文摘
客观的描述的临床和基因的发现在一群沐浴癫痫患者,一种罕见的反射癫痫。
方法我们调查桑格和有针对性的重新排序SYN1基因在12个人来自10个不同的家庭出现癫痫沐浴或淋浴主要由触发。额外的12个人热水癫痫也被屏蔽。
结果在所有家庭沐浴癫痫,我们确定了8个不同的致病性或可能致病变种和2意义不明的变体SYN19的小说。相反,没有热水癫痫患者显示SYN1变体。在变异个体,癫痫发作通常是由淋浴或者泡澡不管水的温度。额外的诱因包括指甲剪断,削减,或看别人洗澡。无缘无故的发作和变量的发育迟缓也常见。
结论洗澡癫痫是遗传学上截然不同的反射性癫痫主要是由引起的SYN1突变。
术语表
- 自闭症谱系障碍=
- 自闭症谱系障碍;
- 是=
- 洗澡癫痫;
- GDD=
- 全球发展迟缓;
- HWE=
- 热水癫痫;
- 再保险=
- 反射性癫痫;
- SYN=
- Synapsin
反射癫痫(REs)是指主要由特定条件的特点是反复发作引起电机、感官、认知刺激。1,2收购或遗传病因学的因素被认为构成复杂,很大程度上是未知的病理生理机制,最终导致皮层或皮层下神经兴奋过度生理刺激的反应。3REs的遗传背景是高度异构,只有少数人类致病基因已经被鉴定。4,- - - - - -,7
洗澡热水癫痫(HWE)和癫痫(是)是最常见的REs在儿科人口8,9和被认为是相同的光谱的一部分。10然而,最近的证据表明,它们是不同的实体,不同的遗传学,触发(热vs倒水),临床表现和共病情况。的确,常染色体显性遗传谱系与外显率允许减少2 HWE位点的染色体10 q21.3-q22.3映射11和4 q24-q28,12,,否则影响儿童正常发展。相反,是与x染色体基因的突变有关SYN1编码1 3 Synapsins (SYN1-SYN3),一个家庭的磷蛋白质参与突触的发展,功能和可塑性。13,14除了癫痫引发的水,SYN1突变负责范围广泛的神经发育障碍,包括认知障碍、自闭症谱系障碍(ASD),无缘无故的发作。15,16到目前为止,SYN1突变患者在9描述17,- - - - - -,19和1 HWE患者。20.
我们报告的临床和基因的发现12个人从10无关家庭受到影响,所有轴承变体SYN1。大型队列和其他病例的综合分析报告的文献表明,基因是一个均匀的再保险SYN1作为其主要致病基因。
方法
研究设计和参与招聘
我们参加21日以前未报告的渊源者从10无关的家庭(图1一个)通过网络与再保险淋浴或洗澡引起治疗罕见的癫痫。我们包括洗澡/ showering-induced癫痫患者记录通过video-EEG由父母或家庭录像。临床资料,包括基因的发现,神经发育表现,癫痫表型,和治疗反应,收集匿名,电子问卷。发作或发作的(视频)脑电图记录,大脑核磁共振,神经心理测试集中。神经心理学和行为评估是评估Children-IV韦氏智力量表、韦氏学龄前儿童和小学生Intelligence-III量表,自闭症诊断观察计划,和格里菲思精神发展Scale-Extended修订。
遗传调查
基因组DNA分离外周血白细胞的标准协议的使用。目标基因的分析SYN1是由Sanger测序的个体家庭1到4,7和8。其他个体进行调查通过癫痫基因板(10)家庭6日或whole-exome测序(家庭5、9),和确定变量经Sanger测序(更多细节关于测序过程和数据分析在补充数据是可用的,doi.org/10.5061/dryad.w0vt4b8qr)。变异的分类根据美国大学医学遗传学和基因组学指南。21同时,我们筛查SYN1在之前报道的突变10患者群21 HWE获得进一步洞察genotype-phenotype与水相关的REs的相关性。
标准协议的审批、登记和病人同意
伦理批准IRCCS“G。Gaslini”研究所(意大利热那亚)是在这项研究中获得的。我们收到的书面知情同意所有的病人病人(或监护人)参与本研究和授权的披露(consent-to-disclose)的任何可识别的个人照片和视频。
数据可用性
补充数据,包括临床描述,基因检测的方法,脑电图,和之前报道的病例表和HWE,可用在森林女神(doi.org/10.5061/dryad.w0vt4b8qr)。视频上是可用的半岛投注体育官网®的网站。
额外的匿名数据支持本研究的发现可以从相应的作者(注:)以合理请求。并不是所有的数据是公开的,因为它们包含的信息可能会影响孩子的隐私和家庭同意。
结果
临床研究结果
我们的患者的人口统计学和临床特征进行了总结表1。广泛的临床的细节可以在补充数据(doi.org/10.5061/dryad.w0vt4b8qr)。只有2个人(II: 3从家庭5,第二:1从家庭9)是男性。所有受影响的个人与受损的局灶性癫痫引发的意识体验沐浴或淋浴的,不管水的温度。发作通常是由倒水的头,包括逮捕行为与苍白,青紫的嘴唇,颊自动性和瞬态张力减退(补充数据和视频1- - - - - -5)。进化双边tonic-clonic发作显然是4中描述和意识丧失在1个人。在2个人,癫痫也引发了洗澡后用毛巾擦(补充数据,视频1)。癫痫发生在1个人而洗手和在脚浸在水中,包括海水(II: 1、家庭1)。此外,2例也经历了一个双边tonic-clonic扣押在看他们的亲戚淋浴或洗澡的思想/淋浴(II: 1、家庭1;二:1、家庭6)。一个成年人(IV: 2、家庭10)改善癫痫控制主要是淋浴而不是泡澡完在温水中。额外的触发器指甲剪断在2个人(II: 1,家庭6;2:1,家庭8),1人也经历了癫痫发作引起的削减(II: 1、家庭6)。引发癫痫的发病年龄范围从8个月到15年,每周,每月的频率。
视频1
视频案例二:1家庭1。案例二:1展示一个反射发作时引发的6年洗澡后用毛巾擦。集以意识障碍,苍白,颊无意识行为,失去的轴向语气持续不到一分钟。下载补充视频1通过http://dx.doi.org/10.1212/012298_Video_1
视频2
视频案例二:1家庭2。案例二:1展示一个反射发作年龄1年洗澡时,表现为意识障碍,眼睛闪烁,短暂的张力减退。下载补充视频2通过http://dx.doi.org/10.1212/012298_Video_2
视频3
视频案例二:1家庭3。案例二:1展示一个8岁反射发作,表现为意识障碍,失去的轴向,up-rolling眼球运动,嘴唇黄萎病。下载补充视频3通过http://dx.doi.org/10.1212/012298_Video_3
视频4
视频案例二:1家庭6。发作的视频脑电图记录浴中参与者II: 1。焦dyscognitive发作开始(00:08)和盯着左头偏差随后口服自动性,苍白,失去意识。发作持续> 3分钟,发作的脑电图显示了初始θ高压多态在额颞区活动。过程中发作,EEG记录显示了一个主要的高压三角洲活动结束后(右>左)大脑区域,和它结束(03:40)后右脑活动放缓。心电图还指出的延长QT间隔期间发作。下载补充视频4通过http://dx.doi.org/10.1212/012298_Video_4
视频5
视频案例二:1家庭7。发作的视频脑电图记录期间和之后洗个澡在参与者II: 1。焦dyscognitive发作开始与盯着洗澡(01:12)后,头向右偏移,口服自动性和苍白。Ictal-video脑电图显示高压多态θ活动/右颞叶区域。下载补充视频5通过http://dx.doi.org/10.1212/012298_Video_5
九个参与者也发达的无端发作,包括焦双边tonic-clonic夜间发作具有自主特色的5个人。三人发热性癫痫,报道引发癫痫发作前发生在2。一个额外的个人(II: 3、家庭5)没有引起局部癫痫发作前。
所有人都收到了抗癫痫药物。一半的人有一个令人满意的响应主要clobazam或丙戊酸,和3实现完全控制癫痫发作。
发作的脑电图记录显示高压多态θ活动参与者在颞叶区域2 (图2)。发作的发现在其他参与者可以补充数据(图e 1和飞行,doi.org/10.5061/dryad.w0vt4b8qr)。脑部核磁共振进行了10的13个参与者不起眼的发现。
(一)Ictal-video脑电图(沐浴后)的参与者II: 4家庭6显示癫痫的发病与高压多态初始θ活动在颞叶区域。(B) Ictal-video脑电图(沐浴后)的参与者II: 3家庭7显示高压多态θ活动/右额颞区。
除了2参与者(II: 1、家庭4;二:1、家庭7)延迟和认知障碍。具体来说,8个人全球发育迟缓(GDD),其中5有智力障碍,从轻微到严重不等。值得注意的是,6个参与者被诊断出患有注意缺陷/多动障碍、和1个人有多动症。三个参与者ASD。攻击行为等行为问题发现在2参与者。一个成年人(IV: 2、家庭10)现在生活和工作在最小的支持。21岁患者的临床特征与HWE归纳在表格e 1 (doi.org/10.5061/dryad.w0vt4b8qr)。20个参与者焦发作,其中8还开发了焦双边发作。无缘无故的癫痫发生在62%的病例。癫痫活动被记录在单侧颞区主要。癫痫发作控制是通过降低温度和持续时间的泡澡或者淋浴和抗癫痫药物如卡马西平。10
基因的发现
我们确定了8个不同的致病性变异SYN1(NM_006950.3) c。126年4C>T p.(Arg422*) in case II:1 of family 1; c.1439dupC p.(Leu481fs202*) in case III:1 of family 2; c.774 +2T>C in case II:1 of family 3; c.436 -1G>C in case II:1 of family 4; c.1406dupA p.(Pro470Alafs*214) in cases II:1, II:2, and II:3 of family 5; c.1472_1473insT p.(Gln491Hisfs*193) in case II:IV of family 6; c.1647_1650dupCGCC p.(Ser551Argfs*134) in case II:1 of family 8; c.1266delA p.(Gln423Serfs*244) in case II:2 of family 10; and 2 variants of unknown significance [c.929C>A p.(Ala310Asp) in case II:3 of family 7; c.1760_1771dup p.(Arg587_Pro590dup) in case II:2 of family 9] (表1和图1 b)。所有变体gnomAD数据库中缺席。c。126年4C>T p.(Arg422*) variant, previously reported,18发生新创,而所有其他变体是小说和母体遗传来的或认为母体遗传来的家庭10。c。436- - - - - -1G>C and c.774+2T>C variants are predicted to severely affect the protein structure through aberrant mRNA splicing. The c.1264C>T p.(Arg422*) is predicted to undergo nonsense-mediated mRNA decay or result in a truncated protein. All the frameshift variants [c.1439dupC p.(Leu481fs202*), c.1406dupA p.(Pro470Alafs*214), c.1472_1473insT p.(Gln491Hisfs*193), c.1647_1650dupCGCC p.(Ser551Argfs*134) and c.1266delA p.(Gln423Serfs*244)] lead to new reading frames predicted to give rise to a truncated or degraded protein. Although the missense c.929C>A p.(Ala310Asp) and the in-frame insertion c.1760_1771dup p.(Arg587_Pro590dup) variants are classified as variants of unknown significance, they are predicted to have a deleterious effect by multiple in silico analysis and evolution conservation tools. The clinical association with BE further supports their likely pathogenic role. Whole-exome sequencing failed to identify additional pathogenic or likely pathogenic variants in any other Online Mendelian Inheritance in Man genes in all tested individuals. No pathogenic or likely pathogenic variants inSYN1确定了HWE队列。
讨论
在第一的原始描述SYN1家庭,提到water-induced癫痫的发生在一个病人携带p。(W356 *)SYN1变体。15然而,由于第一个报告7个人属于同一个大的法裔加拿大人的家庭携带删除变量p。(Gln555 *),17只有2额外的个人窝藏截然不同的意义p。(Arg422 *)18和错义p。(Ile319Thr)变体19在SYN1依照描述(表,doi.org/10.5061/dryad.w0vt4b8qr)。所有患者反射和可变沐浴或淋浴癫痫引发的神经发育障碍从阅读障碍或特定语言障碍广泛性发展障碍。在这里,我们描述携带患者最大的群体SYN1突变。
除了之前报道的无稽之谈。1264 c > T p。(Arg422 *)变体,18所有其他确定等位基因是小说,包括2 splicing-site 5不同的转移,1错义,1在坐标系插入变异(图1 b)。无稽之谈,转移和剪接变体预计将通过一个功能丧失机制最喜欢SYN1突变有关。虽然我们没有功能评估错义的影响和在坐标系的变异,它们影响的高度保守的残留蛋白质和位于重要的功能域。总的来说,SYN1变异相关的都聚集在Pro-rich监管领域,而一些变异与也发现在其他蛋白质域。然而,考虑到有限数量的个人报告到目前为止,还需要进一步的研究来证实这一观点,并提供进一步洞察genotype-phenotype相关性(图1 b)。此外,我们观察到家庭内部变化所指出的家庭隔离分析2舅舅无缘无故扣押和ASD但不会显示。这符合前面的证据17表明所有个人窝藏SYN1突变变量神经发育障碍但并不是所有的开发。
我们群的主要临床特征是一致的的核心表型(表1)。只有1个人淋浴或者泡澡无论面对癫痫发作引起的水温。个人经历反复发作引起脚浸在水中,而不是水倒在头上。额外的诱因是用湿毛巾擦,指甲剪,削减在一些个人。2个人,癫痫也引发了通过看别人洗澡或者只是想洗澡。
值得注意的是,我们报告前两女性患者。他们还显示一个变量程度的发育迟缓,从轻微GDD严重认知障碍相关的无端发作。我们假设倾斜X-inactivation发生在大脑组织可以解释疾病的表达在这些女性携带者。
九的13个参与者还发达的无端发作。2,发热性癫痫发作之前洗澡癫痫的发作。其他的无端发作晚上发生在5参与者大多是焦或焦双边和自主功能。只有1个人长期癫痫发作导致癫痫持续状态。
在所有参与者抗癫痫治疗需要,部分或完全控制癫痫发作6例也取得了。Clobazam和丙戊酸是最有效的药物。发作的脑电图记录在2参与者显示节奏θfrontocentral /颞区域活动,符合之前的报道。9,17变量认知障碍在10的13参与者注意到。自闭症谱系障碍、注意缺陷/多动障碍和行为问题功能在多个参与者也占据着主导地位。
总的来说,病人的临床和电生理学的研究重叠那些先前描述的情况下,表明这种情况是一个特定的和可预防的相关与水接触。
SYN1编码一个特异性神经元磷蛋白质涉及神经递质释放和突触发生的规定。22阐明了它的角色在癫痫研究的SYN1基因敲除小鼠模型显示突触泡贩卖受损和损伤的GABA释放通过功能丧失的机制,导致更高的网络兴奋性和发射活动。22,23虽然确切的病理生理学SYN1有关的是目前未知,一些个人建议的猝发的SPECT结果岛叶皮质参与。17事实上,脑岛是一个关键的综合多种感觉的区域,与颞叶24和潜在的能够产生运动和自主症状,像那些在情况下,如果功能扰乱基因突变。17因此,SYN1突变可能导致失衡之间的兴奋和抑制性突触的影响水平,因此吸入时间和孤立的区域水浇注后发作。17
REs代表光谱条件具有广泛的临床和遗传异质性和几个重叠的特性。1,6除了SYN1,一些额外的REs-related基因已报告,包括SYNGAP1在患者咀嚼反射,25,26CDKL5有关的疾病表现出尿布改变反射,27SCN1A在躯体感觉反射癫痫,28和CHD2在光敏发作。5很可能在所有这些癫痫类型,基因缺陷最终导致异常兴奋过度期间生理上的皮质激活特定的感官刺激,作为触发器。
HWE最新报告的一个人拿着一个拼接变体(c.527 + 1 g > T)SYN1认为是否可能和HWE光谱属于相同的表型。20.因此,专门解决这个问题,我们筛选的情况下显示HWE,发现没有证据表明致病性变异SYN1。
HWE,主要报道在印度南部,是引起洗澡用热水通常> 37°C。29日发作通常发生在个人坐在和热水从洗衣盆倒在他们的头上或盆地。10,29日癫痫发作可能也开始在一些病人自感他们喜欢这种情况。类似的,有男女优势,并与HWE≈20%到40%的个人可能会自发的癫痫发作,8但与那些,大部分的人有正常的发展。一些研究,包括脑电图和fMRI,建议主要参与颞叶,顶叶和枕叶区域的可能贡献。30.,31日SPECT的研究已经证明猝发的hypermetabolic吸收在内侧颞结构和下丘脑。32尽管HWE生理病理学依旧不明,有人建议,它可能与超热状况火种涉及下丘脑的体温调节中枢,引起癫痫发作。33,34
尽管类似发作的符号学和脑电图,我们的数据表明,HWE可能不同的癫痫疾病不同的遗传学,没收触发器(浇注、热水)和兴奋过度的皮质电路。改善后观察HWE降低水温33和一些个人的报告是谁也经历了癫痫沉淀用湿布擦脸或剪指甲17进一步支持我们的想法。同样,2我们的病人也经历了洗澡后用毛巾摩擦引发的癫痫发作。其他2个人有癫痫引发的指甲剪断,其中一个也被削减。总的来说,这些发现表明,是内在相关的躯体感觉刺激,而不是简单的水温,相反HWE中观察到。因此,它有可能报告的反射发作2SYN1情况下,显然热水接触后,反而是由躯体感觉刺激的水,沉淀和温度的角色混淆。此外,2人有癫痫发作引起的报告看某人的病理生理学表明沐浴或淋浴SYN1有关的可能更加复杂,可能涉及镜面活动和未知和严格监管的神经电路。
最近在认知神经科学仿真理论强调感觉运动能力和认知过程是分不开的,因为仿真过程包括相同的感觉运动神经关联动作执行过程中积极或与实际对象或实体本身。35因此,看别人洗澡或淋浴或沐浴或淋浴想象可能涉及相同的神经元电路触发发作时表演。
是一个临床和基因同质不同的再保险和应该考虑的分子诊断的处理SYN1有关的癫痫。早期识别的分子缺陷可能有助于开始早期干预策略优化功能和生活质量,防止影响患者的共病情况。未来的研究使用电生理学和成像数据采集的进步将帮助定义genotypic-phenotypic谱和理解这种罕见的潜在pathomechanisms最终开发有效的和有针对性的治疗策略。
研究资金
本研究在整个资助,或在某种程度上,威康信托基金会(203914 / Z / 16 / Z)。这项工作是支持的意大利卫生部(格兰特rf - 2016 02361949 f . Zara)。
信息披露
p . Scudieri已收到议长费;参与咨询董事会Biomarin Zogenyx, GW药品;和ENECTA BV获得研究经费,瓦制药、Kolfarma Srl,卫材。r.h托马斯已经收到Arvelle谢礼,卫材、瓦制药公司,赛诺菲,UCB制药,Zogenix和会议的支持比亚尔,LivaNova,诺华。G.C. Wohlrab获得酬金的演讲Desitin(德国汉堡)和诺华(德国纽伦堡)。他给科学建议为PTC疗法(德国法兰克福)。其他作者不报告任何利益冲突。去半岛投注体育官网Neurology.org/N为充分披露。
承认
这项工作是开发框架内的卓越DINOGMI部门MIUR 2018 - 2022(232年legge德尔2016)。
附录的作者
脚注
去半岛投注体育官网Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
↵*这些作者的贡献同样这项工作。
这篇文章加工费由威康信托基金会资助。
- 收到了2020年12月21日。
- 接受的最终形式2021年5月5日。
- 版权©2021年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。半岛投注体育官网
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