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比较CSF P-Tau181、P-Tau217和P-Tau231测定法的临床应用和诊断性能

安东尼Leuzy，Shorena Janelidze，Niklas Mattsson-Carlgren，塞巴斯蒂安Palmqvist，德克·雅各布斯，克劳迪娅Cicognola，Erik Stomrud，Eugeen Vanmechelen，杰弗里·戴奇，奥斯卡·汉森
第一次出版2021年9月7日， DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000012727
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摘要

背景及目标脑脊液中的磷酸化tau (p-tau)被认为是阿尔茨海默病(AD)的重要生物标志物，并已被纳入最近的诊断标准。存在几种变体，包括在苏氨酸181 (p-tau181)， 217 (p-tau217)和231 (p-tau231)上的p-tau。然而，没有研究比较它们的诊断性能或与β-淀粉样蛋白(Aβ)和tau-PET的关系。理解使用哪种p-tau变体仍然是一个重要的尚未回答的问题。我们旨在比较CSF中p-tau181、p-tau217和p-tau231对AD的诊断准确性及其与Aβ和tau-PET的相关性。

方法瑞典BioFINDER-2研究共纳入629名参与者(认知未受损，n = 334;a β阳性轻度认知障碍，84例;AD痴呆，n = 119例;非ad障碍，n = 92)。此外，p-tau181和p-tau217使用来自礼来公司的同一检测器抗体(p-tau181礼来公司, p-tau217礼来公司)和p-tau231，我们还包括了来自两种常用检测方法(Innotest和Elecsys)的p-tau181测量值。

结果尽管所有的p-tau变体都在AD连续体中增加，但p-tau217礼来公司显示出最大的动态范围(AD痴呆与非AD痴呆相比，其他p-tau变体增加了13倍，而增加了1.9 - 5.4倍)。P-Tau217礼来公司与Aβ-和tau-PET (p< 0.0001)。P-Tau217礼来公司与其他p-tau变体相比，在区分AD性痴呆和非AD性痴呆方面表现出更高的准确性(曲线下面积[AUC]， 0.98 vs 0.88 [p< 0.0001] - 0.96 [p< 0.05])和用于识别Aβ-PET (AUC, 0.86 vs 0.74 [p< 0.0001]和0.83 [p< 0.001])和tau-PET阳性(AUC, 0.94 vs 0.80-0.92，p< 0.0001)。最后,p-Tau181礼来公司通常表现优于其他p-tau181测定(例如，AD痴呆vs非AD, AUC, 0.96 vs 0.88 [p-tau181 . p-tau181Innotest]和0.89 [p-tau181 .Elecsys];p< 0.0001)。

讨论CSF p-tau217礼来公司似乎比其他纳入的p-tau检测在AD检查中更有用。p-tau181检测的不同结果强调了抗tau抗体对生物标志物性能的重要性。

证据分类这项研究提供了II类证据，证明p-tau217在诊断AD痴呆方面比p-tau181或p-tau231具有更高的诊断准确性。

术语表

一个β＝
β淀粉样蛋白；
广告＝
阿尔茨海默病；
AUC＝
接收机工作特性曲线下面积；
哥伦比亚广播公司＝
corticobasal综合症；
CI＝
置信区间；
铜＝
认知未受损伤的；
第五版＝
精神疾病诊断与统计手册，第五版；
FTD＝
额颞叶痴呆；
MCI＝
轻度认知障碍；
默沙东公司＝
中尺度发现；
非功能性测试＝
神经原纤维缠结；
p-tau＝
磷酸化τ；
p-tau181＝
Tau蛋白在苏氨酸-181位点磷酸化；
p-tau217＝
Tau蛋白在苏氨酸-217位点磷酸化；
p-tau231＝
Tau蛋白在苏氨酸-231位点磷酸化；
PD＝
帕金森病；
PSP＝
进行性核上性麻痹；
天车＝
翻译修饰；
中华民国＝
接收机工作特性；
ROI＝
感兴趣地区；
SUVR＝
标准化摄取值比；
通过采用＝
血管性痴呆

除了β-淀粉样蛋白(Aβ)斑块的细胞外沉积外，阿尔茨海默病(AD)的定义是神经纤维缠结(NFTs)中的tau细胞内聚集，由异常过度磷酸化的tau组成。1Tau病理被认为反映在脑脊液磷酸化Tau (p-tau)水平。脑脊液p-tau对AD和预测认知未受损(CU)个体和AD导致的轻度认知障碍(MCI)患者的认知下降显示出较高的预后准确性。2，3.由于与其他非AD神经退行性疾病(包括进行性核上性麻痹(PSP)、皮质基底综合征(CBS)、额颞叶痴呆(FTD)和血管性痴呆(VaD)相比，AD中CSF p-tau水平更高，因此它也被证明可用于AD与其他痴呆症的鉴别诊断。4

脑脊液中的Tau主要以不同片段的形式存在。5，-，8其中，n端变异和中区变异最为丰富。此外，存在许多tau蛋白可以发生异常过度磷酸化的位点。9然而，最常用的检测p-tau蛋白的方法是使用针对tau蛋白中部区域的抗体，以及针对tau蛋白在苏氨酸-181位点磷酸化的抗体(p-tau181)。10除了p-tau181，在苏氨酸-231 (p-tau231)磷酸化的中间tau片段水平的增加似乎是AD的早期发生，先于成对螺旋丝的形成。11尽管研究表明p-tau231可以准确地区分AD患者与CU个体和非AD疾病患者，类似于p-tau181，但一系列检验这两种测量方法的尸检研究报告称，CSF p-tau231比CSF p-tau181与新皮质纤维病理更好地相关。12，13最近，CSF中也检测到在苏氨酸-217位点磷酸化的p-tau片段(p-tau217)。14与p-tau181相比，p-tau217与Aβ和tau-PET的相关性更强，更准确地区分AD痴呆与非AD神经退行性疾病。14额外的研究表明，p-tau181和p-tau217在临床前AD (a β-阳性CU)中已经升高，这些升高先于tau-PET阳性，甚至发生在Aβ-PET阳性阈值之前。15，16

总的来说，研究结果表明，脑脊液p-tau的增加是对早期Aβ病理的反应，并先于广泛的tau聚集。然而，到目前为止，还没有研究比较p-tau181、p-tau217和p-tau231水平在AD症状阶段与Aβ和tau-PET的关系，也没有数据直接比较它们在区分AD痴呆与非AD神经退行性疾病以及识别异常Aβ和tau-PET状态方面的诊断性能。因为脑脊液p-tau蛋白是AD检查中的重要生物标志物，并被纳入其诊断标准，17确定使用这些p-tau变体中的哪一种非常重要，特别是AD的临床异质性和不同阶段可能是由tau翻译后修饰(PTM)的异质性决定的。18

我们的目的是利用一个特征明确的队列的横断面数据来解决这些问题，这些队列包括a β阴性CU个体、a β阳性CU个体和a β阳性MCI或AD痴呆患者。除了比较p-tau181和p-tau217使用来自礼来公司的相同检测器抗体(p-tau181礼来公司和p-tau217礼来公司使用磷特异性顺式构象单克隆抗体(p-tau231)测定p-tau231ADx)，我们也比较了p-tau181礼来公司使用2种常用测定法的p-tau181测量值(Innotest[p-tau181Innotest]和Elecsys[p-tau181Elecsys])。

方法

参与者

我们纳入了前瞻性和纵向瑞典BioFINDER-2研究(临床试验)的参与者NCT03174938)，包括CU参与者和MCI、AD痴呆和非AD神经退行性疾病患者。CU患者年龄≥60岁，无MCI或痴呆。17MCI患者符合DSM-5轻度神经认知障碍的标准19AD痴呆患者符合DSM-5关于AD引起的主要神经认知障碍的标准。19非ad障碍患者符合PSP或CBS的诊断标准，20.，21帕金森病(PD)伴或不伴认知障碍，22FTD,23或监督。24关于纳入和排除标准的进一步细节在补充中描述(e附录1，可从Dryad，doi.org/10.5061/dryad.4f4qrfjc7)．在没有使用生物标志物的情况下建立组，但CU和MCI参与者根据Aβ状态进行细分，使用CSF Aβ42/Aβ40进行测定(Innotest;Fujirebio)和<0.089的截止点。25我们只纳入了a β阳性的AD痴呆病例，与国家老年痴呆症协会研究所的研究框架保持一致。17由于a β- pet仅在CU个体和MCI患者中进行，因此选择CSF a β42/ a β40作为所有参与者的a β病理的共同衡量标准。

标准方案批准、注册和患者同意

所有参与者均给予书面知情同意。该研究得到了瑞典隆德地区伦理委员会的伦理批准。PET成像已获得瑞典医疗产品管理局和Skåne大学医院当地辐射安全委员会的批准。

CSF P-Tau181和P-Tau217测量(礼来公司)

脑脊液中区p-tau181的分析礼来公司和p-tau217礼来公司如前所述，由礼来公司使用Meso Scale Discovery (MSD)平台进行。14抗p-tau217抗体IBA413和抗p-tau181抗体AT270分别作为捕获抗体用于p-tau181和p-tau217实验。捕获抗体与生物素结合(Thermo Scientific)。两种检测均使用磺基标签(MSD)偶联LRL抗体作为检测器。使用重组tau (4R2N)蛋白进行校准，该蛋白通过与糖原合成酶激酶-3反应在体外磷酸化，并通过质谱进行表征。样本采用重复分析，重复数的平均值用于统计分析。10例a β阴性CU个体样本(1.59%)低于检出限，5例p-tau217非常高的AD患者被排除礼来公司水平(>高于平均值3个SD)。

脑脊液P-Tau231测量(ADx神经科学)

CSF p-tau231ADx根据试剂盒说明，在ADx NeuroSciences使用研究三明治ELISA(版本1)进行检测。采用磷酸特异性顺式构象单克隆抗体ADx253 (T1H11)作为捕获抗体，生物素化泛tau单克隆抗体ADx205(表位区aa224-238)作为检测器。该检测使用内部设计的结合两种抗体表位的合成肽进行校准，并将相应的苏氨酸231磷酸化，脯氨酸232替换为同型脯氨酸Pip，以反映ADx253的顺式选择性。在所有先前的分析中，我们观察到一致的低板间变异性远低于15%。由于p-tau231定量每次测量需要80 mL，每次测量结果至少需要160 mL，因此我们选择单独进行p-tau231测量，因为该研究旨在探索phospho-tau测定之间的差异。在每个板上运行的质量控制样本是CSF的残留物，证实了这些运行的高精度，变异系数低于15%。

CSF P-Tau181测量(Innotest和Elecsys)

为了进行比较，我们还纳入了使用Innotest (Fujirebio)知名的市售ELISA检测的p-tau181 (p-tau181)Innotest）10全自动Elecsys电化学发光免疫分析法(罗氏诊断公司)(p-tau181Elecsys)的cobas e601分析仪(软件版本05.02)。26对于p-tau181Innotest，单克隆捕获/检测抗体为HT7(表位区域aa159-162)和AT270。对于p-tau181Elecsys使用了一种生物素化单克隆抗体，特异性磷酸化苏氨酸181 (11H5V1)和一种单克隆tau特异性抗体(PC1C6)(表位区域aa195-202)。所有样本在瑞典Mölndal的临床神经化学实验室进行分析。

图像采集与处理

Aβ和tau-PET使用[18F]氟他莫和[18F]RO948，如别处所述。27，28简单地说，在注射后90- 100分钟内进行了动态(列表模式)研究[18F]氟他莫和70- 90分钟的间隔[18F] RO948。标准化摄取值比(SUVR)图像使用脑桥([18F]氟他莫)和小脑下皮层([18F]RO948)作为参考区域。使用西门子- 3t MAGNETOM Prisma扫描仪进行高分辨率t1加权MRI，用于PET图像的共配准和模板归一化。

感兴趣的区域和边界

目标感兴趣区域(roi)是根据先前发表的研究结果选择的:a β- pet的新皮层元roi(前额，外侧颞，顶叶，前扣带，后扣带/楔前叶)28，29对于tau-PET，内嗅皮层(Braak I/II)、颞后roi(杏仁核、下颞/中颞回、梭状回和海马旁回，近似Braak III/IV)、30.以及捕捉晚期tau病理的新皮层元roi (Braak V/VI)。31基于高斯混合建模的先验截断(Aβ- pet)14以及a β阴性CU年轻个体在给定ROI + 2.5 SDs内的平均SUVR (tau-PET)25被用来定义这些roi中的积极性。

统计分析

年龄调整后脑脊液p-tau水平的组间差异采用线性回归模型的方差比较两两分析进行评估。使用相关分析评估CSF p-tau异构体之间以及p-tau异构体与基于roi的Aβ和tau-PET SUVR值之间的相关性;使用基于置信区间(CI)的自举方法测试相关系数之间的差异。32对数转换生物标志物和PET测量用于回归分析。使用带有三次回归样条的广义加性模型来比较不同tau和Aβ-PET SUVR值下CSF p-tau异构体的斜率(从a β-阴性CU的平均变化)。估计函数之间的差异通过自举ci进行评估。这些是通过重复(n = 10,000)重新采样数据集(使用替换)并计算样条拟合之间的差异来计算的。利用受试者工作特征(ROC)曲线下面积(AUC)，经年龄调整，评估CSF p-tau测量的鉴别性能。使用DeLong统计数据检验AUC值的显著差异33Bonferroni校正用于解释多重比较。除AUC外，还报道了导致最高约登指数(敏感性+特异性- 1)的截止点的敏感性和特异性。在R, v.4.0.2中进行分析，显著性设为p< 0.05, 2尾。采用SPM12中实现的多线性模型进行了脑脊液p-tau水平与Aβ和tau-PET之间关系的体素分析，并根据年龄和腰椎穿刺和PET扫描之间的间隔进行了调整。

数据可用性

本报告中提供的主要分析的匿名研究数据可向任何合格的研究人员索取，以用于复制结果。

结果

参与者

我们纳入了629名参与者，包括334名CU对照组(253名[76%]a β阴性，81名[24%]a β阳性)，84名a β阳性MCI, 119名a β阳性AD痴呆，92名非AD神经退行性疾病(21名FTD, 40名伴有或不伴有认知障碍的PD, 20名PSP/CBD和11名VaD;总体而言，15% [n = 14]呈Aβ阳性)。人口学和临床特征总结于表1．研究中参与者的流程图，见图1(可从Dryad，doi.org/10.5061/dryad.4f4qrfjc7)．

查看该表:
表1

按诊断组划分的人口学、临床和生物标志物特征

P-Tau异构体的相关性

所包含的p-tau测定的示意图概述提供于图1．P-Tau异构体在所有参与者中呈强相关(范围0.853-0.977，全部p <0.0001)(图2，可从Dryad，doi.org/10.5061/dryad.4f4qrfjc7)．这些关联在a β阳性CU、a β阳性MCI和AD痴呆中显著，但在a β阴性个体中不显著。年龄与脑脊液p-tau水平之间存在中度但显著的相关性(可从Dryad获得的表1和表2)。doi.org/10.5061/dryad.4f4qrfjc7)，在比较基于tau- pet的Braak分期和诊断组的CSF p-tau水平时考虑年龄。

图1
图1 包括磷酸化Tau (P-Tau)测定的概述示意图

全长tau441的示意图，包括n端、富脯氨酸区、微管结合域和c端。在各自的表位区域下，抗tau抗体适用于5种p-tau检测。

脑脊液P-Tau和Aβ与Tau-PET的相关性

CSF p-tau异构体与Aβ和tau-PET SUVR值在Braak ROIs中的相关性在补充报告中报道(表3，可从Dryad，doi.org/10.5061/dryad.4f4qrfjc7)．脑脊液p-tau物种与Aβ或tau-PET之间的相关性没有显著差异APOE状态(ε4携带者vs非携带者)、年龄(超过/低于中位分裂年龄[70岁])或性别(男性vs女性)(数据未显示)。使用Aβ-PET, p-tau217礼来公司与CU个体的新皮质SUVR值相关性最强(r= 0.789,p< 0.001)。这种相关性显著高于p-tau181Innotest（r= 0.497)， p-tau181礼来公司（r= 0.737)， p-tau181Elecsys（r= 0.581)， p-tau231ADx（r= 0.724) (p< 0.0001)。在a β阳性MCI中，p-tau217礼来公司也显示出最强的相关性(r= 0.516,p< 0.001)与Aβ-PET;这种相关性明显强于p-tau181Innotest（r= 0.312)和p-tau181Elecsys（r= 0.314) (p< 0.001)。体素分析的结果与这些基于roi的结果一致，也强调了CU个体中p-tau异构体和Aβ-PET之间更强的相关性(图3，可从Dryad，doi.org/10.5061/dryad.4f4qrfjc7)．当根据Aβ状态在CU个体中重复相关分析时，仅在Aβ阳性的CU组中发现CSF p-tau测量值与Aβ- pet之间的显著相关性(表4，可从Dryad获得，doi.org/10.5061/dryad.4f4qrfjc7)．

使用tau-PET, CSF p-tau217礼来公司p-tau变异在CU参与者中相关性最强，在Braak I/II ROI中相关性最强(r= 0.683)。这种相关性显著高于p-tau181Innotest（r= 0.485) (p< 0.0001)， p-tau181礼来公司（r= 0.640) (p< 0.001)， p-tau181Elecsys（r= 0.546) (p< 0.0001)， p-tau231ADx（r= 0.605) (p< 0.001)。在研究Braak III/IV和V/VI时，也看到了类似的模式。

在a β阳性认知障碍患者(即a β阳性MCI和AD痴呆)中，p-tau217礼来公司在Braak III/IV ROI中，tau-PET的相关性最高(r= 0.592);这种相关性显著高于p-tau181Innotest（r= 0.272) (p< 0.0001)， p-tau181礼来公司（r= 0.486) (p< 0.0001)， p-tau181Elecsys（r= 0.301) (p< 0.001)， p-tau231ADx（r= 0.393) (p< 0.0001)。这种模式也适用于Braak I/II和V/VI roi。此外，p-tau181礼来公司在所有Braak roi中，与p-tau181相比，tau-PET的相关性显著更高Innotestp -_tau181Elecsys， p-tau231ADx．体素分析(图4)支持了这些发现，并特别强调了p-tau217更强的相关性礼来公司与tau-PET和其他p-tau变体之间的关系相比。与使用Aβ-PET的结果相似，CSF p-tau测量值与tau-PET之间的相关性仅在a β阳性CU组中显著(表4，可从Dryad获得，doi.org/10.5061/dryad.4f4qrfjc7)时，以Aβ状态重复分析。

脑脊液P-Tau斜率的a β和Tau-PET函数

通过Aβ和tau-PET检测CSF p-tau浓度的样条模型如图所示图2；在特定SUVR值下p-tau生物标志物差异的ci在补充中详细说明(表5，可从Dryad，doi.org/10.5061/dryad.4f4qrfjc7)．采用Aβ-PET，得到p-tau217的斜率礼来公司与p-tau181有显著不同吗Innotest, p-tau181礼来公司, p-tau181Elecsys， p-tau231ADxa β阳性CU。p-tau181的斜率礼来公司与p-tau181有显著差异Innotest和p-tau181Elecsys；p-tau181基因在ci间无显著差异礼来公司和p-tau231ADx然而,。p-tau217也出现了同样的模式礼来公司在a β阳性MCI中观察Aβ-PET。当分别对a β阳性和a β阴性CU个体进行分析时(图5，表6，可从Dryad获得)，doi.org/10.5061/dryad.4f4qrfjc7)，随着SUVR值的增加而增加折叠变化，p-tau轨迹的分离主要局限于a β阳性CU组。

图2
图2 脑脊液磷酸化Tau (P-Tau)斜率与β-淀粉样蛋白(a β)和Tau- pet标准化吸收值比(SUVR)的关系

在所有CU参与者(A)和Aβ阳性轻度认知障碍(MCI) (B)中，脑脊液p-tau水平(以相对于Aβ阴性认知未受损[CU]参与者的平均值的平均折叠变化表示)与整体Aβ PET新皮层SUVR相对应。图C和D显示了所有CU参与者(Braak I/II)和所有Aβ阳性认知受损参与者(Braak III/IV)(即Aβ阳性MCI和阿尔茨海默病[AD]痴呆相结合)中的tau-PET对应图。使用带有三次回归样条的广义加性模型来比较不同Aβ和tau-PET SUVR值下CSF p-tau亚型的斜率。灰色阴影区域表示95%置信区间。

在CU个体的Braak I/II ROI中使用tau-PET SUVR, p-tau217的斜率礼来公司与p-tau181有显著差异Innotest, p-tau181礼来公司, p-tau181Elecsys， p-tau231ADxSUVR值为1.5或更高。p-tau181的斜率礼来公司和p-tau231ADx也与p-tau181有显著差异Innotest和p-tau181Elecsys；p-tau181之间无显著差异礼来公司和p-tau231ADx．在a β阳性认知障碍参与者中使用Braak III/IV ROI和使用Braak V/VI ROI时，也看到了相同的模式(数据未显示)。与Aβ-PET分析相似，在更高的SUVR水平和p-tau轨迹分离下，更大的折叠变化主要局限于a β-阳性CU组(e图5和表6，可从Dryad获得，doi.org/10.5061/dryad.4f4qrfjc7)．

基于tau - pet的Braak分期测定CSF P-Tau水平

当根据参与者在Braak roi中的tau-PET状态进行划分时(图3)(即，[18F]RO948阴性[Braak 0]或仅在Braak I/II ROI中有异常保留或在Braak III/IV ROI中有异常保留[但没有V/VI]或Braak V/VI)， p-tau217的折叠变化(相对于Braak 0组的平均值)最高礼来公司(Braak III/IV, 4.69 [95% CI, 4.15-5.24];V/VI, 6.93 [95% CI, 6.21-7.65])，其次是p-tau181礼来公司(Braak III/IV, 2.93 [95% CI, 2.63-3.23];V/VI, 3.78 [95% CI, 3.41-4.15])， p-tau231ADx(Braak III/IV, 2.39 [95% CI, 2.19-2.59];V/VI, 2.93 [95% CI, 2.66-3.20])， p-tau181Elecsys(Braak III/IV, 1.88 [95% CI, 1.71-2.04];Braak V/VI, 2.23 [95% CI, 2.04-2.44])， p-tau181Innotest(Braak III/IV, 1.71 [95% CI, 1.57-1.85];Braak V/VI, 1.98 [95% CI, 1.82-2.14])。

图3
图3 脑脊液磷酸化Tau (P-Tau)通过PET-Based Braak分期

CSF p-tau181水平Innotest(一)p-tau181礼来公司(B), p-tau181Elecsys(C), p-tau217礼来公司(D)， p-tau231ADx(E)相对于参与者的平均值表示，在任何感兴趣的调查区域中，tau-PET标准化摄取值比(SUVR)值均不异常(Braak 0, n = 437)。在Braak III/VI期Tau阳性是根据给定感兴趣区域内的平均SUVR加上β-淀粉样蛋白(a β)阴性年轻对照的2.5 SD，使用先验截断来确定的。灰色实线表示年龄调整组比较:阿尔茨海默病(AD)痴呆高于所有组(p< 0.001);a β阳性轻度认知障碍(MCI)高于认知正常(CU)和非ad (p< 0.001);a β阳性CU高于a β阴性CU和非ad (p< 0.001)。为了便于p-tau测量之间的比较，将y轴缩放到生物标志物中所见的最大倍数变化。广告民主党。=阿尔茨海默病;非阿尔茨海默病神经退行性疾病。

按诊断组划分脑脊液P-Tau水平

与所有a β阴性参与者相比，a β阳性CU、MCI和AD的脑脊液p-tau水平升高(图4)．在a β阳性MCI和AD中，p-tau217的平均倍增(与a β阴性CU相比)在7.36 (95% CI, 6.26-8.47)和13.27 (95% CI, 12.04-14.51)之间礼来公司．相比之下，p-tau181礼来公司p-tau231的平均倍数增加在3.38 (95% CI, 2.98 ~ 3.79)和5.35 (95% CI, 4.89 ~ 5.81)之间ADx平均倍增倍数在2.40 (95% CI, 2.57-3.18)和3.96 (95% CI, 3.68-4.25)之间。p-tau181的平均倍数增加在1.72 (95% CI, 1.59-1.86)和2.14 (95% CI, 1.99-2.30)之间Innotestp-tau181在1.88 (95% CI, 1.71-2.05)和2.47 (95% CI, 2.27-2.67)之间Elecsys．在a β阳性CU中，p-tau217的倍数增加最大礼来公司(4.78 [95% CI, 4.02-5.54)，其次是p-tau181礼来公司(2.61 [95% CI, 2.29-2.92])和p-tau231ADx(2.39 [95% CI, 2.15-2.63])， p-tau181Elecsys(1.66 [95% CI, 1.53-1.79])和p-tau181Innotest(1.58 [95% ci, 1.44-1.68])。

图4
图4 脑脊液磷酸化Tau蛋白(P-Tau

CSF p-tau181水平Innotest(一)p-tau181礼来公司(B), p-tau181Elecsys(C), p-tau217礼来公司(D)， p-tau231ADx(E)表达相对于β-淀粉样蛋白(Aβ)阴性参与者的平均值(n = 253)。灰色实线表示年龄调整组比较:阿尔茨海默病(AD)痴呆高于所有组(p< 0.001);a β阳性轻度认知障碍高于未认知障碍(CU)和非ad神经退行性疾病(p< 0.001);a β阳性CU高于a β阴性CU和非ad (p< 0.001)。为了便于p-tau测量之间的比较，将y轴缩放到生物标志物中所见的最大倍数变化。为了便于p-tau测量之间的比较，将y轴缩放到生物标志物中所见的最大倍数变化。

脑脊液P-Tau亚型的诊断准确性

ROC曲线及相关AUC值见图5．AUC值-以及导致最高约登指数的截断点的敏感性和特异性估计-在表2．脑脊液p-tau对AD性痴呆的诊断作用与a β阴性CU的比较(图5一个)和非ad神经退行性疾病(图5 b)使用p-tau217时最高礼来公司．对于两种对比，p-tau217的AUC值礼来公司显著高于p-tau181Innotest和p-tau181Elecsys（p< 0.0001)。对于AD痴呆与非AD神经退行性疾病的分离，p-tau217的AUC值礼来公司是否显著高于p-tau181礼来公司和p-tau231ADx（p< 0.05)。对于两种对比，p-tau181的AUC值礼来公司显著高于p-tau181Innotest和p-tau181Elecsys（p< 0.0001)。

图5
图5 脑脊液磷酸化Tau蛋白(P-Tau)的受体工作特征图

受试者工作特征曲线显示如下组:阿尔茨海默病(AD)痴呆vs β-淀粉样蛋白(Aβ)阴性认知未受损(CU) (A)， AD痴呆vs非AD障碍(B)， Aβ- pet阳性vs阴性(C)， tau-PET阳性vs阴性使用Braak III/IV (D)和V/VI (E)感兴趣区域(ROIs)。AUC =受试者工作特征曲线下面积;CI =置信区间。

查看该表:
表2

受试者工作特征曲线下面积(AUC)值和约登指数临界值的敏感性/特异性

在区分a β- pet阳性和a β- pet阴性参与者时(图5 c), p-tau217礼来公司表现p-tau181Innotest, p-tau181礼来公司， p-tau181Elecsys（p< 0.0001)。在Braak III/IV中使用tau-PET状态(图5 d)及V/VI (图5 e) p-tau217的roi, auc礼来公司显著高于p-tau181和p-tau231ADx（p< 0.0001)。同时使用Aβ和tau-PET检测p-tau181的诊断性能礼来公司是否优于p-tau181Innotest和p-tau181Elecsys（p< 0.0001)。使用tau-PET，得到p-tau231的AUC值ADx显著高于p-tau181Innotest(Braak III/IV和Braak V/VI，p< 0.0001)， p-tau181Elecsys(Braak III / IV,p< 0.0001;Braak V / VI,pp-tau181)礼来公司(Braak III/IV和Braak V/VI，p< 0.01)。p-tau181的AUC值Elecsys是否显著高于p-tau181Innotest使用Braak III/IV ROI (p< 0.05)，但当使用Braak V/VI ROI时则没有。

讨论

与之前使用这些分析的工作一致，CSF p-tau181的水平礼来公司和p-tau217礼来公司在两个AD连续体中都逐渐升高(即从a β阳性的CU转变为a β阳性的AD痴呆)14，15陶- pet Braak级。14此外，与之前的研究一致，我们发现p-tau217礼来公司Aβ和tau-PET的相关性显著高于p-tau181礼来公司14并扩展了这一发现，表明相关性也明显高于p-tau181Innotest, p-tau181Elecsys， p-tau231ADx．此前，在a β阳性CU中使用基线tau-PET之前采集的脑脊液样本，56%的患者显示p-tau217阳性礼来公司而p-tau181只有25%礼来公司．15结合质谱分析结果显示，与181位相比，AD的苏氨酸217位点磷酸化程度增加，16，34这些结果可以解释为，与其他位点相比，217位点的磷酸化可能更为明显。尽管差异不大，但与PET观察到的更强的相关性也证明与AD中苏氨酸217磷酸化显著增加的结果一致，与苏氨酸181相比8，35并且在AD的不同阶段，tau蛋白在特定位点优先磷酸化。16，36此外，通过与使用p-tau181等商业测定方法测量p-tau181的研究进行比较Innotest和p-tau181Elecsys，37当使用p-tau181时，可以看到更大的效应量礼来公司, p-tau217礼来公司， p-tau231ADx．

利用样条分析，我们比较了p-tau异构体与连续Aβ和tau-PET SUVR值的斜率。这些分析在CU个体和认知受损的a β阳性患者中进行。尽管所有亚型的PET SUVR值越大，脑脊液p-tau浓度越高，但在p-tau181的过程中没有发现显著差异礼来公司和p-tau231ADx．相比之下，ci的比较表明p-tau217的斜率礼来公司与p-tau181的差异礼来公司和p-tau231ADx在一系列SUVR值中，特别是在CU组中，当在Braak I/II ROI中使用tau-PET时。这些发现与聚集的Aβ存在时可溶性tau活性产生的增加一致8也可能是由于特定位点tau蛋白的相对磷酸化在AD发病过程中有所不同。16，36尽管在认知受损组中tau-PET的发现表明在所有3种亚型的过程中存在一个平台，但可能是由于过度磷酸化聚集物的隔离导致磷酸化率降低的过程38，39-苏氨酸217的磷酸化在病程后期可能继续增加，例如，类似于已报道的p-tau205。16结合p-tau217礼来公司可能显示出更高的AD特异性，14可以解释p-tau217较高的AUC值礼来公司．尽管tau中心假说认为tau是主要角色40已经提出了一种替代观点，即AD是由大脑中Aβ的积累引起的，41Aβ状态对CU个体的样条和相关敏感性分析均显示，在Aβ阴性CU个体中，Aβ和tau-PET相关性不大。

最近的一项研究专注于描述p-tau231的变化模式ADx和p-tau181Elecsys临床前AD。42在ROC分析中，作者发现p-tau231ADx是否比p-tau181有统计学意义上更高的预测准确性Elecsys用于区分a β阳性和a β阴性CU个体。此外,p-tau231ADx显示AUC高于p-tau181Elecsys．尽管我们的研究结果表明p-tau231ADx与p-tau181相比有更高的aucElecsys和p-tau181Innotest与此一致，我们的结果也表明p-tau231ADx和p-tau181相似吗礼来公司．在Karikari等人的相关研究中，43N-p-tau217在MCI阶段识别Aβ病理和AD的诊断性能高于已建立的p-tau181测定(p-tau181Innotest和p-tau181Lumipulse)，但不能与N-p-tau181相比。然而，前驱AD病例的数量相对较少，这可能使这种比较复杂化。虽然由于p-tau217测定方法的差异，我们的结果不能直接比较，但迄今为止的研究表明，总的来说，p-tau217测定方法通常更敏感。然而，需要进一步的研究直接比较这些测定方法，以及p-tau231是否ADx和p-tau181礼来公司在同一时间点开始增加或p-tau231ADx开始更早地增加，以帮助建立这些不同测量的时间动态。在这里，比较p-tau181, p-tau217和p-tau231的纵向研究将被证明是至关重要的。

在研究的CSF p-tau测量中，a β阴性CU个体的水平的折叠变化的临床效用不同。虽然使用相同的p-tau181特异性抗体(AT270)，但Innotest和Lilly的p-tau181检测具有不同的总tau抗体(即不与磷酸化位点结合)，并且在折叠变化中显示出巨大差异。这表明tau亚型或片段在临床应用方面的重要性:如果片段发生在2个总tau抗体结合的蛋白质区域，这可能导致测量脑脊液中存在的不同tau池。这一假设得到了p-tau181Innotest和p-tau181Elecsys尽管p-tau181特异性抗体和总tau抗体存在差异，但检测结果显示表现相似;据推测，这反映了这些测定测量相同的tau亚型/片段。因此，总tau抗体对p-tau181临床应用的影响是显著的，如p-tau181礼来公司显示出p-tau181的两倍的折叠变化Innotest和p-tau181Elecsys在广告。对折叠变化差异的一种解释也是总tau抗体对tau的不同结合亲和力的可能性，这可能导致随蛋白质浓度增加而测量信号的差异。然而，礼来公司的检测显示，当使用相同的总tau抗体与不同的磷酸化特异性抗体结合使用时，p-tau217比p-tau181表现出更大的倍数变化。因此，p-tau181测定法的测量倍数变化中观察到的可变性不能完全用测定法或抗体亲和力的技术差异来解释。人们可以推测，抗体与不同的磷酸化表位的结合可能导致蛋白质的构象变化，从而导致总tau抗体的不同亲和力，但需要进一步的研究来证明这一点。同样，我们还不知道p-tau231在与p-tau217的正面比较中是更好还是更差ADx化验使用不同的总tau抗体。

最近基于质谱的工作44研究表明，基于死后脑组织的Braak NFT分期，p-tau181、p-tau217和p-tau231似乎是早期AD病理的指标。18然而，在一项探索a β和tau磷酸化测量之间生化联系的相关研究中，得出了一个有点不同的结论:虽然可溶性的p-tau181、p-tau217和p-tau231与a β水平高度相关，45在AD脑组织的不溶性部分中观察到最高程度的tau磷酸化，这表明与Aβ和tau聚集物的相关性可能比简单的线性关系更复杂。尽管最近在了解异常PTMs和AD中tau聚集之间的联系方面取得了进展，但还需要进一步的研究来了解这些异常PTMs如何反映在主要为c端截断的tau中。8，46然而，目前的研究结果强调了绘制PTMs图的重要性，以便更好地了解AD的病理生理学;此外，对ptm作用的深入了解将有助于识别新的治疗靶点和改进AD诊断。

我们的研究的优势包括大量的AD连续体患者，在受试者中测量多种CSF p-tau异构体，并将其与Innotest和Elecsys广泛使用的p-tau181进行比较，以及Aβ和tau-PET成像的可用性。此外，在所有p-tau测量中使用中间片段可以更直接地比较p-tau生物标志物。然而，这项研究也有局限性。首先，我们对AD病程中p-tau异构体变化顺序的推断是基于横断面数据，而需要进行纵向研究才能准确地解决这一问题。其次，我们在AD痴呆组中没有Aβ-PET。尽管早期的研究表明，在AD的痴呆阶段，a β病理可能会达到一个平台期，47最近的研究结果表明，情况可能并非如此。48因此，我们无法检测较高的Aβ-PET SUVR值对p-tau异构体的影响，但仍然能够识别p-tau217显著较高的动态范围礼来公司使用来自无痴呆症参与者的Aβ-PET。虽然我们承认在所有组中缺乏a β- pet是一个局限性，但脑脊液a β42/ a β40与a β- pet之间的一致性非常高。49因此，这两种测量方法在定义Aβ状态方面提供了类似的信息。然而，由于我们对p-tau和原纤维脑a β数量之间的关系感兴趣，我们选择了a β- pet，因为该指标反映了累积的a β病理的累积负担，而脑脊液a β42/40反映了在给定时间点a β42和a β40的产生和清除。50最后，尽管我们的研究对p-tau231使用了相同的检测方法ADx和p-tau181Elecsys正如Suárez-Calvet等人在研究中所使用的，42p-tau181和p-tau217的检测结果不同。为了更明确地解决p-tau生物标志物的排序问题，未来比较磷酸化表位的工作将需要使用尽可能相似的检测方法，使用面对面设计并在独立数据集中进行验证。

我们发现CSF p-tau217礼来公司与Aβ和tau-PET的相关性更强，与p-tau181相比有更大的增加Innotest, p-tau181礼来公司, p-tau181Elecsys， p-tau231ADx在AD痴呆和陶- pet Braak阶段。此外，CSF p-tau217礼来公司与CSF p-tau181相比，显示出更大的AD痴呆鉴别准确性Innotest, p-tau181礼来公司, p-tau181Elecsys， p-tau231ADx．这些结果表明CSF p-tau217礼来公司应该是首选的p-tau变体用于AD诊断和跟踪疾病进展(例如，作为AD临床试验的结果)。

研究资金

该研究得到了瑞典研究委员会(2016-00906)、克努特和爱丽丝·瓦伦堡基金会(2017-0383)、玛丽安和马库斯·瓦伦堡基金会(2015.0125)、隆德大学战略研究领域多园(帕金森病多学科研究)、瑞典阿尔茨海默病基金会(AF-745911)、瑞典大脑基金会(FO2019-0326)、瑞典帕金森基金会(1280/20)、Skåne大学医院基金会(2020-O000028)的支持，Regionalt Forskningsstöd(2020-0314)，和瑞典联邦政府根据ALF协议(2018-Projekt0279)。资金来源在研究的设计和实施中没有任何作用;在数据的收集、分析和解释方面;或在手稿的准备、审查或批准过程中。[的前身]18F]氟他莫由通用电气医疗集团赞助。[的前身]18F]RO948由罗氏公司提供。

信息披露

A. Leuzy, S. Janelidze, N. Mattsson-Carlgren, S. Palmqist, C. Cicognola和E. Stomrud报告没有利益冲突。D. Jacobs是ADx神经科学公司的现任员工，E. Vanmechelen是该公司的联合创始人。J.L. Dage是礼来公司的现任员工。O. Hansson已获得AVID放射性制药、百健、礼来、卫材、GE医疗、辉瑞和罗氏的研究支持。在过去的两年里，他接受了AC Immune、Alzpath、Biogen、Cerveau和Roche的咨询/演讲费用。去半岛投注体育官网Neurology.org/N全面披露。

附录的作者

表格

脚注

  • 收到了2021年1月16日。
  • 最终接受2021年8月19日。

这是一篇开放获取的文章，根据创作共用署名许可4.0 (CC BY)它允许在任何媒介上不受限制地使用、传播和复制，前提是正确地引用原始作品。

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