分享gydF4y2Ba

2021年5月25日gydF4y2Ba ;96 (21)gydF4y2Ba 文章gydF4y2Ba 开放获取gydF4y2Ba

SUDEP和高危SUDEP患者海马和皮层的蛋白质组学和转录组学gydF4y2Ba

多米尼克·f·莱特纳gydF4y2Ba，gydF4y2Ba詹姆斯·米尔斯gydF4y2Ba，gydF4y2Ba杰弗里·皮雷gydF4y2Ba，gydF4y2BaArline FaustingydF4y2Ba，gydF4y2Ba埃莉诺·德拉蒙德gydF4y2Ba，gydF4y2BaEvgeny KanshingydF4y2Ba，gydF4y2Ba舒如提NayakgydF4y2Ba，gydF4y2Ba“泰-萨克斯病”庄园德系gydF4y2Ba，gydF4y2Ba克洛伊VerduccigydF4y2Ba，gydF4y2Ba陈北军gydF4y2Ba，gydF4y2Ba迈克尔JanitzgydF4y2Ba，gydF4y2Ba贾斯珀·j·阿宁克gydF4y2Ba，gydF4y2BaJohannes C. BaayengydF4y2Ba，gydF4y2Ba桑德IdemagydF4y2Ba，gydF4y2BaErwin A. van VlietgydF4y2Ba，gydF4y2Ba萨莎德沃尔gydF4y2Ba，gydF4y2Ba丹尼尔·弗里德曼gydF4y2Ba，gydF4y2BaBeate迪赫gydF4y2Ba，gydF4y2Ba凯瑟琳•斯科特gydF4y2Ba，gydF4y2Ba罗兰ThijsgydF4y2Ba，gydF4y2Ba托马斯WisniewskigydF4y2Ba，gydF4y2Ba比阿特丽克斯UeberheidegydF4y2Ba，gydF4y2Ba玛丽亚托姆gydF4y2Ba，gydF4y2Ba爱莉阿罗尼卡gydF4y2Ba，gydF4y2Ba奥林DevinskygydF4y2Ba
第一次出版gydF4y2Ba2021年4月28日，gydF4y2Ba DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000011999gydF4y2Ba
完整的PDFgydF4y2Ba
简式gydF4y2Ba
引用gydF4y2Ba
权限gydF4y2Ba

做出评论gydF4y2Ba

看到评论gydF4y2Ba

下载gydF4y2Ba
1103gydF4y2Ba

分享gydF4y2Ba

摘要gydF4y2Ba

客观的gydF4y2Ba与对照组癫痫患者相比，确定癫痫(SUDEP)和高危SUDEP意外猝死的分子信号通路。gydF4y2Ba

方法gydF4y2Ba对于蛋白质组学分析，我们从12例SUDEP患者和14例非SUDEP癫痫患者的死后脑组织显微解剖中评估了海马体和额叶皮层。为了进行转录组学分析，我们评估了来自近颞叶癫痫患者的海马体和颞叶皮层手术脑组织:6例低风险SUDEP和8例高风险SUDEP，由短(<50秒)或长(≥50秒)的post - general EEG suppression (PGES)确定，这可能表明大脑活动严重抑制，损害呼吸、唤醒和保护性反射。gydF4y2Ba

结果gydF4y2Ba在尸检海马和皮层中，我们没有观察到SUDEP患者和非SUDEP癫痫患者之间的蛋白质组学差异，与我们之前报道的癫痫和无癫痫对照组之间的显著差异形成对比。用PGES分离的手术癫痫患者海马和皮质的转录组学鉴定出海马中55个差异表达基因(37个蛋白质编码，15个长非编码rna, 3个未决)。gydF4y2Ba

结论gydF4y2BaSUDEP蛋白组和高危SUDEP转录组与其他癫痫患者的海马区和皮质区相似，与SUDEP相关的多种癫痫综合征和共病相一致。更大的队列研究和不同的癫痫综合征，以及额外的解剖区域，可以确定SUDEP的分子机制。gydF4y2Ba

术语表gydF4y2Ba

ERMNgydF4y2Ba=gydF4y2Ba
艾尔gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
FCDgydF4y2Ba=gydF4y2Ba
局灶性皮质发育不良gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
罗斯福gydF4y2Ba=gydF4y2Ba
错误发现率gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
FFPEgydF4y2Ba=gydF4y2Ba
formalin-fixed石蜡包埋gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
GDNFgydF4y2Ba=gydF4y2Ba
胶质细胞源性神经营养因子gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
吸收gydF4y2Ba=gydF4y2Ba
全身强直阵挛发作gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
信用证gydF4y2Ba=gydF4y2Ba
液相色谱法gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
中国大陆gydF4y2Ba=gydF4y2Ba
激光捕获显微解剖gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
LFQgydF4y2Ba=gydF4y2Ba
label-free量化gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
lncRNAgydF4y2Ba=gydF4y2Ba
长链非编码RNAgydF4y2Ba;gydF4y2Ba
MBPgydF4y2Ba=gydF4y2Ba
髓鞘碱性蛋白gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
女士gydF4y2Ba=gydF4y2Ba
质谱分析gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
MTLEgydF4y2Ba=gydF4y2Ba
近颞叶癫痫gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
NASRgydF4y2Ba=gydF4y2Ba
北美癫痫猝死症登记处gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
主成分分析gydF4y2Ba=gydF4y2Ba
主成分分析gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
网页gydF4y2Ba=gydF4y2Ba
全身性脑电抑制gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
RNAseqgydF4y2Ba=gydF4y2Ba
RNA-sequencinggydF4y2Ba;gydF4y2Ba
癫痫gydF4y2Ba=gydF4y2Ba
癫痫导致的意外猝死gydF4y2Ba

癫痫猝死(SUDEP)每年影响千分之一的癫痫患者，是癫痫相关死亡的主要原因。gydF4y2Ba1gydF4y2BaSUDEP通常发生在全身性强直阵挛发作(GTCS)之后，不包括外伤、溺水、癫痫持续状态或其他原因。大多数死亡都发生在睡眠中，且患者俯卧。gydF4y2Ba

对SUDEP流行病学、危险因素、机制和预防的研究提高了我们的认识，尽管对病理生理学的认识仍然有限。gydF4y2Ba2gydF4y2Ba，gydF4y2Ba3.gydF4y2BaGTCS后，长时间(>50秒)的post - general EEG suppression (PGES)可能会增加SUDEP风险，并且可能是SUDEP的生物标志物，因为严重的、长时间的脑活动减少会损害觉醒、呼吸和其他自主功能。gydF4y2Ba4gydF4y2Ba然而，我们无法预测为什么一些低风险患者成为SUDEP患者，高风险患者存活数十年，而另一些患者尽管从许多早期GTCS中恢复，但仍死于SUDEP。癫痫猝死症患者的大脑和心脏离子通道中可能存在致病基因变异，gydF4y2Ba5gydF4y2Ba，gydF4y2Ba-gydF4y2Ba，gydF4y2Ba7gydF4y2Ba但其在SUDEP发病机制中的作用仍是推测性的。遗传性癫痫和化学诱发癫痫的动物模型暗示了SUDEP发病机制中呼吸、唤醒和副交感神经亢进的异常。gydF4y2Ba1gydF4y2Ba，gydF4y2Ba8gydF4y2Ba，gydF4y2Ba-gydF4y2Ba，gydF4y2Ba10gydF4y2Ba然而，SUDEP的神经病理学与非SUDEP癫痫患者的发现相似。gydF4y2Ba11gydF4y2Ba，gydF4y2Ba12gydF4y2Ba与SUDEP相关的潜在蛋白质组学和转录分子特征尚未被研究。gydF4y2Ba

我们的研究调查了与癫痫猝死症有关的大脑区域的分子信号网络，gydF4y2Ba13gydF4y2Ba来自SUDEP患者和非SUDEP癫痫患者尸检海马CA1-3、齿状回和额叶皮层的局部蛋白质组学，以及来自低和高风险SUDEP (PGES <50或≥50秒)癫痫手术组织的海马和颞叶皮层的转录组学。gydF4y2Ba

方法gydF4y2Ba

标准方案批准、注册和患者同意gydF4y2Ba

经纽约大学医学院机构审查委员会批准，从SUDEP或非SUDEP癫痫患者的尸检脑组织和临床信息获得。所有近亲都提供了书面知情同意书。gydF4y2Ba

蛋白质组学的人脑组织gydF4y2Ba

死于癫痫猝死症或其他原因的癫痫患者的死后脑组织是通过北美癫痫猝死症登记处(NASR)获得的，该登记处于2011年10月开始登记患者，gydF4y2Ba2gydF4y2Ba得到了纽约大学医学院机构审查委员会的批准。死亡原因分为非癫痫性癫痫和SUDEP(明确的SUDEP，明确的SUDEP +和可能的SUDEP)。gydF4y2Ba1gydF4y2Ba，gydF4y2Ba2gydF4y2Ba一生GTCS史由访谈和医疗记录确定，代表每个患者的最佳估计，如前所述。gydF4y2Ba2gydF4y2Ba神经病理检查(t.w.， A.F.)后，脑组织加工成福尔马林固定石蜡包埋(FFPE)块，切片用luxol耐蚀蓝染色，苏木精和伊红反染色。脑组织在福尔马林中保存存档时间≤3年;因此，患者是从2014年7月至2017年3月期间参加NASR的患者中选择的。从可用的NASR病例中选取年龄和性别匹配的患者。死亡年龄无显著差异(gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.9190，未成对gydF4y2BatgydF4y2Ba测试)、疾病持续时间(gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.7295)，发病情况(gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.4797)，或性别(gydF4y2BapgydF4y2Ba> 0.9999)。14例非SUDEP型癫痫和12例SUDEP型癫痫的临床和神经病理学资料总结于gydF4y2Ba表1gydF4y2Ba．如先前报道的那样，小组规模由有显著发现的患者数量决定，gydF4y2Ba14gydF4y2Ba，gydF4y2Ba-gydF4y2Ba，gydF4y2Ba16gydF4y2Ba包括我们早期用类似方法对癫痫患者进行的研究。gydF4y2Ba17gydF4y2Ba，gydF4y2Ba18gydF4y2Ba

查看该表:gydF4y2Ba
表1gydF4y2Ba

癫痫和癫痫猝死症患者的蛋白质组学分析gydF4y2Ba

蛋白质组学激光捕获显微解剖gydF4y2Ba

FFPE脑组织块包含海马(外侧膝状核水平)gydF4y2Ba19gydF4y2Ba或额上回以8µm进行切片，并收集到激光捕获微解剖(LCM)兼容的PET载玻片上(Leica, Newcastle, UK)。切片用甲酚紫染色以确定感兴趣的LCM区域gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba然后在密闭的容器中风干一夜。LCM分别显微解剖10 mmgydF4y2Ba2gydF4y2Ba从海马CA1-3区和额叶上皮层(I-IV层)，4毫米gydF4y2Ba2gydF4y2Ba从海马齿状回进入液相色谱(LC) -质谱(MS)级水(Thermo Scientific, Waltham, MA)。微解剖样品在14000离心2分钟gydF4y2BaggydF4y2Ba存储温度为- 80°C。LCM在5倍放大倍率下使用LMD6500显微镜，配备紫外激光器(徕卡)。gydF4y2Ba

无标签定量质谱蛋白质组学gydF4y2Ba

如前所述，无标记定量MS评估差异蛋白表达。gydF4y2Ba18gydF4y2Ba，gydF4y2Ba21gydF4y2Ba，gydF4y2Ba22gydF4y2BaFFPE切口在含有20% (vol/vol)乙腈的50mm碳酸氢铵溶液中在95℃下孵育1小时，然后在65℃下孵育2小时。二硫键用10mm DTT还原(57℃下1小时)，用30mm碘乙酰胺烷基化(室温黑暗下45分钟)。蛋白质在室温下用300 ng胰蛋白酶(测序级，Promega, Madison, WI)酶酶消化成肽过夜。用三氟乙酸酸化淬灭消化液，将多肽浓缩并在POROS R2 C18珠上脱盐。洗脱液在快速真空中干燥，并在0.5%醋酸(AcOH)中重悬。LC在EASY-nLC 1200 (Thermo Scientific)上在线分离，采用Acclaim PepMap 100 (75 μm × 2 cm)预柱和PepMap RSLC C18 (2 μm, 100 a × 50 cm)分析柱。使用165分钟的乙腈梯度(a = 2%乙腈，0.5% AcOH/B = 80%乙腈，0.5% AcOH)将肽从色谱柱直接梯度洗脱到Orbitrap Fusion Lumos质谱仪中。流速设定为200 nL/min。质谱仪在数据依赖采集模式下操作。获得高分辨率全质谱，分辨率为24万，自动增益控制(AGC)靶标为1e6，最大离子注入时间为50毫秒，扫描范围为400 ~ 1500 m/z。 After each full MS scan, data-dependent HCD MS/MS scans were acquired in the ion trap (scan rate rapid, AGC target of 2e4, normalized collision energy of 32). Precursor isolation window was set at 2 Da.

蛋白质组学计算分析gydF4y2Ba

MS数据如前所述进行分析。gydF4y2Ba18gydF4y2Ba，gydF4y2Ba21gydF4y2Ba，gydF4y2Ba22gydF4y2Ba使用MaxQuant对原始MS数据进行处理gydF4y2Ba23gydF4y2Ba软件(版本1.6.3.4)和SwissProt人类蛋白质数据库(gydF4y2Bauniprot.orggydF4y2Ba)，载有20,421项。在搜索中还使用了一个数据库，其中包括一个常见实验室污染物的共同列表(248项)。所有肽谱匹配以及肽和蛋白质鉴定都被过滤，以得到期望的错误发现率(FDR)水平<1%(用诱饵数据库方法计算)。在MS/MS搜索中，酶特异性设置为胰蛋白酶(最多2个裂解错误)，前体质量耐受性设置为20ppm，随后进行非线性质量重新校准。半胱氨酸氨基甲基化被设定为固定修饰;以蛋白质n项乙酰化和蛋氨酸氧化为变量修饰。基于LC保留时间(初始重新校准后的0.7分钟容差)和前体质量容差，使用匹配运行算法在MS运行之间转移肽特征识别。使用内置的maxLFQ算法执行无标签量化(LFQ)，gydF4y2Ba24gydF4y2Ba对每个感兴趣区域内的所有样本分别进行归一化。gydF4y2Ba

数据分析采用Perseus框架gydF4y2Ba25gydF4y2Ba（gydF4y2Baperseus-framework.org/gydF4y2Ba)， R环境(gydF4y2Bar-project.org/gydF4y2Ba，维也纳，奥地利)，或GraphPad Prism (La Jolla, CA)。gydF4y2Ba

蛋白质组学统计分析gydF4y2Ba

对蛋白表达基质(n = 4,129)进行筛选，使其仅包含在任何大脑区域至少1种情况(SUDEP或非SUDEP癫痫)中在≥8个重复中定量的蛋白(n = 2,847)。随后，从强度分布模拟的低强度蛋白质特征中估算缺失值(相对于测量的蛋白质强度分布，宽度为0.3，下移为1.8)。未配对的双尾鸟gydF4y2BatgydF4y2Ba对每个脑区进行PCA1检测，以确定SUDEP和非SUDEP癫痫患者分离的意义。所有其他分析均使用非估算数据完成。一个学生2样本gydF4y2BatgydF4y2Ba用检验来评估不同条件间蛋白质丰度变化的统计学意义。获得gydF4y2BapgydF4y2Ba使用基于排列的FDR将值调整为5%的截止值进行多重假设检验。在Dryad上可用的数据中包含了特定细胞类型的注释(表e-3，gydF4y2Badoi.org/10.5061/dryad.dfn2z3508gydF4y2Ba)和火山地块gydF4y2Ba图1,F到HgydF4y2Ba，由之前的数据推导而来。gydF4y2Ba26gydF4y2Ba当一个蛋白质在去除小脑注释后只有1个相关细胞类型时，当注释包括>1个相关细胞类型时(兴奋性和抑制性神经元注释)，因此被分配到一个一般神经元注释，总共有1066个可能的注释。gydF4y2Ba

图1gydF4y2Ba
图1gydF4y2Ba SUDEP和非SUDEP癫痫患者的病史gydF4y2Ba

(A)总结了癫痫(SUDEP)和非SUDEP癫痫猝死患者的病史。(B)本研究中已知信息的患者终生全身性强直阵挛发作(GTCS)病史负担的总结。ID =身份证明。gydF4y2Ba

蛋白质组学相关gydF4y2Ba

对于条件和大脑区域之间蛋白质丰度的相关性，我们使用平均LFQ值。我们计算了SUDEP患者和非SUDEP癫痫患者在每个大脑区域检测到的蛋白质的Pearson相关性，海马CA1-3有2715个蛋白质，齿状回有2464个蛋白质，额叶皮层有2695个蛋白质。gydF4y2Ba

免疫组织化学gydF4y2Ba

如前所述，进行免疫组化以验证所鉴定的感兴趣蛋白ermin (ERMN)。gydF4y2Ba18gydF4y2Ba，gydF4y2Ba27gydF4y2Ba简单地说，FFPE切片(8µm)通过一系列二甲苯和乙醇稀释脱仿并再水化。热诱导抗原提取用10 mM柠檬酸钠和0.05% triton-x 100, pH6。用10%正常驴血清阻断，然后用ERMN一抗(1:200,Sigma HPA038295)在4℃过夜。切片用驴抗兔Alexa-Fluor 647二抗(1:500,ThermoFisher Invitrogen, Carlsbad, CA)孵育并覆盖。gydF4y2Ba

图像半定量分析gydF4y2Ba

使用NanoZoomer HT2 (Hamamatsu)显微镜在20倍放大倍率下对每张载玻片进行相同设置的扫描。为每个患者收集一张包含海马CA1-3区域的图像，11名非SUDEP癫痫患者和11名SUDEP患者。通过Fiji ImageJ分析图像，比较SUDEP和非SUDEP癫痫患者ERMN的数量。对所有图像使用相同的二值阈值来确定每张图像中ermn阳性像素的数量，以总图像面积的百分比报告。一个未配对gydF4y2BatgydF4y2Ba进行检验，进行统计学分析;值为gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.05被认为是显著的。gydF4y2Ba

采用Zeiss LSM880共聚焦显微镜共聚焦成像采集ERMN免疫组化代表性图像，每张载片设置相同，采用计划- apochromat 20×/0.8 M27物镜，针孔为38 μm。gydF4y2Ba

RNA-Sequencing数据集gydF4y2Ba

小rna测序(RNAseq)和RNAseq数据集检索自欧洲基因组- phenome档案(accession No.;EGAS00001003922)来自接受手术切除且PGES持续时间为>1秒的近侧颞叶癫痫(MTLE)患者。gydF4y2Ba17gydF4y2Ba患者年龄和性别匹配，手术时年龄无显著差异(gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.6622，未配对gydF4y2BatgydF4y2Ba测试)、疾病持续时间(gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.4391)，发病情况(gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.4612)，或性别(gydF4y2BapgydF4y2Ba> 0.9999)。在6例PGES <50秒的患者中检索到小RNAseq和RNAseq数据，表明潜在的SUDEP低风险，8例PGES≥50秒的患者中检索到小RNAseq和RNAseq数据，表明潜在的SUDEP高风险，如前面所述。gydF4y2Ba4gydF4y2Ba表2gydF4y2Ba总结了这些患者的临床特点。由2名癫痫学家(c.s.， R.T.)评估PGES的发生和持续时间。gydF4y2Ba

查看该表:gydF4y2Ba
表2gydF4y2Ba

RNAseq分析中SUDEP低或高风险癫痫患者gydF4y2Ba

RNAseq数据的生物信息学分析gydF4y2Ba

如前所述进行生物信息学分析。gydF4y2Ba17gydF4y2Ba简而言之，使用R包DESeq2进行库归一化和差分表达式测试。Wald检验使用benjamini - hochberg调整值识别差异表达基因gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.05为显著性。包括细胞类型特定的注释(Dryad表e-4和e-5，gydF4y2Badoi.org/10.5061/dryad.dfn2z3508gydF4y2Ba)和火山地块gydF4y2Ba图2、C和EgydF4y2Ba，由之前的数据推导而来。gydF4y2Ba26gydF4y2Ba当一个基因在去除小脑注释后只有1种相关细胞类型时，当注释包括>1种相关细胞类型(兴奋性和抑制性神经元注释)时，注释被包括在内，因此被分配到一般神经元注释，总共有1066种可能的注释。gydF4y2Ba

图2gydF4y2Ba
图2gydF4y2Ba SUDEP和非SUDEP癫痫患者海马、齿状回和额皮质的蛋白质组主成分分析gydF4y2Ba

(A - c)蛋白质组学分析的主成分分析(PCA)显示，癫痫(SUDEP) (n = 12)和非SUDEP癫痫(n = 14)患者的每个脑区都有明显的变化。没有SUDEP状态或终生全身性强直阵挛发作(GTCS)病史负担的分离。未配对的双尾鸟gydF4y2BatgydF4y2BaSUDEP和非SUDEP癫痫组之间的PCA1测试在每个大脑区域不显著，如图所示，条形图表示最小值和最大值。ND =未确定。gydF4y2Ba

使用R包ReactomePA进行Reactome通路富集分析。将来自RNAseq差异表达分析的差异表达基因放入R中，使用超几何检验检测富集的Reactome通路的过度表达。的benjamini - hochberg修正值的路径gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.05为显著富集。gydF4y2Ba

小RNAseq数据的生物信息学分析gydF4y2Ba

小RNAseq数据的生物信息学分析如前所述。gydF4y2Ba17gydF4y2Ba简而言之，使用R包DESeq2进行库归一化和差分表达式测试。Wald检验鉴定了具有benjamini - hochberg调整值的差异表达基因gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.05为显著性。gydF4y2Ba

RNAseq定量PCR验证gydF4y2Ba

胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)家族受体α 1的基因表达(gydF4y2BaGFRA1gydF4y2Ba(PGES <50秒，n = 4, PGES≥50秒，n = 7)。基于报道的cDNA序列的PCR引物使用国家生物技术信息中心引物设计工具设计。gydF4y2Ba28gydF4y2BaGFRA1正向引物序列为5’-TCT TCC AGC CGC AGA AGA AC-3’，反向引物为5’-AAC AGT GGG GAC AAA CTG GG-3’。用oligodT引物将总RNA (700 ng)逆转录为cDNA。对于每个定量PCR反应，母物混合如下:1µL cDNA, 2.5µL 2× SensiFAST SYBR Green reaction Mix (Bioline Inc, Taunton, MA)， 0.2µM反向和正向引物。pcr在Roche Lightcycler 480热循环仪(Roche应用科学，巴塞尔，瑞士)上进行。每对样品和引物均重复三次。如前所述进行数据量化gydF4y2Ba17gydF4y2Ba相对于内参基因，真核翻译延伸因子1 α 1 (gydF4y2BaEEF1A1gydF4y2Ba)和1号染色体开放阅读框43 (gydF4y2BaC1orf43gydF4y2Ba）.比较两组(Mann-WhitneygydF4y2BaUgydF4y2Ba测试);的值gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.05为显著性。gydF4y2Ba

数据可用性gydF4y2Ba

评估论文中结论所需的所有数据都在论文中，并在树ad上gydF4y2Badoi.org/10.5061/dryad.dfn2z3508gydF4y2Ba．与本文相关的其他数据可能需要作者提供。gydF4y2Ba

结果gydF4y2Ba

SUDEP和非SUDEP癫痫患者尸检的蛋白质组gydF4y2Ba

在解剖组织中，使用无标记定量MS对SUDEP (n = 12)和非SUDEP (n = 14)患者的CA1-3区、齿状回和额叶皮层的蛋白质表达差异进行了评估，因为这些区域与细胞发生有关，也可能受到癫痫活动的影响。gydF4y2Ba13gydF4y2Ba病史总结于gydF4y2Ba表1gydF4y2Ba和gydF4y2Ba图1,A和BgydF4y2Ba．主成分分析(PCA)没有区分SUDEP患者和那些非SUDEP癫痫患者在任何被研究的大脑区域(gydF4y2Ba图2,A-CgydF4y2Ba）.这些患者的主要变异来源PCA1，在SUDEP患者和非SUDEP患者的每个大脑区域通过未配对的2尾比较时，没有显示出显著差异gydF4y2BatgydF4y2Ba测试，如图中的箱形图所示gydF4y2Ba图2,A到CgydF4y2Ba．终生GTCS负担与SUDEP风险增加相关gydF4y2Ba1gydF4y2Ba进行评估，以确定这一因素是否可能导致蛋白质差异，如组间分离所见。从现有数据的患者(9例SUDEP患者和8例非SUDEP癫痫患者)中，55.6%的SUDEP患者和62.5%的非SUDEP癫痫患者有>10终身GTCS, 22.2%的SUDEP患者和12.5%的非SUDEP癫痫患者有>100终身GTCS。GTCS终生频率不影响PCA的组间差异(gydF4y2Ba图2,A-CgydF4y2Ba）.Fisher精确试验显示，在>10或>100终身GTCS的SUDEP或非SUDEP癫痫患者中，GTCS无富集。此外，在PCA中，SUDEP状态与神经病理(局灶性皮质发育不良[FCD, n = 10]，海马齿状回发育不良[n = 7]，海马硬化[n = 3]和胶质细胞增生[n = 3])没有关系。值得注意的是，微解剖区域不一定包含观察到的FCD，因为它可能存在于其他大脑区域。同样，神经病理学与SUDEP状态无关(50%的SUDEP患者有FCD，而28.6%的非SUDEP癫痫患者有FCD, Fisher精确试验，gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.4216)。gydF4y2Ba

SUDEP患者与非SUDEP癫痫患者在任何脑区域的蛋白表达均无显著差异(gydF4y2Ba图3中,得了gydF4y2Ba图e-1、A-C和表e-3gydF4y2Badoi.org/10.5061/dryad.dfn2z3508gydF4y2Ba）.此外，所有蛋白质的LFQ值的相关性显示，在SUDEP和非SUDEP癫痫患者的每个大脑区域的比较中，蛋白质表达的相似性通过Pearson相关(gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.0001)对应gydF4y2BaRgydF4y2Ba2gydF4y2Ba值≥0.98 (Dryad，图e-1)。通过之前的方法鉴定出的2847种蛋白质，评估了脑细胞类型特异性注释，gydF4y2Ba26gydF4y2Ba19.8%(2847个中有564个)的蛋白质有注释，其余80.2%的蛋白质没有注释，表达更普遍或细胞类型未知。大多数(78.2%，502 / 564)注释蛋白一般为神经元蛋白，以兴奋性神经元蛋白为主(48.1%，271 / 564)(gydF4y2Ba图3,A-CgydF4y2Ba，树精表e-3)。某些蛋白质在SUDEP患者中表现出表达改变的趋势(gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.01;树ad表e-1和e-2)，但在5%的FDR下，这些不具有统计学意义。在癫痫动物模型和没有癫痫的患者中已经报道了其中一些蛋白质变化，或者包括以前与癫痫相关的突变基因编码的蛋白质。然而，在本研究中，没有一个蛋白倾向于改变表达(Dryad表e-1和3-2)之前与SUDEP发病机制有关。MS对SUDEP患者和非SUDEP癫痫患者进行比较时，ERMN在SUDEP中的差异趋势最强，海马CA1-3区下降2.8倍(Dryad图e-2A)。此外，MS在非SUDEP癫痫患者中检测到ERMN的数量多于SUDEP患者，表明该蛋白在SUDEP中丰度较低。MS定量检测结果与免疫组化半定量验证(Dryad图e-2B)也显示SUDEP患者ERMN降低，变化为1.3倍，但不显著(学生未配对gydF4y2BatgydF4y2Ba测试中,gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.4871)。由于ERMN可能在髓鞘形成和髓鞘维持中发挥作用，我们回顾了成熟少突胶质细胞标记物髓鞘碱性蛋白(MBP)，但通过MS发现SUDEP患者和非SUDEP癫痫患者的海马CA1-3区没有差异(Dryad图e-2C)。gydF4y2Ba

图3gydF4y2Ba
图3gydF4y2Ba SUDEP和非SUDEP癫痫患者海马、齿状回和额叶皮层的蛋白质组学分析gydF4y2Ba

(a - c)火山图显示癫痫(SUDEP)和非SUDEP癫痫患者的海马CA1-3区、齿状回或额叶皮层中没有明显不同的蛋白质gydF4y2BatgydF4y2Ba以5%的错误发现率进行排列校正测试。最上面的蛋白质和最低的蛋白质gydF4y2BapgydF4y2Ba每个大脑区域的值都被记录下来。包括细胞类型特异性蛋白注释，图例中以递减顺序列出最主要的蛋白质注释。一般神经元注释的蛋白质有兴奋性和抑制性神经元注释。gydF4y2Ba

SUDEP低、高风险患者RNAseq和小RNAseq的分析gydF4y2Ba

为了确定SUDEP低风险(PGES <50秒，n = 6)和高风险(PGES≥50秒，n = 8)癫痫患者的病理差异，对切除的手术冷冻海马和颞叶皮层组织进行RNAseq和小RNAseq分析。病史总结于gydF4y2Ba表2gydF4y2Ba和gydF4y2Ba图4一gydF4y2Ba．t分布随机邻接嵌入图显示解剖区而非PGES将患者分开(gydF4y2Ba图4 bgydF4y2Ba）.一项比较SUDEP低危和高危患者海马区的差异表达分析发现55个差异表达基因:在SUDEP高危患者中，11个基因减少，44个基因增加(gydF4y2Ba图4 cgydF4y2Ba树精表e-4，gydF4y2Badoi.org/10.5061/dryad.dfn2z3508gydF4y2Ba）.在海马体中55个差异表达基因中评估了脑细胞类型特异性注释，这些基因来自于之前的方法，gydF4y2Ba26gydF4y2Ba14.5%(55个中的8个)的基因具有细胞类型特异性注释:4个一般神经元，3个兴奋性神经元和1个抑制性神经元。海马差异性表达基因的主要转录本为:37个蛋白编码，15个长链非编码rna (lncRNAs)， 3个等待确认(gydF4y2Ba图4 dgydF4y2Ba）.对海马体中55个重要基因的Reactome通路分析没有显示出与任何信号通路的显著关联。这些基因中有几个与人类癫痫有关，并在动物模型中进行了研究;然而，没有一个基因在gydF4y2Ba表3gydF4y2Ba与SUDEP的发病机制有关。在高危SUDEP患者中，蛋白质编码基因下降最显著，gydF4y2BaGFRA1gydF4y2Ba，经实时定量PCR (gydF4y2Ba表3gydF4y2BaDryad图S3)。根据RNAseq分析，gydF4y2BaGFRA1gydF4y2Ba在SUDEP高危患者中降低了1.7倍(Mann-WhitneygydF4y2BaUgydF4y2Ba测试中,gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.0121)。在颞皮层，1个蛋白质编码基因(gydF4y2BaSLC6A5gydF4y2Ba)中未定义细胞类型注释的SUDEP高风险患者中，在这一小组患者中(gydF4y2Ba图4 egydF4y2Ba树精表e-5)。在海马体和颞叶皮层的小RNAseq分析中，没有基因表达差异(Dryad表e-6和e-7)。gydF4y2Ba

图4gydF4y2Ba
图4gydF4y2Ba PGES测定低、高危SUDEP患者海马和颞叶皮层RNAseqgydF4y2Ba

(A)总结癫痫猝死(SUDEP)低风险和高风险患者的病史。(B) RNA测序(RNAseq)数据的t分布随机邻居嵌入图显示的是大脑区域而不是SUDEP风险状态的分离。(C)火山图为SUDEP低危(n = 4)和高危(n = 8)患者海马差异性表达分析结果。SUDEP高危患者海马区有11个基因减少，44个基因增加。Wald检验使用benjamini - hochberg调整值识别差异表达基因gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.05为显著性。包括细胞类型特异性基因注释，图例中以递减顺序列出最主要的基因注释。基因注释的一般神经元有兴奋性和抑制性神经元注释。(D)与SUDEP低风险患者相比，SUDEP高风险患者海马中差异表达基因的生物型被描绘出来。在55个差异表达基因中，67.3%为蛋白质编码基因，27.3%为长链非编码rna, 5.5%有待实验证实(TEC)。(E)火山图显示SUDEP低危(n = 2)和高危(n = 3)患者颞皮质差异表达分析结果。在颞皮质区，一个基因减少，没有基因增加。Wald检验使用benjamini - hochberg调整值识别差异表达基因gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.05为显著性。gydF4y2Ba

查看该表:gydF4y2Ba
表3gydF4y2Ba

SUDEP高危与低危患者海马区20个重要蛋白质编码基因gydF4y2Ba

SUDEP蛋白质组与高危SUDEP转录组的比较gydF4y2Ba

将RNAseq分析与蛋白质组学分析中37个差异表达的蛋白编码基因进行比较，蛋白质组学分析中仅检测到4个(GRM2, ERC2, CRTC1, AHNAK2)。在大多数患者的海马CA1-3区检测到两个(GRM2, ERC2)，但在SUDEP患者与非SUDEP癫痫患者的蛋白质组中没有差异表达的趋势。附加分析海马蛋白的折叠变化，值为gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.05(在FDR为5%之前，n = 83个蛋白质)匹配RNA基因鉴定(n = 83个基因鉴定)不显示显著相关性(gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.3510,gydF4y2BaRgydF4y2Ba2gydF4y2Ba= 0.01075, Pearson相关)。gydF4y2Ba

讨论gydF4y2Ba

我们的研究将SUDEP患者或SUDEP高危患者与癫痫对照组进行了比较，发现海马和额叶皮层中没有差异表达的蛋白质，海马和颞叶皮层的转录组变化有限。因此，SUDEP中的蛋白质组和高危SUDEP中的转录组在很大程度上反映了其他癫痫患者的蛋白质组和转录组，与SUDEP相关的不同综合征谱和严重程度一致。gydF4y2Ba2gydF4y2Ba在海马体中，在高危SUDEP中发现的少数差异表达基因包括高比例的lncrna(55,15, 27%)。鉴于我们检测到稳健的蛋白质组gydF4y2Ba18gydF4y2Ba和转录组gydF4y2Ba17gydF4y2Ba癫痫患者和无癫痫对照组的海马和皮层在相似的小组规模中存在差异，我们在本研究中的数据表明，这些大脑区域在SUDEP中并不是特别或唯一受到影响。gydF4y2Ba

为了验证无标记的定量MS结果，使用免疫组织化学来确认ERMN的表达变化，因为该蛋白在SUDEP中具有最强的差异趋势。免疫组化结果证实，与非SUDEP癫痫患者相比，SUDEP患者海马CA1-3区ERMN的折叠变化有降低的趋势，尽管这同样不显著。此外,gydF4y2BaERMNgydF4y2Ba在当前的RNAseq研究中或我们之前的蛋白质组学分析中，非sudep癫痫患者与对照组之间没有显著变化。gydF4y2Ba18gydF4y2Ba然而，在我们之前对MTLE患者和无癫痫对照组的RNAseq研究中，gydF4y2BaERMNgydF4y2Ba降低gydF4y2Ba17gydF4y2Ba据报道，在癫痫持续状态小鼠模型中下降。gydF4y2Ba29gydF4y2BaERMN由少突胶质细胞表达，在髓鞘形成和髓鞘维持过程中调节细胞骨架排列。gydF4y2Ba30.gydF4y2Ba髓鞘损伤可能发生在长时间的癫痫发作后，其损失可能促进进一步的癫痫发作活动。gydF4y2Ba31gydF4y2Ba我们发现，与没有癫痫的对照组相比，癫痫患者的成熟少突胶质细胞标记物MBP降低，gydF4y2Ba18gydF4y2Ba在癫痫动物模型的海马体中，它是减少的。gydF4y2Ba32gydF4y2Ba然而，在本研究中，我们发现与对照组相比，SUDEP患者或SUDEP高危患者的MBP表达没有进一步降低gydF4y2BaMBPgydF4y2Ba在我们最近的RNAseq分析中，MTLE患者与无癫痫的对照组之间存在差异。gydF4y2Ba17gydF4y2Ba总的来说，在转录组水平上，手术MTLE患者的ERMN与没有癫痫的对照组相比显著降低gydF4y2Ba17gydF4y2BaSUDEP与非SUDEP癫痫的蛋白表达呈下降趋势，这表明ERMN可能是对需要手术的难治性癫痫和一些SUDEP患者癫痫发作活动升高的反应。通过MBP测量，对髓鞘化的影响仅在这些患者中明显，而在癫痫患者与没有癫痫的对照组(SUDEP没有进一步降低)的蛋白质表达方面，而不是基因表达。因此，进一步的研究应该评估ERMN在癫痫和SUDEP中的潜在作用，以及ERMN的降低是否可以反映一些SUDEP患者癫痫发作负担导致的病理严重程度。gydF4y2Ba

RNAseq和小RNAseq分析显示，与SUDEP低风险患者相比，MTLE高风险患者的海马体有中度变化，颞皮质有微小差异。海马区55个差异表达基因中有15个是lncrna。lncrna是一种未被充分研究的转录组成分，涉及许多神经疾病，gydF4y2Ba33gydF4y2Ba但很少有关于它们在癫痫或癫痫猝死症中的作用的研究。gydF4y2Ba34gydF4y2Ba在海马体中表达差异的蛋白质编码基因中，gydF4y2BaGFRA1gydF4y2Ba减少最多。GDNF与GFRA1结合，在神经元存活和分化中起作用，包括gaba能中间神经元。gydF4y2Ba35gydF4y2Ba癫痫动物模型海马体中GDNF的局部释放抑制癫痫发作活动。gydF4y2Ba36gydF4y2Ba因此,减少gydF4y2BaGFRA1gydF4y2Ba可能反映了细胞存活的变化或导致gdnf介导的癫痫发作抑制在SUDEP高危患者中降低。前20个差异表达基因中(gydF4y2Ba表3gydF4y2Ba)、肌聚糖(gydF4y2BaSGCGgydF4y2Ba)的增幅最大，为22.0倍(经调整后)gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.0023)。SGCG在脑血管系统中表达，可能定位于血管平滑肌细胞，可能参与膜收缩、稳定和相关肌营养不良蛋白复合物影响神经血管耦合的信号传导。gydF4y2Ba37gydF4y2Ba其神经作用尚不清楚，但MTLE可发生脑血管组织异常。gydF4y2Ba38gydF4y2Ba需要进一步的研究来确定我们发现的一些蛋白质编码基因和lncrna水平的改变如何影响与SUDEP风险相关的机制。gydF4y2Ba

在人类SUDEP中，蛋白质在大脑中的表达很少被研究。据报道，与非SUDEP癫痫患者相比，死后SUDEP患者的海马hsp70阳性神经元增加，但与手术癫痫患者相似，这可能与死前神经元损伤有关，可能是由于SUDEP患者的晚期癫痫发作。gydF4y2Ba39gydF4y2Ba在我们患者的蛋白质组学和RNAseq分析中，HSP70表达相似。另一项免疫组织化学研究发现，与非SUDEP癫痫和无癫痫对照相比，死后SUDEP的海马、杏仁核和髓质几乎没有差异，一些炎症标志物(CD163、HLA-DR、GFAP)、血脑屏障受损(免疫球蛋白G、白蛋白)和缺氧诱导因子-1α(细胞缺氧反应的转录调节因子)发生了微小的显著变化。gydF4y2Ba12gydF4y2Ba我们发现3例癫痫患者海马区GFAP升高(26例中3例，11.5%);2例有独立于SUDEP状态的胶质细胞增生。与没有癫痫的对照组相比，大多数非癫痫发作性癫痫患者的GFAP没有增加，gydF4y2Ba18gydF4y2Ba但有1例(1 / 14,7.1%)癫痫合并海马胶质细胞增生。在啮齿类动物模型中，一些癫痫患者和长时间癫痫发作后GFAP增加。gydF4y2Ba40gydF4y2Ba此外,gydF4y2BaGFAPgydF4y2Ba在目前RNAseq分析中，MTLE伴SUDEP高风险患者中该基因没有改变，但与无癫痫的对照组相比，MTLE患者海马中的该基因显著增加。gydF4y2Ba17gydF4y2Ba

我们的研究有一些局限性。lcm衍生的无标签定量质谱可以检测到大量匀浆无法检测到的局部蛋白质变化;然而，该技术检测的膜蛋白数量较少，相对不溶于此方法。因此，我们可能无法检测到某些膜蛋白的差异表达，尽管可以识别出反映其功能活性的下游信号通路。其他限制包括癫痫的异质性，癫痫发作类型，以及由于可用患者的神经病理学，进一步加强了储存来自SUDEP患者的各种脑组织样本的重要性。我们的研究是为了确定具有代表性的SUDEP组而不是癫痫亚组之间的蛋白质组学差异。在我们的患者中没有评估潜在的致病基因变异。我们的蛋白质组学分析基于NASR的转诊，主要转诊来源:圣地亚哥法医办公室(主要是低社会经济水平的白人和西班牙裔患者)和直接转诊(主要是高社会经济水平的白人患者)。RNAseq分析显示，手术患者有耐药MTLE。PGES持续时间作为SUDEP风险的生物标志物尚未得到验证，并且在同一患者的不同癫痫发作中可能有所不同，并且每个患者的eeg视频记录GTCS的数量是有限的。gydF4y2Ba4gydF4y2Ba，gydF4y2Ba41gydF4y2Ba，gydF4y2Ba42gydF4y2Ba因此，组间差异可能反映抽样偏差。此外，用于RNAseq颞皮层分析的患者数量较少。最后，还需要进一步研究与SUDEP有关的大脑区域，包括脑干，因为它调节自主神经功能，并且已经表明癫痫发作诱导的唤醒、呼吸和心脏功能的后电位抑制可能发生在SUDEP中。gydF4y2Ba43gydF4y2Ba，gydF4y2Ba44gydF4y2Ba

与我们在癫痫患者和非癫痫患者之间的蛋白质组学和RNAseq分析中发现的显著差异相反，gydF4y2Ba17gydF4y2Ba，gydF4y2Ba18gydF4y2Ba在SUDEP患者和非SUDEP癫痫患者的尸检组织的蛋白质组学分析中没有发现差异，并且在SUDEP低风险和高风险患者的手术组织的脑区比较中发现了有限的转录组学差异，这与SUDEP相关的不同癫痫综合征和共病条件一致，表明癫痫亚型和其他脑区应进一步检查。gydF4y2Ba

研究资金gydF4y2Ba

SUDEP研究中心:SUDEP的神经病理学，寻找癫痫和癫痫发作的治疗方法(FACES)，国家老龄化研究所P30AG066512，欧盟第七框架计划(FP7/2007-2013)资助协议602102 (EPITARGET;通过向荷兰癫痫基金会提供PPP津贴，以刺激公私合作伙伴关系(E.A.v.V, E.A.)，获得顶级部门生命科学与健康。这项工作得到了来自Bluesand基金会E.D.和Philippe Chatrier基金会G.P.的资助。蛋白质组学工作部分得到了纽约大学医学院的支持，以及来自NIH的共享仪器拨款，1S10OD010582-01A1，用于购买Orbitrap Fusion Lumos。gydF4y2Ba

信息披露gydF4y2Ba

作者宣称他们之间没有利益冲突。去gydF4y2Ba半岛投注体育官网Neurology.org/NgydF4y2Ba全面披露。gydF4y2Ba

鸣谢gydF4y2Ba

作者感谢参与NASR的家庭和临床医生的参与。gydF4y2Ba

附录的作者gydF4y2Ba

表格gydF4y2Ba

脚注gydF4y2Ba

  • 收到了gydF4y2Ba2020年8月11日。gydF4y2Ba
  • 最终接受gydF4y2Ba2021年2月26日。gydF4y2Ba

这是一篇开放获取的文章，根据gydF4y2Ba创作共用署名-非商业性-非衍生品许可4.0 (CC BY-NC-ND)gydF4y2Ba，该网站允许下载和分享论文，前提是论文被正确引用。未经本刊许可，不得以任何方式更改作品或将其用于商业用途。gydF4y2Ba

参考文献gydF4y2Ba

  1. 1.gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. DevinskygydF4y2BaOgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    2. HesdorffergydF4y2Ba直流gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    3. 男子名)gydF4y2BaDJgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    4. LhatoogydF4y2Ba年代gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    5. RichersongydF4y2BaGgydF4y2Ba
    ．gydF4y2Ba癫痫的意外猝死:流行病学、机制和预防gydF4y2Ba．gydF4y2Ba柳叶刀神经。gydF4y2Ba2016gydF4y2Ba;gydF4y2Ba15gydF4y2Ba（gydF4y2Ba10gydF4y2Ba）：gydF4y2Ba1075gydF4y2Ba-gydF4y2Ba1088gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
  2. 2.gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. VerduccigydF4y2BaCgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    2. 侯赛因gydF4y2BaFgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    3. 唐纳gydF4y2BaEgydF4y2Ba，gydF4y2Ba等gydF4y2Ba
    ．gydF4y2Ba北美SUDEP登记处的SUDEP:癫痫的全谱gydF4y2Ba．gydF4y2Ba半岛投注体育官网神经学。gydF4y2Ba2019gydF4y2Ba;gydF4y2Ba93gydF4y2Ba（gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba）：gydF4y2Bae227gydF4y2Ba-gydF4y2Bae236gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba 摘要gydF4y2Ba/gydF4y2Ba免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
  3. 3.gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. 托姆gydF4y2Ba米gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    2. 的旧事gydF4y2BaZgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    3. 莱特gydF4y2BaGgydF4y2Ba，gydF4y2Ba等gydF4y2Ba
    ．gydF4y2Ba癫痫猝死(SUDEP)尸检和神经病理学检查的实践审计gydF4y2Ba．gydF4y2Ba神经病理学应用神经生物学。gydF4y2Ba2016gydF4y2Ba;gydF4y2Ba42gydF4y2Ba（gydF4y2Ba5gydF4y2Ba）：gydF4y2Ba463gydF4y2Ba-gydF4y2Ba476gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba
  4. 4.gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. 康gydF4y2Ba司法院gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    2. RabieigydF4y2Ba啊gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    3. 敏gydF4y2BalgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    4. NeigydF4y2Ba米gydF4y2Ba
    ．gydF4y2Ba发作后广泛性脑电图抑制作为癫痫猝死风险标志的意义尚不明确gydF4y2Ba．gydF4y2Ba扣押。gydF4y2Ba2017gydF4y2Ba;gydF4y2Ba48gydF4y2Ba：gydF4y2Ba28gydF4y2Ba-gydF4y2Ba32gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba
  5. 5.gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. 迈尔斯gydF4y2BaCTgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    2. MeffordgydF4y2BaHCgydF4y2Ba
    ．gydF4y2Ba在基因组时代推进癫痫遗传学gydF4y2Ba．gydF4y2Ba基因组医学。gydF4y2Ba2015gydF4y2Ba;gydF4y2Ba7gydF4y2Ba：gydF4y2Ba91gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
  6. 6.gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. 弗里德曼gydF4y2BaDgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    2. KannangydF4y2BaKgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    3. FaustingydF4y2Ba一个gydF4y2Ba，gydF4y2Ba等gydF4y2Ba
    ．gydF4y2Ba癫痫猝死患者切除脑组织心律失常及神经兴奋性基因变异的研究gydF4y2Ba．gydF4y2BaNPJ基因医学。gydF4y2Ba2018gydF4y2Ba;gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba：gydF4y2Ba9gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba
  7. 7.gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. 王gydF4y2BaJgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    2. 林gydF4y2BaZJgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    3. 刘gydF4y2BalgydF4y2Ba，gydF4y2Ba等gydF4y2Ba
    ．gydF4y2BaEpilepsy-associated基因gydF4y2Ba．gydF4y2Ba扣押。gydF4y2Ba2017gydF4y2Ba;gydF4y2Ba44gydF4y2Ba：gydF4y2Ba11gydF4y2Ba-gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba
  8. 8.gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. 张gydF4y2BaHgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    2. 赵gydF4y2BaHgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    3. 曾gydF4y2BaCgydF4y2Ba，gydF4y2Ba等gydF4y2Ba
    ．gydF4y2Ba在DBA/1小鼠SUDEP模型中，中缝背5-HT神经元的光遗传激活可抑制癫痫发作引起的呼吸停止并产生抗惊厥作用gydF4y2Ba．gydF4y2Ba一般人说。gydF4y2Ba2018gydF4y2Ba;gydF4y2Ba110gydF4y2Ba：gydF4y2Ba47gydF4y2Ba-gydF4y2Ba58gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba
  9. 9.gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. 张gydF4y2BaPgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    2. 张gydF4y2BalgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    3. 李gydF4y2BaYgydF4y2Ba，gydF4y2Ba等gydF4y2Ba
    ．gydF4y2Ba应用iTRAQ结合纳米lc -MS/MS定量蛋白质组学分析癫痫心肌差异表达蛋白gydF4y2Ba．gydF4y2Ba蛋白质组学研究。gydF4y2Ba2018gydF4y2Ba;gydF4y2Ba17gydF4y2Ba（gydF4y2Ba1gydF4y2Ba）：gydF4y2Ba305gydF4y2Ba-gydF4y2Ba314gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba
  10. 10.gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. KalumegydF4y2BaFgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    2. WestenbroekgydF4y2Ba再保险gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    3. 他却gydF4y2BaCSgydF4y2Ba，gydF4y2Ba等gydF4y2Ba
    ．gydF4y2BaDravet综合征小鼠模型的突然意外死亡gydF4y2Ba．gydF4y2BaJ clinin Invest。gydF4y2Ba2013gydF4y2Ba;gydF4y2Ba123gydF4y2Ba（gydF4y2Ba4gydF4y2Ba）：gydF4y2Ba1798gydF4y2Ba-gydF4y2Ba1808gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
  11. 11.gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. 托姆gydF4y2Ba米gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    2. 博德里尼gydF4y2Ba米gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    3. BundockgydF4y2BaEgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    4. 谢泼德gydF4y2Ba锰gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    5. DevinskygydF4y2BaOgydF4y2Ba
    ．gydF4y2Ba回顾:癫痫相关和猝死以及生物银行的过去、现在和未来挑战gydF4y2Ba．gydF4y2Ba神经病理学应用神经生物学gydF4y2Ba2018gydF4y2Ba;gydF4y2Ba44gydF4y2Ba（gydF4y2Ba1gydF4y2Ba）：gydF4y2Ba32gydF4y2Ba-gydF4y2Ba55gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba
  12. 12.gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. 的旧事gydF4y2BaZgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    2. 城镇gydF4y2BaDgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    3. 埃利斯gydF4y2Ba米gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    4. 托姆gydF4y2Ba米gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    5. SisodiyagydF4y2BaSMgydF4y2Ba
    ．gydF4y2BaSUDEP的神经病理学:炎症、血脑屏障损伤和缺氧的作用gydF4y2Ba．gydF4y2Ba半岛投注体育官网神经学。gydF4y2Ba2017gydF4y2Ba;gydF4y2Ba88gydF4y2Ba（gydF4y2Ba6gydF4y2Ba）：gydF4y2Ba551gydF4y2Ba-gydF4y2Ba561gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba 摘要gydF4y2Ba/gydF4y2Ba免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
  13. 13.gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. 阿罗尼卡gydF4y2BaEgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    2. MuhlebnergydF4y2Ba一个gydF4y2Ba
    ．gydF4y2Ba癫痫的神经病理学gydF4y2Ba．gydF4y2BaHandb临床神经。gydF4y2Ba2017gydF4y2Ba;gydF4y2Ba145gydF4y2Ba：gydF4y2Ba193gydF4y2Ba-gydF4y2Ba216gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba
  14. 14.gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. MendoncagydF4y2BaCFgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    2. 库那gydF4y2Ba米gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    3. NogueiragydF4y2BaFCSgydF4y2Ba，gydF4y2Ba等gydF4y2Ba
    ．gydF4y2Ba阿尔茨海默病早期和晚期受tau病理影响的大脑区域的蛋白质组学特征gydF4y2Ba．gydF4y2Ba一般人说。gydF4y2Ba2019gydF4y2Ba;gydF4y2Ba130gydF4y2Ba：gydF4y2Ba104509gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba
  15. 15.gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. 约翰逊gydF4y2Ba欧洲央行gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    2. 大坝gydF4y2Ba海尔哥哥gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    3. DuonggydF4y2BaDMgydF4y2Ba，gydF4y2Ba等gydF4y2Ba
    ．gydF4y2Ba阿尔茨海默病大脑的深层蛋白质组学网络分析揭示了与疾病相关的RNA结合蛋白和RNA剪接的改变gydF4y2Ba．gydF4y2Ba摩尔Neurodegener。gydF4y2Ba2018gydF4y2Ba;gydF4y2Ba13gydF4y2Ba（gydF4y2Ba1gydF4y2Ba）：gydF4y2Ba52gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
  16. 16.gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. 徐gydF4y2BaJgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    2. PatassinigydF4y2Ba年代gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    3. RustogigydF4y2BaNgydF4y2Ba，gydF4y2Ba等gydF4y2Ba
    ．gydF4y2Ba人类阿尔茨海默病大脑区域蛋白表达与疾病严重程度相关gydF4y2Ba．gydF4y2BaCommun杂志。gydF4y2Ba2019gydF4y2Ba;gydF4y2Ba2gydF4y2Ba：gydF4y2Ba43gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba
  17. 17.gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. 米尔斯gydF4y2BaJDgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    2. van VlietgydF4y2BaEAgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    3. 陈gydF4y2BaBJgydF4y2Ba，gydF4y2Ba等gydF4y2Ba
    ．gydF4y2Ba近颞叶癫痫的编码和非编码转录组:小非编码rna的关键作用gydF4y2Ba．gydF4y2Ba一般人说。gydF4y2Ba2020gydF4y2Ba;gydF4y2Ba134gydF4y2Ba：gydF4y2Ba104612gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba
  18. 18.gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. 皮雷gydF4y2BaGgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    2. 莱特纳gydF4y2BaDgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    3. 德拉蒙德gydF4y2BaEgydF4y2Ba，gydF4y2Ba等gydF4y2Ba
    ．gydF4y2Ba癫痫脑组织海马和皮层的蛋白质组学差异gydF4y2Ba．gydF4y2Ba大脑通信gydF4y2Ba．gydF4y2Ba2021gydF4y2Ba;gydF4y2Badoi:gydF4y2Ba10.1093 / braincomms / fcab021gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba
  19. 19.gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. KinneygydF4y2BaHCgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    2. PodurigydF4y2Ba啊gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    3. 克莱恩gydF4y2Ba简森-巴顿gydF4y2Ba，gydF4y2Ba等gydF4y2Ba
    ．gydF4y2Ba在整个儿科年龄范围内，海马形成发育不良和意外猝死gydF4y2Ba．gydF4y2Ba神经病理Exp神经病理。gydF4y2Ba2016gydF4y2Ba;gydF4y2Ba75gydF4y2Ba（gydF4y2Ba10gydF4y2Ba）：gydF4y2Ba981gydF4y2Ba-gydF4y2Ba997gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
  20. 20.gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. 德拉蒙德gydF4y2Ba西文gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    2. NayakgydF4y2Ba年代gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    3. UeberheidegydF4y2BaBgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    4. WisniewskigydF4y2BaTgydF4y2Ba
    ．gydF4y2Ba从福尔马林固定，石蜡包埋的阿尔茨海默病脑组织微解剖神经元的蛋白质组学分析gydF4y2Ba．gydF4y2BaSci代表。gydF4y2Ba2015gydF4y2Ba;gydF4y2Ba5gydF4y2Ba：gydF4y2Ba15456gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba
  21. 21.gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. 德拉蒙德gydF4y2BaEgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    2. NayakgydF4y2Ba年代gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    3. UeberheidegydF4y2BaBgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    4. WisniewskigydF4y2BaTgydF4y2Ba
    ．gydF4y2Ba使用激光捕获显微解剖从福尔马林固定、石蜡包埋的组织切片中分离出的单个神经元的局部蛋白质组学gydF4y2Ba．gydF4y2BaActa NeuropatholgydF4y2Ba．gydF4y2Ba2017gydF4y2Ba：gydF4y2Ba289gydF4y2Ba-gydF4y2Ba301gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
  22. 22.gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. 德拉蒙德gydF4y2BaEgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    2. 皮雷gydF4y2BaGgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    3. 麦克姆雷gydF4y2BaCgydF4y2Ba，gydF4y2Ba等gydF4y2Ba
    ．gydF4y2Ba人类阿尔茨海默病大脑中的磷酸化tau相互作用组gydF4y2Ba．gydF4y2Ba大脑。gydF4y2Ba2020gydF4y2Ba;gydF4y2Ba143gydF4y2Ba：gydF4y2Ba2803gydF4y2Ba-gydF4y2Ba2817gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba
  23. 23.gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. 考克斯gydF4y2BaJgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    2. 曼恩gydF4y2Ba米gydF4y2Ba
    ．gydF4y2BaMaxQuant能够实现高肽识别率，个性化p.p.b.范围的质量精度和蛋白质组范围的蛋白质定量gydF4y2Ba．gydF4y2Ba生物科技Nat》。gydF4y2Ba2008gydF4y2Ba;gydF4y2Ba26gydF4y2Ba（gydF4y2Ba12gydF4y2Ba）：gydF4y2Ba1367gydF4y2Ba-gydF4y2Ba1372gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
  24. 24.gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. 考克斯gydF4y2BaJgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    2. 嗯gydF4y2Ba我的gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    3. 润滑油gydF4y2BaCAgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    4. ParongydF4y2Ba我gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    5. NagarajgydF4y2BaNgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    6. 曼恩gydF4y2Ba米gydF4y2Ba
    ．gydF4y2Ba通过延迟归一化和最大肽比提取精确的蛋白质组范围的无标签定量，称为MaxLFQgydF4y2Ba．gydF4y2Ba蛋白质组学。gydF4y2Ba2014gydF4y2Ba;gydF4y2Ba13gydF4y2Ba（gydF4y2Ba9gydF4y2Ba）：gydF4y2Ba2513gydF4y2Ba-gydF4y2Ba2526gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba
  25. 25.gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. TyanovagydF4y2Ba年代gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    2. TemugydF4y2BaTgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    3. SinitcyngydF4y2BaPgydF4y2Ba，gydF4y2Ba等gydF4y2Ba
    ．gydF4y2Ba用于(蛋白质)组学数据综合分析的Perseus计算平台gydF4y2Ba．gydF4y2BaNat方法。gydF4y2Ba2016gydF4y2Ba;gydF4y2Ba13gydF4y2Ba（gydF4y2Ba9gydF4y2Ba）：gydF4y2Ba731gydF4y2Ba-gydF4y2Ba740gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
  26. 26.gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. 湖gydF4y2BaBBgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    2. 陈gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    3. 紧急求救信号gydF4y2Ba公元前gydF4y2Ba，gydF4y2Ba等gydF4y2Ba
    ．gydF4y2Ba成人大脑转录和表观遗传状态的综合单细胞分析gydF4y2Ba．gydF4y2Ba生物科技Nat》。gydF4y2Ba2018gydF4y2Ba;gydF4y2Ba36gydF4y2Ba（gydF4y2Ba1gydF4y2Ba）：gydF4y2Ba70gydF4y2Ba-gydF4y2Ba80gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
  27. 27.gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. 德拉蒙德gydF4y2BaEgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    2. NayakgydF4y2Ba年代gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    3. FaustingydF4y2Ba一个gydF4y2Ba，gydF4y2Ba等gydF4y2Ba
    ．gydF4y2Ba快速进展性和散发性阿尔茨海默病中淀粉样斑块的蛋白质组学差异gydF4y2Ba．gydF4y2BaActa Neuropathol。gydF4y2Ba2017gydF4y2Ba;gydF4y2Ba133gydF4y2Ba（gydF4y2Ba6gydF4y2Ba）：gydF4y2Ba933gydF4y2Ba-gydF4y2Ba954gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba
  28. 28.gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. 叶gydF4y2BaJgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    2. CoulourisgydF4y2BaGgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    3. ZaretskayagydF4y2Ba我gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    4. CutcutachegydF4y2Ba我gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    5. RozengydF4y2Ba年代gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    6. 马登gydF4y2BaTLgydF4y2Ba
    ．gydF4y2Ba引物- blast:设计用于聚合酶链反应的目标特异性引物的工具gydF4y2Ba．gydF4y2BaBMC生物信息学。gydF4y2Ba2012gydF4y2Ba;gydF4y2Ba13gydF4y2Ba：gydF4y2Ba134gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
  29. 29.gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. 汉森gydF4y2BaKFgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    2. 坂本gydF4y2BaKgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    3. PelzgydF4y2BaCgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    4. ImpeygydF4y2Ba年代gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    5. ObrietangydF4y2BaKgydF4y2Ba
    ．gydF4y2Ba利用高通量RNA测序分析癫痫状态诱导的海马RNA表达变化gydF4y2Ba．gydF4y2BaSci代表。gydF4y2Ba2014gydF4y2Ba;gydF4y2Ba4gydF4y2Ba：gydF4y2Ba6930gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
  30. 30.gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. BrockschniedergydF4y2BaDgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    2. SabanaygydF4y2BaHgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    3. RiethmachergydF4y2BaDgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    4. 贝利gydF4y2BaEgydF4y2Ba
    ．gydF4y2BaErmin，一种调节细胞形态的髓鞘化少突细胞特异性蛋白gydF4y2Ba．gydF4y2BaJ >。gydF4y2Ba2006gydF4y2Ba;gydF4y2Ba26gydF4y2Ba（gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba）：gydF4y2Ba757gydF4y2Ba-gydF4y2Ba762gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba 摘要gydF4y2Ba/gydF4y2Ba免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
  31. 31.gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. 吉布森gydF4y2Ba新兴市场gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    2. 格拉提神gydF4y2Ba交流gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    3. MonjegydF4y2Ba米gydF4y2Ba
    ．gydF4y2Ba坏包装:髓鞘和髓鞘可塑性在健康和疾病gydF4y2Ba．gydF4y2BaDev一般。gydF4y2Ba2018gydF4y2Ba;gydF4y2Ba78gydF4y2Ba（gydF4y2Ba2gydF4y2Ba）：gydF4y2Ba123gydF4y2Ba-gydF4y2Ba135gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba
  32. 32.gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. 叶gydF4y2BaYgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    2. 熊gydF4y2BaJgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    3. 胡gydF4y2BaJgydF4y2Ba，gydF4y2Ba等gydF4y2Ba
    ．gydF4y2Ba锂-匹罗卡品颞叶癫痫模型中海马髓鞘纤维完整性的改变:一项组织病理学和体视学研究gydF4y2Ba．gydF4y2Ba大脑Res。gydF4y2Ba2013gydF4y2Ba;gydF4y2Ba1522gydF4y2Ba：gydF4y2Ba76gydF4y2Ba-gydF4y2Ba87gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba
  33. 33.gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. 李gydF4y2BalgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    2. 壮族gydF4y2BaYgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    3. 赵gydF4y2BaXgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    4. 李gydF4y2BaXgydF4y2Ba
    ．gydF4y2Ba神经元发育与神经障碍中的长链非编码RNAgydF4y2Ba．gydF4y2Ba麝猫面前。gydF4y2Ba2018gydF4y2Ba;gydF4y2Ba9gydF4y2Ba：gydF4y2Ba744gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba
  34. 34.gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. 别墅gydF4y2BaCgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    2. LavitranogydF4y2Ba米gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    3. 结合gydF4y2BaRgydF4y2Ba
    ．gydF4y2Ba长链非编码rna及其在癫痫发病机制中的相关分子途径gydF4y2Ba．gydF4y2BaInt J Mol科学gydF4y2Ba2019gydF4y2Ba;gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba（gydF4y2Ba19gydF4y2Ba）.gydF4y2Ba
  35. 35.gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. 快活的gydF4y2BaAJgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    2. DietzegydF4y2BaJgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    3. 哈维gydF4y2Ba米gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    4. 榎本失败gydF4y2BaHgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    5. 米尔gydF4y2BaJgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    6. Ibanez说gydF4y2BaCFgydF4y2Ba
    ．gydF4y2BaGFRalpha1信号缺失小鼠大脑皮层中小白蛋白中间神经元的区域化损失gydF4y2Ba．gydF4y2BaJ >。gydF4y2Ba2009gydF4y2Ba;gydF4y2Ba29gydF4y2Ba（gydF4y2Ba34gydF4y2Ba）：gydF4y2Ba10695gydF4y2Ba-gydF4y2Ba10705gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba 摘要gydF4y2Ba/gydF4y2Ba免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
  36. 36.gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. Kanter-SchlifkegydF4y2Ba我gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    2. Fjord-LarsengydF4y2BalgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    3. KuskgydF4y2BaPgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    4. AngehagengydF4y2Ba米gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    5. 沃尔伯格gydF4y2BalgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    6. KokaiagydF4y2Ba米gydF4y2Ba
    ．gydF4y2Ba从包被细胞释放的GDNF抑制癫痫海马的发作活动gydF4y2Ba．gydF4y2Ba实验神经。gydF4y2Ba2009gydF4y2Ba;gydF4y2Ba216gydF4y2Ba（gydF4y2Ba2gydF4y2Ba）：gydF4y2Ba413gydF4y2Ba-gydF4y2Ba419gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
  37. 37.gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. 布雷gydF4y2Ba交流gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    2. SaubameagydF4y2BaBgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    3. CisterninogydF4y2Ba年代gydF4y2Ba，gydF4y2Ba等gydF4y2Ba
    ．gydF4y2Ba肌聚糖复合物在脑血管系统中表达，并受星形胶质Cx30通道的特异性调控gydF4y2Ba．gydF4y2BaFront Cel神经科学。gydF4y2Ba2015gydF4y2Ba;gydF4y2Ba9gydF4y2Ba：gydF4y2Ba9gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba
  38. 38.gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. GuelfigydF4y2Ba年代gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    2. BotiagydF4y2Ba晶澳gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    3. 托姆gydF4y2Ba米gydF4y2Ba，gydF4y2Ba等gydF4y2Ba
    ．gydF4y2Ba转录组和遗传分析揭示了顽固性部分癫痫的潜在因果驱动因素gydF4y2Ba．gydF4y2Ba大脑。gydF4y2Ba2019gydF4y2Ba;gydF4y2Ba142gydF4y2Ba（gydF4y2Ba6gydF4y2Ba）：gydF4y2Ba1616gydF4y2Ba-gydF4y2Ba1630gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba
  39. 39.gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. 托姆gydF4y2Ba米gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    2. SeetahgydF4y2Ba年代gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    3. SisodiyagydF4y2Ba年代gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    4. 凯普gydF4y2Ba米gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    5. ScaravilligydF4y2BaFgydF4y2Ba
    ．gydF4y2Ba癫痫(SUDEP)的突然和意外死亡:使用HSP-70和c-Jun免疫组化研究急性神经元损伤的证据gydF4y2Ba．gydF4y2Ba神经病理学应用神经生物学。gydF4y2Ba2003gydF4y2Ba;gydF4y2Ba29gydF4y2Ba（gydF4y2Ba2gydF4y2Ba）：gydF4y2Ba132gydF4y2Ba-gydF4y2Ba143gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
  40. 40.gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. RobelgydF4y2Ba年代gydF4y2Ba
    ．gydF4y2Ba星形胶质瘢痕和癫痫发作:癫痫的细胞生物学视角gydF4y2Ba．gydF4y2Ba神经学家。gydF4y2Ba2017gydF4y2Ba;gydF4y2Ba23gydF4y2Ba（gydF4y2Ba2gydF4y2Ba）：gydF4y2Ba152gydF4y2Ba-gydF4y2Ba168gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
  41. 41.gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. RajakulendrangydF4y2Ba年代gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    2. NashefgydF4y2BalgydF4y2Ba
    ．gydF4y2Ba全身性脑电抑制与SUDEP的研究进展gydF4y2Ba．gydF4y2Ba临床神经生理学。gydF4y2Ba2015gydF4y2Ba;gydF4y2Ba32gydF4y2Ba（gydF4y2Ba1gydF4y2Ba）：gydF4y2Ba14gydF4y2Ba-gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
  42. 42.gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. 》gydF4y2BaRJgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    2. GaitatzisgydF4y2Ba一个gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    3. 砂光机gydF4y2BaJWgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    4. ElgergydF4y2BaCEgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    5. 激增gydF4y2BaRgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    6. ThijsgydF4y2Ba理查德·道金斯gydF4y2Ba
    ．gydF4y2Ba后置全身性脑电图抑制:在多发性癫痫患者中不一致的发现gydF4y2Ba．gydF4y2Ba半岛投注体育官网神经学。gydF4y2Ba2013gydF4y2Ba;gydF4y2Ba81gydF4y2Ba（gydF4y2Ba14gydF4y2Ba）：gydF4y2Ba1252gydF4y2Ba-gydF4y2Ba1256gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba 摘要gydF4y2Ba/gydF4y2Ba免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
  43. 43.gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. 穆勒gydF4y2BaSGgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    2. NeigydF4y2Ba米gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    3. 贝特曼gydF4y2BaLMgydF4y2Ba，gydF4y2Ba等gydF4y2Ba
    ．gydF4y2Ba脑干网络中断:癫痫患者不明原因猝死的途径?gydF4y2Ba．gydF4y2Ba哼Brain Mapp。gydF4y2Ba2018gydF4y2Ba;gydF4y2Ba39gydF4y2Ba（gydF4y2Ba12gydF4y2Ba）：gydF4y2Ba4820gydF4y2Ba-gydF4y2Ba4830gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
  44. 44.gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. PatodiagydF4y2Ba年代gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    2. SomanigydF4y2Ba一个gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    3. 奥黑尔gydF4y2Ba米gydF4y2Ba，gydF4y2Ba等gydF4y2Ba
    ．gydF4y2Ba癫痫猝死的腹外侧延髓和中缝gydF4y2Ba．gydF4y2Ba大脑。gydF4y2Ba2018gydF4y2Ba;gydF4y2Ba141gydF4y2Ba（gydF4y2Ba6gydF4y2Ba）：gydF4y2Ba1719gydF4y2Ba-gydF4y2Ba1733gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
  45. 45.gydF4y2Ba
    1. 螺旋器gydF4y2BaCgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    2. 巴塔利亚gydF4y2BaGgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    3. 莫里纳罗gydF4y2BaGgydF4y2Ba，gydF4y2Ba等gydF4y2Ba
    ．gydF4y2Ba使用敲除小鼠揭示了mGlu2和mGlu3代谢性谷氨酸受体在神经退行性变/神经保护机制中的独特作用gydF4y2Ba．gydF4y2BaJ >。gydF4y2Ba2007gydF4y2Ba;gydF4y2Ba27gydF4y2Ba（gydF4y2Ba31gydF4y2Ba）：gydF4y2Ba8297gydF4y2Ba-gydF4y2Ba8308gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba 摘要gydF4y2Ba/gydF4y2Ba免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
  46. 46.gydF4y2Ba
    1. 格里芬gydF4y2BaNGgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    2. 王gydF4y2BaYgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    3. HulettegydF4y2Ba厘米gydF4y2Ba，gydF4y2Ba等gydF4y2Ba
    ．gydF4y2Ba齿状颗粒细胞在伴有和不伴有海马硬化的近颞叶癫痫中的差异基因表达gydF4y2Ba．gydF4y2BaEpilepsia。gydF4y2Ba2016gydF4y2Ba;gydF4y2Ba57gydF4y2Ba（gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba）：gydF4y2Ba376gydF4y2Ba-gydF4y2Ba385gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba
  47. 47.gydF4y2Ba
    1. 阿罗尼卡gydF4y2Ba新兴市场gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    2. 高gydF4y2Ba晶澳gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    3. PaupardgydF4y2BaMCgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    4. 新郎gydF4y2BaSYgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    5. 班尼特gydF4y2BaMVgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    6. 祖金评述gydF4y2BaRSgydF4y2Ba
    ．gydF4y2Ba在年轻和成年大鼠中癫痫状态诱导的代谢性谷氨酸受体表达的改变gydF4y2Ba．gydF4y2BaJ >。gydF4y2Ba1997gydF4y2Ba;gydF4y2Ba17gydF4y2Ba（gydF4y2Ba21gydF4y2Ba）：gydF4y2Ba8588gydF4y2Ba-gydF4y2Ba8595gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba 摘要gydF4y2Ba/gydF4y2Ba免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
  48. 48.gydF4y2Ba
    1. 帕切科OtaloragydF4y2Ba低频gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    2. CouohgydF4y2BaJgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    3. ShigamotogydF4y2BaRgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    4. ZareigydF4y2Ba毫米gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    5. 加里多SanabriagydF4y2Ba呃gydF4y2Ba
    ．gydF4y2Ba慢性癫痫大鼠穿孔路径终止区和苔藓纤维mGluR2/3异常表达gydF4y2Ba．gydF4y2Ba大脑Res。gydF4y2Ba2006gydF4y2Ba;gydF4y2Ba1098gydF4y2Ba（gydF4y2Ba1gydF4y2Ba）：gydF4y2Ba170gydF4y2Ba-gydF4y2Ba185gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
  49. 49.gydF4y2Ba
    1. 特恩布尔gydF4y2BaJgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    2. 吉拉尔gydF4y2BaJMgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    3. LohigydF4y2BaHgydF4y2Ba，gydF4y2Ba等gydF4y2Ba
    ．gydF4y2Ba早发性拉福拉体病gydF4y2Ba．gydF4y2Ba大脑。gydF4y2Ba2012gydF4y2Ba;gydF4y2Ba135gydF4y2Ba（gydF4y2Bapt 9gydF4y2Ba）：gydF4y2Ba2684gydF4y2Ba-gydF4y2Ba2698gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
  50. 50.gydF4y2Ba
    1. 马丁gydF4y2BaDgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    2. 米勒gydF4y2BaGgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    3. RosendahlgydF4y2Ba米gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    4. 罗素gydF4y2Ba达gydF4y2Ba
    ．gydF4y2Ba神经胶质源性神经营养因子对红果酸介导的大鼠癫痫发作的有效抑制作用gydF4y2Ba．gydF4y2Ba大脑Res。gydF4y2Ba1995gydF4y2Ba;gydF4y2Ba683gydF4y2Ba（gydF4y2Ba2gydF4y2Ba）：gydF4y2Ba172gydF4y2Ba-gydF4y2Ba178gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba

信件:快速在线通信gydF4y2Ba

本文尚未发表评论。gydF4y2Ba
评论gydF4y2Ba

需求gydF4y2Ba

如果你要上传关于文章的信件:gydF4y2Ba
您必须在六个月内更新您的披露:gydF4y2Bahttp://submit.半岛投注体育官网neurology.orggydF4y2Ba

您的合著者必须发送一份完整的gydF4y2Ba出版协议表格gydF4y2Ba来gydF4y2Ba半岛投注体育官网(对于主要/通讯作者不需要填写以下表格即可)，然后再上传您的评论。gydF4y2Ba

如果你在回复一篇关于你最初撰写的文章的评论:gydF4y2Ba
您(和共同作者)不需要填写表格或检查披露，因为作者表格仍然有效gydF4y2Ba
并适用于信件。gydF4y2Ba

提交规格:gydF4y2Ba

  • 文章必须少于200字，参考文献少于5篇。参考文献1必须是你所评论的文章。gydF4y2Ba
  • 投稿者不得超过5人。(例外:原作者回复可以包括文章的所有原作者)gydF4y2Ba
  • 只可提交发稿日起6个月内发表的文章。gydF4y2Ba
  • 不要冗余。在提交之前阅读文章上已经发布的任何评论。gydF4y2Ba
  • 提交的意见在发表前须经过编辑和编辑审查。gydF4y2Ba

更多关于争议和辩论的指南和信息gydF4y2Ba

写评论gydF4y2Ba

更多关于文本格式的信息gydF4y2Ba

纯文本gydF4y2Ba

  • 不允许使用HTML标记。gydF4y2Ba
  • 网页地址和电子邮件地址会自动变成链接。gydF4y2Ba
  • 行和段自动中断。gydF4y2Ba
作者信息gydF4y2Ba
注意:第一作者必须是注释的通讯作者。gydF4y2Ba
名字，名，名“彼得”。gydF4y2Ba
你的姓或姓。“MacMoody”。gydF4y2Ba
你的电子邮件地址，例如higgs-boson@gmail.comgydF4y2Ba
你的角色和/或职业。“整形外科医生”。gydF4y2Ba
所属机构或机构(如适用)，例如"皇家自由医院"gydF4y2Ba
出版协议gydF4y2Ba
注意:gydF4y2Ba除第一作者/通讯作者外，所有作者必须单独填写一份gydF4y2Ba出版协议表格gydF4y2Ba并在发表评论之前通过电子邮件提供给编辑部。gydF4y2Ba
验证码gydF4y2Ba
这个问题是为了测试你是否是一个人类访问者，并防止自动发送垃圾邮件。gydF4y2Ba

垂直制表符gydF4y2Ba

你可能也感兴趣gydF4y2Ba

回到顶部gydF4y2Ba
广告gydF4y2Ba

利妥昔单抗治疗青少年重症肌无力:法国的经验gydF4y2Ba

亨利·j·卡明斯基博士和莎拉·赖特博士gydF4y2Ba

►看gydF4y2Ba

相关文章gydF4y2Ba

  • 没有相关文章。gydF4y2Ba

主题讨论gydF4y2Ba

提醒我gydF4y2Ba

推荐的文章gydF4y2Ba