文摘
背景和目标报告安全ocrelizumab (OCR) 7年复发多发性硬化症患者(RMS)和主要进展型多发性硬化症治疗(项目组合管理系统)参加临床试验或上市后在实际设置。
方法安全分析是基于综合临床和实验室数据对所有病人OCR 11个临床试验,包括控制治疗和非盲扩展(OLE) 2和3期临床试验的时间,加上快速的3 b期试验,和弦,铸造、双簧管,合奏,调和,LIBERTO。为选定的不良事件(AEs),额外的上市后数据。严重感染的发病率(SIs)和恶性肿瘤更符合实际的使用多个流行病学资料。
结果数据截止(2020年1月),5680多发性硬化(MS)患者接受了OCR (18218 (PY)的白细胞数量)临床试验。利率每100 PY(95%置信区间)的AEs (248;246 - 251),严重的AEs (7.3;7.0 - -7.7),输注相关反应(25.9;25.1 - -26.6)、感染(76.2;74.9 - -77.4)中类似的控制治疗期的第三阶段试验。最常见的严重的AEs,包括SIs (2.01;1.81 - -2.23)和恶性肿瘤(0.46;0.37 - -0.57),与流行病学数据报告的范围一致。
讨论连续7年OCR管理临床试验,以及它的广泛使用的3年以上实际的设置,与良好的和可管理的安全性,没有出现安全问题,在异构女士人口。
证据的分类这种分析第三类提供证据证明长期连续治疗OCR患者有一个一致的和良好的安全性RMS和项目组合管理系统。本研究认为第三类,因为使用OLE控制数据和历史。
术语表
- AE=
- 不良事件;
- 酒精度=
- 绝对淋巴细胞计数;
- 非洲国民大会=
- 绝对中性粒细胞计数;
- 提单=
- 基线;
- CI=
- 置信区间;
- CTP=
- 控制治疗期;
- DMT=
- 疾病修饰治疗;
- 呃=
- 雌激素受体;
- 干扰素=
- 干扰素;
- 搞笑=
- 免疫球蛋白;
- IRR=
- 输注相关的反应;
- LLN=
- 正常的下限;
- 女士=
- 多发性硬化症;
- NK=
- 自然杀伤细胞;
- NMSC=
- nonmelanoma皮肤癌;
- 光学字符识别=
- ocrelizumab;
- 奥立=
- 开放的扩展;
- PML=
- 渐进多焦点的脑白质病;
- 项目组合管理系统=
- 主要进展型多发性硬化症;
- 公关=
- 孕激素受体;
- 脉宽调制=
- 多发性硬化患者;
- PY=
- 白细胞数量;
- RMS=
- 复发多发性硬化症;
- SAE=
- 严重不良事件;
- 先见=
- 监测、流行病学、最终结果;
- 如果=
- 严重的感染;
- 先生=
- 标准化发病率比;
- 泌尿道感染=
- 尿路感染;
- W12=
- 第12周
Ocrelizumab (OCR)是一个重组人源化单克隆抗体,选择性耗尽CD20-expressing B细胞,同时保留对B细胞重建和既存的体液免疫的能力。1,2OCR的安全性和有效性是在阶段2和3的研究中,特征导致的批准OCR治疗患者的复发多发性硬化症(RMS)和主要进展型多发性硬化症(项目组合管理系统)。3,- - - - - -,5这些试验的结果表明,OCR与新的脑部MRI活动几乎完全抑制,显著减少残疾进展与干扰素(IFN) -β-1a或安慰剂相比,显著降低复发活动与IFN-β-1a相比。3,- - - - - -,5OCR的临床好处被证明是持续7年的随访期内,有更多有利的残疾患者的结果初始OCR早治疗。6,7
控制治疗期(茶多糖)的关键阶段3试验,输注相关反应(irr)、呼吸道感染、尿路感染(尿)是最常见的不良事件与OCR (AEs)相关。4,5,8数值失衡的恶性肿瘤患者中观察到的OCR相对比较器,主要由更高的乳腺癌;总的来说,这些事件是罕见的。4,5长期安全监测了解其患者的OCR (pwm)女士是必要的。
在这里,我们提供了一个集成的安全分析pwm对OCR 11临床试验的2020年1月,经过一段7年,并报告评估全球上市后监测的特殊利益。
方法
试验设计,OCR暴露和数据截止
安全分析是基于集成数据从所有治疗期间接受OCR的pwm控制和相关的非盲扩展(OLE) 2和3期临床试验的时间,+ 7 3 b阶段试验(图1)。详细的研究方法和设计提出了补充材料和eTable 1(可以从森林女神,doi.org/10.5061/dryad.w3r2280qn)。
(一)临床试验概述和病人接触。(B)的人群中使用不同的临床和实验室安全评估分析报告。数据截止:2020年1月。患者接受ocrelizumab (OCR) 600毫克每24周,静脉输液与第一分裂成两个300毫克剂量注入给14天。例外是控制治疗期(CTP)清唱剧,所有有分裂300毫克剂量注入,和第二阶段试验,1治疗手臂第一剂量是分成两个1000毫克每隔14天输液之后,另一个1000毫克剂量在24周。每个注入之前,患者使用静脉100毫克甲基强的松龙(或同等),静脉或口服抗组胺剂,和一个可选的止痛/。“OCR信息公布”这个词是用来描述整个临床试验的患者人群,而这个词“第三阶段CTP +开放的扩展(OLE)”指的是关键的3期临床试验的患者人群(1,OPERA 2,清唱剧)和各自的ol。盒子的颜色根据人口用于各自的安全措施,措施,实验室和免疫球蛋白,T细胞,和反麻醉品的抗体水平的措施。一个阶段2。3b歌剧1和2。4c清唱剧。5dLIBERTO研究长期扩展铸造、合奏,调和。截至2020年1月,只包括在病人从铸造LIBERTO (n = 439;((PY) = 1155)。酒精度=绝对淋巴细胞计数;CTP =控制治疗期;NK =自然杀伤;经前综合症=进展型多发性硬化症;项目组合管理系统=原发性进行性多发性硬化症;RMS =复发多发性硬化症;名RRMS =复发缓和多发性硬化。
临床试验暴露确定病人至少有一个OCR的剂量。曝光时间既包括时间在OCR治疗和后续治疗(安全后续)1月3日,2020年。“OCR信息公布”一词描述了整个临床试验的患者人群,而“三期CTP + OLE”指的是关键的3期临床试验的患者人群(1,OPERA 2,清唱剧)和各自的OLE (图1)。上市后数据的截止日期是7月31日,2020(死亡,渐进多焦点的脑白质病(PML)和女性乳腺癌)。
临床和实验室安全评估和统计分析
安全结果包括AEs、严重AEs(节约)和AEs导致治疗中断监控和编码按医学词典监管活动(版本18.0到22.1)。标准的标准确定严重性和严重程度。占不同的接触长度,AEs / 100 (PY)白细胞数量的比例。多次出现相同的AE 1病人被计算多次,除了恶性肿瘤。计算95%置信区间(CIs)使用基于泊松分布的精确方法。临床和实验室安全评估,详情见补充材料(可以从森林女神,doi.org/10.5061/dryad.w3r2280qn)。
标准协议的审批、登记和病人同意
协议(ClinicalTrials.gov标识符数字NCT00676715,NCT01247324,NCT01412333,NCT01194570,NCT02545868,NCT02637856,NCT02861014,NCT02688985,NCT03085810,NCT03523858,NCT03599245)有关机构审查委员会/伦理委员会批准。所有的病人提供书面知情同意。
证据的分类
这种分析第三类提供证据证明长期连续治疗OCR患者有一个一致的和良好的安全性RMS和项目组合管理系统。本研究认为第三类,因为使用OLE控制数据和历史。
数据可用性
个别患者的立场数据提供给合格的研究人员。管理政策和程序的完整细节请求访问,看到补充材料(可以从森林女神,doi.org/10.5061/dryad.w3r2280qn)。
结果
接触病人和治疗
截至2020年1月,5680 pwm (RMS 4376;项目组合管理系统1304),(范围)年龄中位数为38.0(18 - 66)年开始治疗,收到了OCR跨多个临床试验,导致18218 PY接触(图1)。其中,2092 pwm收到OCR在关键阶段3试验(中位数(范围)年龄开始治疗:均方根(18-58)38.0年;项目组合管理系统47.0 20 - 59岁),11424年占PY暴露在一段7年。在人口信息公布,> 50%的患者接受了≥5剂量的OCR和28%的患者接受了≥10 OCR的剂量。总病人暴露在PY为每个审判了图1。截至2020年7月31日,全球估计有174508 pwm开始OCR,其中167684发起OCR的上市后经验,总计249971 PY估计暴露。
AEs的概述
所有的AEs和节约
累积的AEs(248每100 PY;95%可信区间246 - 251)和节约(7.3每100 PY;95%可信区间7.0 - -7.7)在所有患者RMS或项目组合管理系统(N = 5680)暴露于OCR的7年仍符合利率期间观察到的茶多糖3期试验(表1)。
由于AEs治疗停药
患者中断治疗的比例由于AEs的7年为3.19% (n = 181/5,680病人)。对患者治疗与安慰剂或IFN-β-1a,利率分别为3.35%和6.17%,分别在一段在CTP 3年。恶性肿瘤(n = 40,强制停止),irr (n = 33)主要发生在第一次输液,和感染(n = 27,多数不严重)是最常见的导致停药的AEs的OCR信息公布人口(可以从森林女神,eTable 2,doi.org/10.5061/dryad.w3r2280qn)。
实验室测量
生物化学
没有观察到药物引起的肝毒性(肝毒性和其他异常数据可从仙女,eTable 3,doi.org/10.5061/dryad.w3r2280qn)。
绝对淋巴细胞计数(T细胞、B细胞和自然杀伤细胞)
在OCR患者,平均绝对淋巴细胞计数(ALC)之间下降了大约15%基线(提单),第12周(W12)在歌剧中1(1.86(提单)1.57 (W12)×109/ L),歌剧2(1.85(提单)1.54 (W12)×109/ L)和清唱剧(1.88(提单)1.55 (W12)×109/ L)试验。这可能是由b细胞耗竭药效学的影响,意味着/中位数酒精度保持稳定之后在年底前CTP(数据没有显示)。
患者的比例的显著的淋巴细胞减少(酒精度< 0.7×109/ L) 5.3% (OCR)和12.8% (IFN-β-1a)歌剧,和6.8% (OCR)和5.0%(安慰剂)清唱剧,但是没有发作的酒精度< 0.2×109/ L(等级4)在OCR患者被报道。最显著的淋巴细胞减少发作是单身出现(歌剧:76.4%;清唱剧:71.1%),而不是持续或复制。
T淋巴细胞
流式细胞仪分析显示减少的CD3≤6%+星期2 OCR-treated患者t细胞数量的关键3期试验。这些可能是由于CD8降低+CD4 t细胞水平,因为只有最小的变化+t细胞水平观察整个茶多糖。在第三阶段试验的ole, CD3+CD4+和CD3+CD8+t细胞数量逐渐恢复到基线水平(图2中,C和D;eFigure 1(可以从森林女神,doi.org/10.5061/dryad.w3r2280qn])。
数据截止:2020年1月。从基线血清免疫球蛋白水平的变化(提单)通过汇集的CTP和OLE时期歌剧研究(A)和(B)清唱剧研究。CD3的变化+t细胞水平从提单的CTP和OLE时期汇集了(C)和清唱剧歌剧研究研究(D)。数据比例的患者免疫球蛋白(Ig)水平<正常的下限(LLN)显示只有到312年一周,作为数据在336周并不成熟。数据周336 t细胞水平的变化没有显示数据并不成熟。病人随机分配的比例ocrelizumab (OCR)歌剧人口与免疫球蛋白水平< LLN周1.5% 96%和7.7%在312周(OCR / OCR数据)。同样,病人的比例随机OCR清唱剧人群免疫球蛋白水平< LLN周120年是1.1%,312年5.1%,周(OCR / OCR数据)。一个在患者干扰素(IFN),观察血清免疫球蛋白水平的增加在两年的时间里。这是与先前的研究一致的从其他组。10CD =集群的区别;CI =置信区间;PBO =安慰剂;RMS =复发多发性硬化症。
自然杀伤细胞
在CTP的关键阶段3试验,治疗OCR没有影响自然杀伤(NK;CD16+CD56+)细胞计数,剩下通常类似于项目组合管理系统在安慰剂组患者观察到的水平(可以从森林女神,eTable 4,doi.org/10.5061/dryad.w3r2280qn)。相比之下,IFN-β-1a治疗导致NK细胞数目的减少到96周。
绝对中性粒细胞计数
在关键的3期临床试验的CTP,意思是中性粒细胞水平仍高于正常(LLN)和稳定的下限。嗜中性白血球减少症,患者的比例定义为绝对中性粒细胞计数(ANC) < 1.5×109/ L, 4.4% (OCR)和18.2% (IFN-β-1a)在歌剧和4.6% (OCR)和1.7%(安慰剂)清唱剧。最显著的嗜中性白血球减少症发作在OCR武器单事件(歌剧:68.3%;清唱剧:73.1%),而不是持续或复制。
截至2020年1月9日严重嗜中性白血球减少症病例报道OCR信息公布人口(n = 5680例;18218 PY)。七患者症状的感染迹象暗示(最常见的咽炎),2例患者无症状。在4例,嗜中性白血球减少症需要特定治疗粒细胞集落刺激因子(白细胞生成素)。所有9例解析(中值(范围)10(3 - 61)天)和所有的病人仍然在OCR。
免疫球蛋白
经过一段7年的OCR治疗,有一个平均绝对减少血清免疫球蛋白M−0.78 g / L的水平(平均55.8%)的相对减少人口的歌剧,特点是紧随其后的是第一年下降速度较慢的下降(可以从森林女神,eFigure 2,doi.org/10.5061/dryad.w3r2280qn)。血清免疫球蛋白G(免疫球蛋白)水平降低,平均每年−0.33 G / L (−2.99%) (图2一个)。类似的轨迹都观察免疫球蛋白(IgA)水平(可以从森林女神,eFigure 2,doi.org/10.5061/dryad.w3r2280qn)。血清免疫球蛋白的演化(Ig)清唱剧人口与轨迹中观察到歌剧(图2 b;eFigure 2(可以从森林女神,doi.org/10.5061/dryad.w3r2280qn])。
感染
所有感染
感染的总体率(76.2每100 PY;95%可信区间74.9 - -77.4)的OCR人口信息公布,在一段7年,仍符合利率期间观察到阶段3茶多糖。在此期间,感染经常被报道在OCR和比较器组,非严肃上呼吸道感染的风险增加(主要是鼻咽炎)和尿路(表1)。这些仍然是最常见的类型的感染在OCR信息公布人口在一段7年(表1)。
严重的感染
在一段7年,严重感染的利率(SIs)在RMS信息公布和项目组合管理系统信息公布人口波动随着时间的推移,但没有显示出有意义的同比变化。项目组合管理系统患者当中,SIs的利率仍高于RMS (图3一)。SIs的发病率在OCR信息公布人口在一段时间内的7年是罕见的,每100人2.01的速度PY (95% CI 1.81 - -2.23) (表1)。
数据截止:2020年1月。(A)每年的严重感染(SIs)患者的复发多发性硬化症(RMS)或原发性进行性多发性硬化症(项目组合管理系统)处理ocrelizumab (OCR)一段7年,控制治疗期间(CTP)和相关的非盲扩展(OLE)时期的第二阶段和第三阶段研究,包括病人最初随机比较器(干扰素(IFN) -β-1a或安慰剂(PBO))转向开放的OCR治疗,加上快速的和弦,铸造、双簧管,合奏,调和(项目组合管理系统信息公布),和LIBERTO (n = 5680;18218 (PY)白细胞数量)。每年的SIs的病人PBO(灰色)或IFN-β-1a(紫色)显示在茶多糖。由于宗教剧的事件驱动的设计,有些病人仍在PBO长达4年。(B)的SIs与免疫球蛋白G(免疫球蛋白),免疫球蛋白M (IgM),免疫球蛋白(IgA)值高于或低于正常各自的下限(LLN)病人收到任何剂量的OCR CTP和相关OLE时期的第三阶段试验(1,OPERA 2,和宗教剧)。CI =置信区间。
最常见的SIs的OCR信息公布人口是尿路(0.30;95%可信区间0.23 - -0.39)、肺炎(0.30;95%可信区间0.22 - -0.39)和蜂窝织炎(0.14;95%可信区间0.09 - -0.21)。严重的疱疹病毒相关感染是罕见(multidermatomal带状疱疹,n = 2;生殖器疱疹,n = 2;单纯疱疹,n = 1;疱疹病毒角膜炎,n = 1;每100 PY 0.03 (95% CI 0.01 - -0.07);其发病率稳定的7年)。 These patients were hospitalized, no cases were life-threatening, and all resolved within the expected clinical course (12–22 days).
没有的乙型肝炎病毒感染病例复活,发热来历不明的、隐球菌病、曲霉病,李氏杆菌病、弓形体病,或巨细胞病毒感染被报道在OCR人口信息公布。
截至2020年7月31日,没有PML病例报告的临床试验。9证实(确诊)11PML病例报告以外的临床试验,其中8例报告为结转情况。更多细节以前提出的国家12,可以发现在eTable 5(可以从森林女神,doi.org/10.5061/dryad.w3r2280qn)。
大多数SIs没有后遗症(93.2%;342/367 SIs)在预期的临床过程(57.7%持续≤14天(206/357解决SIs);持续了28天≤79.6%(284/357解决SIs))。中止的OCR SIs是罕见(14/5,680[0.25%]患者)。
SIs和淋巴细胞和中性粒细胞水平之间的联系
在第三阶段CTP + OLE人口(n = 2092,接触到7年),之间没有联系淋巴细胞含量低(酒精度< 0.91×109/ L)和利率的SIs观察每100 PY (3.17 (95% CI 1.96 - -4.84)期间的酒精度< LLN每100 PY vs 2.23 (95% CI 1.95 - -2.53)期间的酒精度≥LLN)。没有观察到协会之间的中性粒细胞水平低(ANC < 1.96×109/ L)和利率每100 PY SIs (2.02 (95% CI 0.74 - -4.39)期间的ANC < LLN vs 2.29每100 PY (95% CI 2.02 - -2.59)期间的ANC≥LLN)。
SIs和搞笑水平之间的联系
在第三阶段CTP + OLE人口,减少免疫球蛋白水平之间的关联(免疫球蛋白< 5.65 g / L)和增加观察SIs的利率(图3 b)。在2092名患者持续治疗OCR 7年,15例(0.7%)患者免疫球蛋白< LLN时经历了SI。的类型、严重程度、持续时间和结果集的过程中观察到的SIs免疫球蛋白< LLN (n = 20,在15个病人)符合整体SIs OCR-treated患者中观察到。所有事件解决,所有患者持续OCR(数据可以从森林女神,eTable 6,doi.org/10.5061/dryad.w3r2280qn)。
恶性肿瘤和女性乳腺癌
在一段7年,所有恶性肿瘤的发病率原油(包括nonmelanoma皮肤癌[NMSC])在OCR信息公布人口0.46每100 PY (95% CI 0.37 - -0.57) (表1)。每年原油所有恶性肿瘤和女性乳腺癌的发病率波动,不建议一个因果或时间/累积接触效应存在剂量依赖的相关性(图4中,A和B)。
数据截止:2020年1月。包括病人收到任何剂量的OCR控制治疗期间(CTP)和相关的非盲扩展(OLE)时期的第二阶段和第三阶段研究,包括病人最初随机比较器(干扰素(IFN) -β-1a或安慰剂)转向开放的OCR治疗,加上快速的和弦,铸造、双簧管,合奏,调和,LIBERTO。(一)原油的所有恶性肿瘤发病率年1 - 7,包括nonmelanoma皮肤癌(NMSC)。原油发病率的恶性肿瘤(包括NMSC) OCR人口信息公布,截至2020年1月:0.46 (0.37 - -0.57)。(B)原油从年1 - 7女性乳腺癌的发病率。每年的原油数据显示的所有恶性肿瘤和女性乳腺癌发病率直到7年。年7数据不成熟是由于有限的接触(543 [PY]女性乳腺癌)白细胞数量。AE =不良事件;CI =置信区间。
标准化所有恶性肿瘤和女性乳腺癌的发病率也执行(见补充材料,可以从森林女神,doi.org/10.5061/dryad.w3r2280qn)。NMSC病例被排除在OCR信息公布人口和丹麦女士注册与普通美国人(监测、流行病学和最终结果(SEER)数据库)。每100 PY NMSC标准化率(0.20 (95% CI 0.11 - -0.38))保持稳定和符合流行病学参考每100 PY (0.19 (95% CI 0.15 - -0.24))。13
在一段7年、年龄和sex-standardized所有恶性肿瘤的发病率(不含NMSC)是0.23每100 PY (95% CI 0.15 - -0.39)和年龄标准化女性乳腺癌的发病率是0.13每100 PY (95% CI 0.08 - -0.32)在OCR信息公布人口(图5中,A和B)。计算标准化发病率比(SIRs)显示在所有恶性肿瘤的发病率没有明显过剩的OCR信息公布人口相比,一个典型的女士人口或普通人群(图5一个)。先生在女性乳腺癌风险增加表明你没有对待OCR女士相比,一个典型的人口(丹麦)和一个无意义的过剩与普通人群相比(SEER) (图5 b)。
一个标准化发病率/ 100 (PY)白细胞数量(95%可信区间[CI])中使用直接标准化方法,适用年龄性别特定利率美国人口(2010年人口普查),女士的年龄范围与限制临床试验(阶层年)。所有恶性肿瘤病例的非黑素瘤皮肤癌(NMSC)被排除在ocrelizumab (OCR)信息公布的人口和丹麦女士注册允许SEER数据库的比较。b标准化发病率比(SIR) (95% CI为泊松分布)被计算为观察到的事件数量/预期的事件数量。“OCR-comparison”先生,女士SEER数据库和丹麦注册表被用作参考。“Danish-comparison”先生,SEER数据库被用来作为参考。cOCR信息公布人口:代表5680名患者的随访数据覆盖了将近7年的时间(2020年1月)。d丹麦注册女士:代表大约10000名患者的随访数据从1995年到2015年。44eSEER数据库:数据覆盖大约27.8%的美国人口从2000年到2016年(根据2010年人口普查)(可以在:seer.cancer.gov)。
OCR信息公布人口的平均年龄在21个患者被诊断出患有乳腺癌的发病是49岁。大多数有个人或家族病史的癌症(n = 13/21)和当前或以前吸烟史(n = 8/21)。浸润性导管癌是最常见的组织学表现,大多数乳腺癌是积极为雌激素受体(ER)和孕激素受体(PR) (ER + 15/21的患者;ER + PR + 13/21的病人),与已知的乳腺癌流行病学一致14(可以从森林女神,eTable 7,doi.org/10.5061/dryad.w3r2280qn)。
在临床试验设置之外,女性乳腺癌的年龄标准化发病率是0.07每100 PY (95% CI 0.06 - -0.09)在美国上市后经验(总投资超过99200 PY), 2020年7月31日。没有迹象表明过量的女性乳腺癌的发病率在女性对待OCR与美国相比,美国现实的设置(SEER)一般人群(爵士0.45 (95% CI 0.38 - -0.54))。
体液免疫
OCR对既存的体液免疫的影响细菌和病毒抗原在CTP的3期临床试验评估通过测量特定的抗体滴度的变化,常见的病毒和细菌抗原。CTP的最后,保护患者的腮腺炎抗体的比例,风疹、水痘带状疱疹病毒从基线整体不变的歌剧、清唱剧试验(表2)。抗体滴度对基线的变化链球菌引起的肺炎被微小而持续的与比较器组在歌剧、清唱剧(表2)。
反麻醉品的抗体
最小免疫原性观察的时间6.5年,共有24例为治疗诱发的反麻醉品的抗体检测呈阳性(RMS: 1.0% (14/1,427);项目组合管理系统1.6% (10/635);更多详情请见补充材料,可以从森林女神,doi.org/10.5061/dryad.w3r2280qn)。
讨论
目前的分析提供了一个综合评价的长期安全pwm在临床试验中不断使用OCR,以及更广泛的人口在上市后设置。AEs的总体率和节约报道OCR CTP的第三阶段试验与安慰剂或IFN-β-1a报道。OCR安全概要文件中保持稳定的OLE 2/3阶段试验,和使用OCR异构女士人口跨7额外的研究,以及真实生活环境。病人因OCR的低利率AEs建议长期良好的耐受性,连同其持续的功效,有助于高持久性观察到现实世界的军团。15,- - - - - -,18死亡率在上市后临床试验仍低于观察设置,以及预期死亡率每100 PY(0.37 - -0.90)中观察到的现实世界的女士群体。18,19应该注意的是,上市后的病人往往有老年人,疾病持续时间更长,更高比例的进步女士,和更多的以前的疾病修饰治疗(儿童)和并发症。15
而irr是最频繁的报道之一AEs OCR,大多数患者没有irr的经验,和大多数轻度至中度,注入的数量减少,并有效地管理通过管理术前用药法,调整注入率,和有症状的治疗。一个适当的术前用药法协议强制性甲基强的松龙和抗组胺药,以及一个可选的止痛剂,随后。研究调查的结果更短的注入协议也表明,减少输液时间不会增加发病率,模式,或严重程度的irr。20.,- - - - - -,22这可能允许整体的病人体验的改善和优化资源注入诊所。23
实际研究表明增加感染的风险相对于非ms pwm控制,在处理和未经处理的军团。24,25感染是最频繁的报道之一AEs在OCR患者。然而,SIs在OCR-treated数值降低患者的利率与控制。此外,这些利率保持稳定,只有最小波动随着时间的推移,项目组合管理系统,患者感染相关性住院的和符合利率报道注册女士特征明显。26,27尿、肺炎和蜂窝织炎占最常见的姐姐,也观察到的模式在实际军团女士,24建议中最常见的类型的SIs OCR-treated病人不不同于那些将在pwm。疱疹是独特的集群严重的潜在的机会性感染,但利率仍罕见,因果联系的OCR并不成立。大多数确诊病例PML OCR-treated患者分为移行情况下观察到28natalizumab或fingolimod,除了一个案例与前一个78岁的老人间歇性轻度淋巴细胞减少的病因不明,未接受任何其他儿童。29日而PML发展几乎完全免疫系统严重受损患者,30.坊间PML病例在个人以最小或nonapparent免疫抑制,包括老年患者,与年龄有关的免疫衰老被认为是一个风险因素。31日,32
OCR的选择性作用于免疫系统可能提供一个解释,为什么姐姐保持低而稳定的利率在一段时间内的7年。OCR显示一个微分影响先天和适应性免疫系统组件。中性白细胞水平的变化观察似乎大多是瞬态和生物多样性的范围内,具有类似比例的中性粒细胞减少患者OCR(清唱剧歌剧:14.7%:12.9%)和安慰剂武器(清唱剧:10.0%)。严重嗜中性白血球减少症仍然是罕见的情况下,没有treatment-limiting,和重要的是,没有与SIs的风险增加有关。这些发现,再加上保存项NK细胞,表明OCR对先天免疫系统的影响有限。
对于适应性免疫系统,一个小初始下降值循环观察淋巴细胞计数,但保持稳定和持续治疗。这可能是由于CD20的快速和持续的消耗+B细胞,最相关的药效学影响OCR,但部分发生CD3的损耗+CD20+细胞,相当于-5%的循环3% T细胞,33并通过OCR容易损耗。34或者,从淋巴组织b细胞耗竭可能驱动自我平衡的血液和淋巴节点之间的t细胞分布的变化。然而,一个高度多样化的t细胞剧目依然存在,建议由B细胞抗原表达,为维护T-cell-mediated适应性免疫是至关重要的,是保存。35此外,在年底前7年观察期,t细胞水平恢复正常。
血清搞笑水平下降可能是OCR的作用机制的解释。然而,在600毫克每6个月的给药方案,搞笑水平保持在正常范围内大多数病人即使在7年的持续治疗。大多数病人达到免疫球蛋白水平低于LLN发现基线免疫球蛋白水平最低的四分之一,尽管相对减少观察到随着时间的推移,在四分位数相类似。36基线年龄、身体质量指数、扩大残疾状态量表得分,疾病持续时间,与先前的儿童发展和治疗,总体而言,类似的四分位数,而高免疫球蛋白水平观察女性,36与著名的生物性别差异一致。37明显降低的免疫球蛋白水平和利率之间的联系SIs的观察,但类型,严重程度,持续时间,和这些感染的结果类似于总人口OCR,对待女士和一般人口。应该注意的是,其他危险因素,如年龄、体重指数、并存病、伤残级别,和以前的治疗与其他儿童24,25,38可能会影响SIs的风险;这些因素的相对重要性OCR-treated人口将报道其他地区(手稿准备下)。
尽管观察血清免疫球蛋白水平降低,先前存在的特定的体液免疫某些常见的病毒性腮腺炎、风疹、水痘带状疱疹病毒和细菌(肺炎链球菌)抗原被保留在一段大约2年。的影响OCR对临床相关疫苗的体液反应也在快速的评估研究,表明患者OCR安装体液反应,虽然减毒,临床相关的疫苗和neoantigen,尽管周边b细胞耗竭。39这可能部分解释的事实tissue-resident记忆B细胞、脾脏和其他丰富的组织,可能不是完全耗尽。40最近在组织分析B谱系细胞健康的器官捐赠者透露组织血液和组织之间的差异和冲突;血液水平似乎没有预测记忆b细胞车厢的频率和搞笑的任何组织和血液中同形像与脾不平衡。41
疫苗接种是一个重要的方法减少一些传染病的风险。建议各国可能有所不同,但在最新的美国神经病学学会的指导,半岛投注体育官网42病人需要接种疫苗应该完成他们的活病毒或非免疫疫苗前至少4和2周开始OCR,分别。8这样的时间框架允许体液反应发生,同时观察活疫苗相关安全注意事项。非疫苗(如年度季节性流感)也建议与OCR,患者在治疗前和理想情况下应4周第二预定剂量,类似于推荐用于其他B-cell-depleting疗法。43为非需要2剂量的疫苗,如2019 (COVID-19)冠状病毒病疫苗,第一剂量应在12周之前OCR注入后,第二个剂量给4周(最新)下一次OCR灌注前,按照快速地学习。39
分析恶性肿瘤和女性乳腺癌发病率在整体上市后临床程序和额外的数据并不意味着风险增加而匹配参考女士和一般人群44,45或按时间的曝光效果。这些结果是一致的结果与其他anti-CD20治疗,如利妥昔单抗,也没有显示出倾向第二原发性恶性肿瘤。46考虑到临床试验的内在限制人口识别罕见的事件,和潜在的漏报上市后设置,需要更多的数据。Postapproval安全性研究(自信、手稿、写实主义),将大约9000新OCR-treated病人正在通知长期安全,具体来说,恶性肿瘤的潜在风险。47
最后,与其他女士的人源化单克隆抗体用于治疗48,49和类似于完全人类单克隆抗体,50免疫原性观察与OCR罕见,主要瞬态,从而支持其长期使用。
这种集成的通用安全分析有一些局限性。ole的性质和3 b阶段研究限制结论由于缺乏对照组。而稳定的总体利率和AEs OLE时期模式相对于CTP提供对比参考,由于瞒报反应偏差不能被排除在外。为AEs等恶性肿瘤,致命的结果,和姐姐,从女士注册和上市后的使用数据来源允许发病率进一步把握语境,尽管可能存在选择性偏差可能数量上的差异。此外,潜在的漏报上市后设置可能会导致进一步的偏见;然而,更严重的AEs经常报道。长期随访研究中,摩擦偏见也是一个公认的限制,但停药率仍然罕见,超过90%的患者完成了茶多糖进入长期扩展。6,7
总之,这些结果表明,连续OCR 7年管理与良好的和可管理的安全性。没有新的安全问题出现了在异构女士人口(在最近的临床试验和实际设置),包括首次治疗复发缓和多发性硬化患者早期,RMS以前治疗的患者与其他儿童发展和活跃的二级进展型多发性硬化症患者或项目组合管理系统,更有残疾,DMT更长历史和更多的并发症。上市后长期随访和研究将继续监控的安全性和OCR越来越多的患者的长期治疗。
研究资金
这项工作是支持的金融支持f .罗氏公司,瑞士巴塞尔研究和出版的手稿。
信息披露
S.L.豪泽是董事会Alector Neurona和科学顾问委员会,Annexon,遭受沙尘暴,和分子听诊器,已收到的旅费和写作帮助f .罗氏公司有限公司和诺华CD20-related会议和演讲。l .卡波斯的机构(巴塞尔大学医院)收到了在过去的3年,专门用于研究支持部门指导委员会、顾问委员会,咨询费用,和支持教育活动从Actelion股价,爱力根,Almirall, Baxalta,拜耳,生原体,Celgene公司/ Receptos CSL-Behring, Desitin, Excemed,卫材,Genzyme,日本烟草,默克公司Minoryx,诺华公司,辉瑞、罗氏公司有限公司,赛诺菲-安万特Santhera, Teva,和许可费用Neurostatus-UHB产品;女士的研究中心在巴塞尔协议支持由拜耳,生原体,诺华,瑞士女士社会,瑞士国家研究基金会,Innosuisse,欧盟和罗氏的研究基础。x好吃收到演讲酬金和科学会议和差旅费用一直是临床试验指导委员会成员或参与顾问委员会的临床试验与Actelion股价在过去3年,Alexion,拜耳,生原体,Celgene公司,EMD Serono, EXCEMED, Genzyme, MedDay,默克公司MSIF, Nervgen, nms,诺华,罗氏,Sanofi-Genzyme,梯瓦制药和TG疗法。l .米特尼克拿出是f .罗氏公司的员工和股东有限公司c Chognot f .罗氏公司有限公司的一名雇员。r .休斯是f .罗氏公司有限公司的员工在完成工作与此相关的手稿。h . Koendgen是f .罗氏公司的员工和股东有限公司期间完成的工作与此相关的手稿。n Pasquarelli是f .罗氏公司的员工和股东有限公司a Pradhan基因泰克公司的一名雇员,Inc . k .所收到咨询费f统计援助和罗氏公司有限公司的员工IQVIA Solutions Inc . J.S. Wolinsky已收到个人赔偿咨询、担任科学顾问委员会说,与Avotres或其他活动,头脑风暴细胞疗法,克利夫兰诊所基金会,EMD Serono, MedDay制药、NervGen制药公司诺华,罗氏/基因泰克公司,赛诺菲安万特Genzyme,阿拉巴马大学;收到版税为outlicensed单克隆抗体通过UTHealth密理博公司。去半岛投注体育官网Neurology.org/N为充分披露。
承认
作者感谢该款Muros-Le Rouzic英里/小时;安妮特•索特博士;Kocho Fitovski博士;史蒂夫•松岗PharmD;基督教穆勒博士;和大卫蠕虫博士对这项工作的贡献;和病人、他们的家属和调查人员参加了这次试验。这项研究是由罗氏公司有限公司,瑞士巴塞尔。希瑟·拉蒂默表达科学、英国、写初稿的基于输入作者的手稿,这是由罗氏公司有限公司。作者手稿的全部编辑控制并提供所有内容的最终批准。统计分析由:Kalpesh生,硕士,硕士研究生,IQVIA Solutions Inc .,阿姆斯特丹,荷兰。
附录的作者
脚注
去半岛投注体育官网Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
r·休斯和h . Koendgen f .罗氏公司有限公司的员工在完成工作与此相关的手稿。
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- 收到了2021年1月15日。
- 接受的最终形式2021年7月29日。
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