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2021年1月26日 ;96 (4) 文章 开放获取

干预状态耐火重症肌无力患者治疗期间Eculizumab恢复及其开放的扩展

雷纳托曼,吉尔。沃尔夫,Srikanth Muppidi,亨氏Wiendl,吴克群p Fujita,范妮·l·奥布莱恩,希瑟D.E.展位,詹姆斯·f·霍华德
第一次出版2020年11月23日, DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000011207
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客观的评估是否eculizumab帮助anti-acetylcholine受体阳性患者(乙酰胆碱受体+)耐火材料广义重症肌无力(gMG)实现美国重症肌无力基金会(MGFA)干预最少的状态表现(毫米),我们评估病人的状态中恢复(安全性和有效性eculizumab乙酰胆碱受体+耐火广义重症肌无力)及其开放的扩展。

方法病人完成了重新随机对照试验和持续到开放的扩展包括在这个第三端点的分析。患者的干预状态MGFA评估改善,改变,更糟糕的是,毫米,药物缓解在定义的时间点恢复,通过一周开放研究的130年。

结果共有117名患者完成了恢复并持续到开放研究(eculizumab / eculizumab: 56;安慰剂/ eculizumab: 61)。eculizumab-treated患者在恢复26周,比接受安慰剂的患者取得了地位的提高(60.7% vs 41.7%)或毫米(25.0% vs 13.3%;常见OR: 2.3;95%置信区间:1.1—-4.5)。eculizumab 130周的治疗后,88.0%的患者达到改善状态和57.3%的患者达到毫米状态。eculizumab的安全性是符合其已知的概要文件和未发现新的安全信号。

结论Eculizumab导致快速和持续的成就MM患者的乙酰胆碱受体+耐火gMG。这些发现支持使用eculizumab先前的难治性患者人群。

ClinicalTrials.gov标识符恢复,NCT01997229;重新开放的扩展,NCT02301624。

证据的分类这项研究二类提供证据证明,eculizumab 26周的治疗后,25.0%的成年人与乙酰胆碱受体+耐火gMG达到毫米,相比之下,只有13.3%的人接受了安慰剂。

术语表

乙酰胆碱受体+=
anti-acetylcholine受体阳性;
CI=
置信区间;
gMG=
广义重症肌无力;
坚持=
免疫抑制治疗;
毫克=
重症肌无力;
MG-ADL=
重症肌无力的日常生活活动;
MGFA=
重症肌无力的基础;
毫米=
最小的表现;
或=
优势比;
公关=
药物缓解;
恢复=
安全性和有效性的乙酰胆碱受体Eculizumab +耐火材料广义重症肌无力

在大多数患者重症肌无力(MG),疾病管理使用免疫抑制疗法(包括);然而,10% - -15%的患者不坚持,充分应对经验无法容忍的不良事件,或需要维护静脉免疫球蛋白或血浆置换治疗。1,- - - - - -,3这些患者被认为有耐火毫克,会严重影响他们的健康相关的生活质量和增加疾病的社会经济负担。4

存在一种共识,即广义MG患者的治疗目标(gMG)应该成就的重症肌无力的基础美国干预最少的状态(MGFA)表现(毫米),定义为没有症状表明功能限制,或更好。3,5,6

Eculizumab (Soliris Alexion制药、波士顿,MA)是一个人性化单克隆抗体结合,抑制人类终端补充蛋白质C5的乳沟。7三期6个月,随机、安慰剂对照恢复研究(安全性和有效性Eculizumab Anti-acetylcholine受体阳性(乙酰胆碱受体+)耐火材料广义重症肌无力)展示了患者的疗效和安全性的Eculizumab乙酰胆碱受体+耐火gMG。8临时恢复开放扩展的分析结果发现,eculizumab对这个群体的好处是通过治疗3年维护。9MGFA干预状态评估为三级端点在这些研究中。日期的开放研究临时分析,74.1%的患者有一个MGFA干预状态改善,和56.0%的人认为取得了MM或药物缓解(公关)。9我们报告的详细评估最终的数据开放研究病人的反应eculizumab治疗恢复和开放一周130使用MGFA干预状态。

方法

标准协议的审批、登记和病人同意

所有的病人提供书面知情同意。独立伦理委员会或研究机构审查委员会提供的书面许可协议和所有的修正案。按照道德标准执行的研究是在1964年的赫尔辛基宣言和注册clinicaltrials.gov(标识符:恢复,NCT01997229;重新开放的扩展,NCT02301624)。

研究设计和参与者

恢复是一个6个月,阶段3,随机、安慰剂对照的研究eculizumab 18岁或以上的病人与乙酰胆碱受体+耐火gMG。8病人完成重新获得资格进入开放研究和被要求登记的2周内完成恢复。9患者资格进入恢复如果他们已经确认的gMG,乙酰胆碱受体+血清学和重症肌无力日常生活活动(MG-ADL)总分至少6日收到2个或更多的坚持,或者至少1是静脉注射免疫球蛋白或血浆置换治疗至少4次在12个月内没有症状控制。患者眼部毫克(MGFA类我)或肌无力的危机在筛查(MGFA类V)被排除在审判。完整的合格标准已经出版。8所有的参与者被要求接种脑膜炎奈瑟氏菌研究开始前至少2周治疗;那些没有接种疫苗,在适当的时候接受预防性抗生素直到两个星期后接种疫苗。开放研究期间,据当地指导患者保存在他们的国家治疗,所有这些建议2 - 5年后再接种疫苗覆盖率保持活跃。在恢复期间,病人曾收到很大程度被要求保持prestudy剂量和时间表。在开放研究,修改是剂量和进度被允许自由裁量权的侦探;然而,变化不是所需的协议。

剂量的Eculizumab

在恢复,患者随机接受eculizumab诱导剂量900毫克1在周1天,2和3,维持剂量1200毫克的星期4,每2周之后(图1)。8安慰剂是管理在同一时间表。病人eculizumab在恢复期间继续接受开放研究(eculizumab / eculizumab臂)而接受安慰剂的人重新开始eculizumab治疗期间进入开放研究(安慰剂/ eculizumab臂)。9保护恢复的蒙蔽性质,患者持续到开放研究经历了一个四周蒙蔽感应阶段(图1)。在这个阶段,患者在eculizumab / eculizumab组eculizumab 1200毫克1和周2天,和安慰剂在周1和3。病人安慰剂/ eculizumab组eculizumab 900毫克1天,星期1,2,3。所有患者在星期4和非盲eculizumab 1200毫克每2周之后直到否则可用,最多4年。扩展研究2019年1月完成了最终的数据库锁。

图1
图1 研究设计

一个开放研究的蒙蔽感应阶段期间,患者接受eculizumab(1200毫克;4瓶)1天,星期2和安慰剂(4瓶)在周1和3 (eculizumab / eculizumab组)或安慰剂(1瓶)+ eculizumab(900毫克;每周3瓶)(安慰剂/ eculizumab集团)。b患者退出或终止参与研究在收到任何数量的eculizumab被要求完成一个安全后续访问8周后他们最后eculizumab剂量。恢复= Eculizumab的安全性和有效性Anti-acetylcholine受体阳性耐火材料广义重症肌无力;SOC =标准治疗。图复制许可(creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/从Muppidi等)。9

评估

恢复和开放研究的目标是评估eculizumab的功效,以改变MG-ADL总分从基线,并评价其安全性。分析评估的三级端点MGFA干预状态和安全数据在恢复和开放研究的患者持续开放研究。

MGFA干预状态可以用来评估治疗后病人的病情变化,包括改进、恶化,或没有改变预处理的临床表现。6MGFA干预状态后管理eculizumab或安慰剂在恢复期间,包括MM的成就,是评估在周4,12日和26日恢复和26周,40岁,52岁,78年、104年和130年的开放研究和基于与病人的疾病恢复之前状态。MGFA干预状态报告为改进如果病人的预处理临床表现大幅减少,更糟糕的是如果他们大幅增加,或者不变如果他们没有显著改变而重新基线。在这个分析,改善患者状态包括患者达到毫米或公关。改善患者状态、实现毫米如果他们没有症状表明功能限制从毫克,但一些弱点检查肌肉。6治疗相关的子类的MM状态没有评估。患者评估公关在开放研究周26岁,40岁,52岁,78年,104年和130年。公关是如果患者没有症状或体征的MG至少1年,经检验,没有任何肌肉的弱点,除了孤立的眼睑闭合的弱点。

每日剂量的糖皮质激素、硫唑嘌呤和霉酚酸酯在整个开放研究记录。

不良事件记录和编码首选术语使用医学词典监管活动20.1版。MG发作,使用救援疗法,研究中止,因为不良事件也被记录下来。

统计分析

患者没有评估MGFA干预状态在一个特定的时间点并不包括在该时间点的分析。

共同的优势比(或)和相关的95%置信区间(CIs)成就地位或改善的MM在恢复26周病人eculizumab与接受安慰剂的人相比计算使用顺序逻辑回归模型与MGFA干预状态(达到毫米,有所改善,但未能达到毫米时,不变,或者更糟)作为因变量,而治疗组作为一个独立变量。

群体间的比较,95%的CIs的差异意味着基于t分布连续变量。在一个治疗组,95%独联体使用Clopper-Pearson方法计算。

所有使用SAS统计分析软件9.4版本(SAS研究所,卡里,NC)。

证据的分类

这一分析的主要研究问题从6个月的数据,三期、随机、安慰剂对照重新研究及其与乙酰胆碱受体的开放式扩展是成年人+耐火gMG干预状态的MM可以实现一个MGFA eculizumab疗法。

本研究二类提供证据证明,在这之前的难治性患者,26周的治疗后恢复期间,接受eculizumab比例大于安慰剂干预的状态实现了MGFA毫米(25.0% vs 13.3%;共同或2.3;95%可信区间1.1 - -4.5)。eculizumab 130周后治疗,大多数病人(57.3%)达到了毫米的地位。

数据可用性

Alexion将考虑要求披露临床研究participant-level提供确保参与者隐私数据通过数据等方法de-identification, pseudonymization,或匿名化(根据适用法律),如果这种披露是包含在相关研究知情同意或类似的文档形式。合格的学术调查人员可以请求participant-level临床数据和支持文档(统计分析计划和协议)用于修饰或说明Alexion-sponsored研究。更多细节关于数据可用性和指令的请求信息可用Alexion临床试验信息披露和透明度的政策alexion.com/research-development。可用的数据请求表单alexion.com/contact-alexion/medical-information。

结果

病人的人口统计数据和特点

共有117名患者完成了恢复持续到开放研究(eculizumab / eculizumab: 56;安慰剂/ eculizumab: 61;图2),包括在疗效和安全性分析。发表之前,病人的人口统计数据和特点是相似的eculizumab / eculizumab和安慰剂/ eculizumab组,除了有更大比例的亚洲病人安慰剂/ eculizumab组。9

图2
图2 病人性格恢复(安全性和有效性Eculizumab Anti-acetylcholine受体阳性耐火材料广义重症肌无力)和开放研究

ECU = eculizumab;PLC =安慰剂。图复制许可(creativecommons.org/licenses/by/4.0/从力等)。13

开放的扩展研究与最后一个数据库锁定在2019年1月完成。在研究完成,患者对不同的时间参与了这项研究。共有87名患者完成了研究(eculizumab / eculizumab: 43;安慰剂/ eculizumab: 44;图2)。其中,71名患者(eculizumab / eculizumab: 35;安慰剂/ eculizumab: 36)收到非盲eculizumab至少130周的研究。

MGFA干预在恢复和开放研究的地位

在恢复期间,在所有时间点进行评估,一个更高比例的病人比那些eculizumab给予安慰剂实现改进的状态(表1和图3)。星期4,eculizumab-treated患者的54.5%(30/55)的地位相比提高24.6%的安慰剂治疗患者(15/61)。在26周,60.7%的eculizumab-treated患者(34/56)取得地位的改善,相比41.7%的安慰剂治疗患者(25/60)。一个病人接受eculizumab在26周有一个糟糕的状态相比,5个人接受安慰剂。周130年开放研究,大多数病人在两组所取得的改善状况:80.0%的参与者在eculizumab / eculizumab组(28/35)和94.3%的安慰剂/ eculizumab组(33/35;1)病人没有完成评估。117名患者参与的开放式扩展研究,113年评估MGFA干预状态在他们最后的评估:eculizumab / eculizumab组71.4%的患者(40/56)和82.5%的安慰剂/ eculizumab组(47/57)实现改进的状态。

把这个表:
表1

重症肌无力改变美国干预状态恢复的基础(安全性和有效性Eculizumab Anti-acetylcholine受体阳性耐火材料广义重症肌无力)期间基线恢复治疗组及其开放的扩展

图3
图3 重症肌无力患者达到美国的基础干预改善或最小的状态表现在恢复(安全性和有效性Eculizumab Anti-acetylcholine受体阳性耐火材料广义重症肌无力)周4,12日和26日,开放研究周26日,52岁,78年,104年和130年

一个周分别编号为恢复(0-26)和开放研究(0 - 130)。b研究完成时,患者参加了不同的时间。患者的数量在每个时间点反映这一点也占停药的患者并没有在指定的时间点完成评估。

在恢复期间,接受eculizumab的患者比例达到毫米增加从18.2%(10/55)在星期4到25.0%(14/56)在26周(表1和图3)。MM地位是通过一个小比例的安慰剂组(8.2%[5/61]在星期4和13.3%(8/60)在26周)比eculizumab集团。Eculizumab-treated患者更有可能实现状态恢复的改进或毫米26周比安慰剂(普通或2.3;95%可信区间1.1 - -4.5)。周130年开放研究的患者的比例达到毫米eculizumab / eculizumab组增加了51.4%(18/35)和62.9%安慰剂/ eculizumab组(22/35)。最后评估,MM是通过eculizumab / eculizumab组41.1%的患者(23/56)和安慰剂/ eculizumab组54.4%的患者(31/57)。

患者eculizumab / eculizumab和安慰剂/ eculizumab组收到eculizumab期间不同时间的恢复及其开放的扩展;26周的病人eculizumab (eculizumab / eculizumab组26周的恢复和安慰剂/ eculizumab组26周的开放研究),大部分(66.1%;74/112)实现改进的地位和超过三分之一(36.6%;状态(41/112)实现毫米表2)。几乎三分之一的参与者(32.1%;36/112)的地位不变,2例有一个糟糕的状态后26周的eculizumab疗法(表2)。患者的比例达到改善或毫米状态继续增加eculizumab治疗:88.0%(66/75)的人收到了130周eculizumab实现提高地位和57.3%(43/75)实现毫米状态(表2)。此外,2例实现公关eculizumab治疗130周后。最后评估,77.0%的患者(87/113)实现改进的状态和47.8% (54/113)MM状态(表2)。

把这个表:
表2

重症肌无力改变美国干预状态恢复的基础(安全性和有效性Eculizumab Anti-acetylcholine受体阳性耐火材料广义重症肌无力)基线Eculizumab治疗持续时间

没有差异,平均年龄(46.5 vs 47.4年;区别−0.9;95%可信区间7.6−5.8)或意味着疾病持续时间(9.3 vs 10.3年;区别−1.0;95%可信区间4.2−2.2)之间eculizumab-treated患者达到130 MM状态到开放研究周(n = 76)和那些没有(n = 37)。在76 eculizumab-treated患者实现开放研究周130毫米地位,58使用皮质类固醇(76.3%),29(38.2%)使用咪唑硫嘌呤,16例(21.1%)患者使用霉酚酸酯开放基线。

平均每天坚持使用剂量的患者首先实现毫米之间的开放研究减少状态非盲基线和最后报道剂量之前首先实现毫米的地位。在那些使用每个坚持非盲基线,平均每日剂量的糖皮质激素、硫唑嘌呤、霉酚酸酯下降了18.7%,26.0%,和16.0%,分别为(表3)。

把这个表:
表3

变化意味着每日剂量免疫抑制治疗的患者首先实现最小表现在开放研究(毫米)状态

安全

安全数据恢复以前发表和临时开放研究的分析。8,9在这两个研究中,最常见的不良事件与eculizumab患者纳入这一分析是头痛和鼻咽炎,有经验的44.4%和38.5%的病人,分别为(表4)。严重不良事件的恶化MG和MG危机发生在15.4%和3.4%的病人,分别。MG发作经历了29.1%的患者,25.6%使用救援疗法。在重新开放研究,11个病人停止因为不良事件,3例死亡发生,都认为可能相关的并发症(图2)。9有16个病人撤回了自己的恢复或开放研究,6例被撤回他们的医生,和1病人停止原因“其他”;没有进一步的信息收集关于这些中止的原因。

把这个表:
表4

人口安全研究成果在恢复(安全性和有效性Eculizumab Anti-acetylcholine受体阳性耐火材料广义重症肌无力)和开放研究

讨论

分析发现,患者乙酰胆碱受体+耐火gMG eculizumab处理经验丰富的临床状况迅速改善的基于MGFA干预状态。超过50%的患者达到状态改善的第一剂eculizumab后4周内恢复和三分之一的病人也达到了毫米。通过恢复26周,eculizumab-treated患者的比例显著高于安慰剂组患者干预的状态实现了MGFA改进或毫米。

长期eculizumab治疗与进一步增加比例的患者取得了地位的改进或毫米。eculizumab治疗130周后,90%的病人在研究获得了地位的改善,达到了毫米近60%。值得注意的是,在患者达到毫米在开放研究状态,意味着每天坚持之前减少剂量的同时首先实现毫米。这些研究表明,对于某些患者乙酰胆碱受体+耐火gMG,长期治疗eculizumab有利于最佳的疾病控制。此外,2例实现公关eculizumab 130周的治疗后,反映长期维护的症状缓解。

eculizumab的长期安全性符合已知的概要文件从10多年的临床使用在其他迹象,10,- - - - - -,12而且没有观察到新的安全信号在开放研究。

这一分析的主要限制是扩展的开放式设计研究中,这可能产生无意识的倾向于报道eculizumab的积极成果。因为超过90%的患者在恢复持续开放研究,开放研究人群的选择偏见是不可能的。

这个分析的结果证实了快速和持续的临床反应eculizumab恢复期间观察和开放研究。超过50%的病人被认为患有难治性疾病治疗的目标达到了共识MM或更好的eculizumab治疗后1年。这些发现进一步支持的长期有效性eculizumab乙酰胆碱受体+耐火材料的gMG患者使用。

研究资金

这项工作是由Alexion药品。

信息披露

r·曼获得科研资助和国会参与拜耳,BioMarin, Sanofi-Genzyme, Teva,和参与科学顾问委员会Alexion制药、argenx, BioMarin。特种部队沃尔夫报告研究支持Alexion制药、CSL贝林,和风湿性关节炎药物,顾问委员会赔偿argenx Syntimmune。美国Muppidi Alexion制药的顾问。h . Wiendl收到酬金为参与科学顾问委员会和咨询生原体,Evgen, MedDay制药、默克公司Serono,诺华,罗氏制药公司和Sanofi-Genzyme和演讲酬金和旅游支持Alexion制药、生原体,姓,f .罗氏公司有限公司Gemeinnutzige Hertie-Stiftung,默克公司Serono,诺华,罗氏制药公司Sanofi-Genzyme Teva, WebMD全球。他已经支付顾问AbbVie Actelion股价,生原体,IGES,诺华,罗氏制药公司Sanofi-Genzyme,多发性硬化症和瑞士的社会。他的研究是由德国教育与研究(BMBF),德意志Forschungsgesellschaft (DFG),其他Kroner-Fresenius基金会Hertie基金会,北威州教育部和研究,跨学科的临床研究中心(IZKF)门斯特干酪和儿童基金会,GmbH,葛兰素史克GmbH,罗氏制药公司和Sanofi-Genzyme。伙夫Fujita受雇于和拥有的股票Alexion制药和受雇于Alnylam制药。F.L. O ' brien受雇于Alexion制药拥有股票。H.D.E.布斯是受雇于牛津PharmaGenesis,收到资金从Alexion制药医学写作支持。参考霍华德收到argenx研究支持投资兴建,Alexion制药、肌肉萎缩症协会Ra制药、疾病控制和预防中心(亚特兰大,佐治亚州),和美国国立卫生研究院(包括国家神经疾病和中风研究所和国家研究所的关节炎和肌肉骨骼和皮肤疾病); consulting fees from Alexion Pharmaceuticals; honoraria from Alexion Pharmaceuticals; and nonfinancial support from Alexion Pharmaceuticals, argenx BVBA, Ra Pharmaceuticals, and Toleranzia. Go to半岛投注体育官网Neurology.org/N为充分披露。

承认

作者感谢恢复和扩展研究参与者和他们的家庭,调查人员,和合作者;Sivani Paskaradevan (Alexion制药)手稿的评论;和辛迪•莱恩(以前Alexion制药)临床研究监督。

附录1的作者

表
表

附录2 Coinvestigators

表

脚注

  • 收到了2019年11月6日。
  • 接受的最终形式2020年9月11日。

这是一个开放的分布式根据文章Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives许可证4.0 (CC BY-NC-ND),它允许下载和共享工作提供适当的引用。不能改变的工作以任何方式或使用未经许可的商业杂志。

引用

  1. 1。↵
    1. SuhJ,
    2. 戈尔茨坦JM,
    3. 诺瓦克RJ
    。耐火重症肌无力患者的临床特点。耶鲁J杂志2013年;86年:255年- - - - - -260年。
    OpenUrl
  2. 2。↵
    1. Silvestri新泽西,
    2. 乌尔夫胃肠道
    。难以重症肌无力。中国Neuromuscul说2014年;15:167年- - - - - -178年。
    OpenUrl
  3. 3所示。↵
    1. 桑德斯DB,
    2. 乌尔夫胃肠道,
    3. 贝纳塔尔米,等
    。重症肌无力的国际共识指南管理:执行摘要。半岛投注体育官网2016年;87年:419年- - - - - -425年。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  4. 4所示。↵
    1. Engel-Nitz纳米,
    2. Boscoe一个,
    3. WolbeckR,
    4. 约翰逊J,
    5. Silvestri新泽西
    。负担耐火重症肌无力患者的疾病的治疗。肌肉神经2018年;58:99年- - - - - -105年。
    OpenUrl
  5. 5。↵
    1. 井H
    。日本对重症肌无力临床指南:实际付诸实践的太少。中国Exp Neuroimmunol2015年;6:21- - - - - -31日。
    OpenUrl
  6. 6。↵
    1. Jaretzki一个三世。,
    2. BarohnRJ,
    3. ErnstoffRM,等
    。重症肌无力:建议临床研究标准:工作组的医学科学顾问委员会的重症肌无力美国的基础。安Thorac杂志2000年;70年:327年- - - - - -334年。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  7. 7所示。↵
    1. 洛特RP,
    2. 罗林斯SA,
    3. MojcikCF,
    4. 布罗斯基类风湿性关节炎,
    5. 贝尔l
    。补体抑制剂的发现和开发eculizumab治疗阵发性夜间血红蛋白尿。生物科技Nat》2007年;25:1256年- - - - - -1264年。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  8. 8。↵
    1. 霍华德摩根富林明小。,
    2. UtsugisawaK,
    3. 贝纳塔尔米,等
    。安全性和有效性的eculizumab anti-acetylcholine受体抗体阳性耐火材料普遍重症肌无力(恢复):一个阶段3,随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究。柳叶刀神经2017年;16:976年- - - - - -986年。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  9. 9。↵
    1. Muppidi年代,
    2. UtsugisawaK,
    3. 贝纳塔尔米,等
    。在广义的长期安全性和有效性eculizumab重症肌无力。肌肉神经2019年;60:14- - - - - -24。
    OpenUrl
  10. 10。↵
    1. 勒让德厘米,
    2. 轻的C,
    3. 位于陕西毛乌素P,等
    。终端补体抑制剂在非典型eculizumab溶血性尿毒症。N拉米夫地中海2013年;368年:2169年- - - - - -2181年。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  11. 11。↵
    1. 轻的C,
    2. Greenbaum拉,
    3. 位于陕西毛乌素P,等
    。在非典型eculizumab溶血性尿毒症综合征的临床疗效和安全性从2年2期研究的延伸。肾脏Int2015年;87年:1061年- - - - - -1073年。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  12. 12。↵
    1. HillmenP,
    2. 年轻的NS,
    3. 舒伯特J,等
    。补体抑制剂eculizumab阵发性夜间血红蛋白尿。N拉米夫地中海2006年;355年:1233年- - - - - -1243年。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  13. 13。↵
    1. 力J,
    2. 雅各年代,
    3. 藤田KP,等
    。“最小的症状表达”乙酰胆碱受体抗体阳性患者耐火材料广义重症肌无力eculizumab对待。J神经2020年;267年:1991年- - - - - -2001年。
    OpenUrl

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