948由Roche提供。资金来源在研究的设计和实施中没有任何作用;数据分析:数据的收集、分析或解释;或在手稿的准备、审查或批准过程中。
信息披露
P. Tideman, E. Stomrud, A. Leuzy和S. Palmqvist报告没有与手稿相关的披露。N. Mattsson-Carlgren曾担任阿尔茨海默病神经成像计划的顾问。O. Hansson已获得AVID放射性制药、百健、礼来、卫材、GE医疗、辉瑞和罗氏的研究支持。在过去的两年里，他接受了AC Immune、Alzpath、Biogen、Cerveau和Roche的咨询/演讲费用。去半岛投注体育官网Neurology.org/N全面披露。
鸣谢
作者感谢瑞典生物发现者2号研究的所有参与者。该项目的数据收集和共享由ADNI (NIH拨款U01 AG024904)和DOD ADNI(国防部拨款编号W81XWH-12-2-0012)资助。ADNI由国家老龄化研究所、国家生物医学成像和生物工程研究所以及以下机构资助:艾伯维、阿尔茨海默病协会、阿尔茨海默病药物发现基金会、Araclon生物技术、BioClinica公司、Biogen、百时美施贵宝、CereSpir公司、Cogstate公司、Eisai公司、Elan制药公司、礼来公司、EuroImmun公司、F. Hoffmann-La Roche有限公司及其附属公司Genentech公司、Fujirebio、GE Healthcare、IXICO有限公司、Janssen阿尔茨海默病免疫疗法研究与开发有限公司、强生制药研究与开发有限公司、Lumosity、Lundbeck、默克公司、Meso Scale Diagnostics, LLC, NeuroRx Research, Neurotrack Technologies, Novartis Pharmaceuticals, Pfizer Inc.， Piramal Imaging, Servier，武田制药和Transition Therapeutics。加拿大卫生研究所正在为支持加拿大的ADNI临床站点提供资金。美国国立卫生研究院基金会(fnih.org)．接受资助的组织是北加州研究与教育研究所，该研究由南加州大学阿尔茨海默病治疗研究所协调。ADNI数据由南加州大学神经成像实验室传播。
附录的作者
附录2合作人员
脚注
去半岛投注体育官网Neurology.org/N全面披露。作者认为相关的资金信息和披露(如果有的话)将在文章末尾提供。
↵＊这些作者对这项工作做出了同样的贡献。
本文编写过程中使用的数据来自阿尔茨海默病神经成像计划(ADNI)数据库(adni.loni.usc.edu)．因此，ADNI内部的调查人员为ADNI的设计和实施做出了贡献和/或提供了数据，但没有参与本报告的分析或撰写。ADNI调查人员的完整列表可以在合作调查人员列表中找到links.lww.com/WNL/B744．
文章处理费由作者出资。
- 收到了2021年4月7日。
- 最终接受2021年12月27日。
- 版权所有©2022由Wolters Kluwer健康公司代表美国神经病学学会出版。半岛投注体育官网
这是一篇开放获取的文章，根据创作共用署名许可4.0 (CC BY)它允许在任何媒介上不受限制地使用、传播和复制，前提是正确地引用原始作品。
参考文献
信件:快速在线通信
-
读者回应:在认知未受损的成年人中，β-淀粉样蛋白积累与执行功能的关系
需求
如果你要上传关于文章的信件:
您必须在六个月内更新您的披露:http://submit.半岛投注体育官网neurology.org
您的合著者必须发送一份完整的出版协议表格来半岛投注体育官网(对于主要/通讯作者不需要填写以下表格即可)，然后再上传您的评论。
如果你在回复一篇关于你最初撰写的文章的评论:
您(和共同作者)不需要填写表格或检查披露，因为作者表格仍然有效
并适用于信件。
提交规格:
- 文章必须少于200字，参考文献少于5篇。参考文献1必须是你所评论的文章。
- 投稿者不得超过5人。(例外:原作者回复可以包括文章的所有原作者)
- 只可提交发稿日起6个月内发表的文章。
- 不要冗余。在提交之前阅读文章上已经发布的任何评论。
- 提交的意见在发表前须经过编辑和编辑审查。
