文摘
客观的确定任何微分低收入vs标准剂量静脉溶栓的临床疗效和安全性的腔隙vs nonlacunar急性缺血性中风(AIS),我们进行事后分析的增强控制高血压和中风溶栓研究(陶醉)溶栓剂量的手臂。
方法3297年一群迷人的参与者,我们确定了腔隙或nonlacunar AIS与不同程度的信心(根据指定明确的/定义基于临床和裁决成像结果。使用逻辑回归模型来确定关联的腔隙AIS 90天的结果(初级,改良Rankin规模(夫人)分数2 - 6;二次,其他夫人分数,脑出血[我],和早期神经功能恶化或死亡)和治疗效果的低收入和标准剂量溶栓在腔隙和调整基线covariables nonlacunar AIS。
结果2588名参与者的可用成像和临床数据,我们分类情况下明确的/可能的腔隙(n = 490)或nonlacunar为主要分析AIS (n = 2098)。不管溶栓的剂量,腔隙AIS参与者有利的功能(2 - 6夫人,调整后的优势比为0.60(95%置信区间)[0.47 - -0.77])和其他临床或安全的结果相比,参与者nonlacunar AIS。低剂量的溶栓(标准)对功能没有差异影响结果(2 - 6夫人,1.04(0.87 - -1.24))但减少出血症状的风险包括参与者。没有差的低收入vs标准剂量溶栓治疗效果都在腔隙和nonlacunar AIS(所有结果p交互≥0.07)。
结论我们发现没有证据表明低剂量的溶栓的魔法试验有任何优势明确的标准剂量/可能的腔隙AIS。
证据的分类这项研究提供了二类证据表明腔隙AIS患者,低剂量的溶栓没有额外的好处或安全标准剂量溶栓。
临床试验注册Clinicaltrials.gov标识符NCT01422616。
术语表
- AIS=
- 急性缺血性中风;
- 英国石油公司=
- 血压;
- CI=
- 置信区间;
- CSVD=
- 脑小血管疾病;
- CTA=
- CT血管造影术;
- DICOM=
- 医学数字成像和通信;
- 出口信贷机构=
- European-Australian合作急性中风的研究;
- 被施了魔法=
- 加强控制高血压和中风溶栓的研究;
- 结束=
- 早期神经功能恶化;
- 我=
- 脑内出血;
- IST-3=
- 第三国际中风试验;
- LVO=
- 大血管闭塞;
- MRA=
- 磁共振血管造影;
- 夫人=
- 改良Rankin规模;
- 署=
- 国立卫生研究院的中风尺度;
- 研究所=
- 国立神经疾病和中风;
- OCSP=
- 牛津郡社区中风项目;
- 或=
- 优势比;
- 西奇=
- 症状性脑出血;
- SITS-MOST=
- 溶栓的安全实现Stroke-Monitoring研究;
- TICI=
- 在脑梗死溶栓;
- 烤面包=
- 审判组织10172年急性中风治疗分类;
- 唤醒=
- mri溶栓在唤醒中风的疗效和安全性试验
在日常临床实践中,腔隙急性缺血性中风患者(AIS)有资格接受静脉溶栓,给其他常见AIS病理亚型比较有利的结果。1,- - - - - -,3这些结果被证实在最近的亚组分析磁共振成像进行溶栓的疗效和安全性在唤醒中风(起床)试验中,安全性和有效性的标准剂量静脉溶栓是腔隙和nonlacunar亚型之间的可比性定义在基线MRI。4类似的一致性的影响静脉溶栓腔隙和nonlacunar AIS之间定义的牛津郡社区中风项目(OCSP)综合征的分类,被发现在第三国际中风试验(IST-3)。5尽管这些证据,一些临床关注持续的适度的风险是否thrombolysis-related脑出血(我)可以抵消温和的静脉溶栓对腔隙AIS的好处,自然是通常更良性的相比于其他AIS亚型6从没有或小血栓性分解目标的假设一个穿透动脉阻塞。7,8
alteplase-dose手臂的增强控制高血压和中风溶栓研究(陶醉),9低剂量(0.6毫克/公斤)静脉溶栓的证明有风险较低的我相比,标准剂量(0.9毫克/公斤)thrombolysis-eligible AIS患者。是否相同的腔隙AIS尚不清楚。在此,我们报告进一步分析低收入vs标准剂量静脉溶栓的临床疗效和安全性在迷人的参与者与腔隙(与nonlacunar) AIS结合临床和裁决确定的影像学表现。
方法
主要研究问题和证据水平
是有任何微分低收入vs标准剂量静脉溶栓的临床疗效和安全性之间的参与者与腔隙和nonlacunar AIS的溶栓剂量的魔法试验?这项研究提供了二类证据表明腔隙AIS患者,低剂量的溶栓没有额外的好处或安全标准剂量溶栓。
设计和参与者
魔法是一个国际多中心、2×2 quasifactorial,前瞻性、随机、非盲、blinded-endpoint试验评估的有效性低剂量(0.6毫克/公斤;15%丸,注入85%在1小时)与标准剂量(0.9毫克/公斤;10%丸,注入90%在1小时)静脉溶栓,和更密集的vs方案控制血压(BP)与AIS成人参与者。参与者的特点,研究设计和主要alteplase-dose手臂已报告的结果9,- - - - - -,113310年AIS患者招募在13个国家111个中心。半岛中国官网关键人口和临床特点是记录在登记的时候,与临床严重程度定义根据美国国立卫生研究院卒中量表(署)基线,24小时,在第七天(或出院如果早些时候)。最后AIS亚型的临床诊断基于网站的意见调查,一般根据10172年的审判组织急性中风治疗(吐司)分类系统,12在第七天,postrandomization(或出院,如果早些时候)。
标准协议的审批、登记和参与者同意
研究协议是适当的在每个参与中心伦理委员会批准和书面知情同意从参与者或获得一个适当的法律代理根据《赫尔辛基宣言》。在注册的魔法试验ClinicalTrials.gov(唯一标识符:NCT01422616)。
成像分析
未压缩的数字图像的基线和随访数码CT、MRI、血管造影图像上传到大脑成像研究数据库在医学数字成像和通信(DICOM)格式确定只有参与者的独特研究身份证号码。图像分析了中央对任何我审判小组裁定,忽视临床资料、治疗、日期和扫描序列。评估分级确定任何出血症状(西奇)使用一系列标准定义的安全实现溶栓在Stroke-Monitoring研究(SITS-MOST),国家神经疾病和中风研究所(研究所),European-Australian合作急性中风研究II (eca), eca三世,IST-3(额外的方法,我doi.org/10.5061/dryad.t1g1jwt0s)。
魔法成像分析项目成立于2016年8月,目的是定义存在,程度和严重程度,和肿胀,急性缺血性变化(包括动脉领土、边界地带,小皮层下和脑干/小脑梗塞),共存老血管病变及其亚型,白质病变,和脑容量损失在所有收集到的图像的成像分析团队训练有素的人,无视所有的临床数据,使用一个电子从IST-3评分系统修改。13所有观察到的梗塞病变在基线(prerandomization) CT或MRI显示编码IST-3梗塞部位和大小的标准。分别和随后的主扫描读取,neuroradiologist (Z.Z.)和神经外科医生(X.C.)寻求缺血性病变在24小时跟踪图像查看基线图像为那些没有梗塞病灶确定基线。他们还评估大血管闭塞(LVO)基线CT血管造影(CTA)或磁共振血管造影(MRA)根据修改在脑梗死溶栓(TICI)得分IST-3异常动脉。14所有的成像数据反复核对(Z.Z.)和最后一个评级之前暴露的临床数据和随机代码分析。
腔隙和Nonlacunar AIS的定义
不同程度的信心(明确的/可能/可能)被使用在腔隙和nonlacunar AIS的定义根据裁决成像结果,临床严重程度和临床诊断(额外的方法二世,doi.org/10.5061/dryad.t1g1jwt0s)。总之,明确的腔隙AIS定义当所有4标准得到满足:(1)急性梗死病灶的存在(最大≤20毫米直径)的领土穿透动脉,圆形、卵圆形或管状轴向CT或diffusion-weighted成像/表观扩散系数映射(典型的例子所示图1)15;(2)没有LVO裁决集中(CTA / MRA)或现场调查报告(CTA /查看/数字减影血管造影);(3)最终诊断报告为“小血管或射孔血管腔隙性疾病”根据TOAST标准涉及任何标准的临床腔隙综合征的缺乏大血管动脉粥样化或大脑皮质功能障碍;和(4)梗塞侧图像是一致的,调查人员报告的网站。定nonlacunar AIS定义为有急性梗塞病变与最大直径> 20毫米或LVO血管造影术。参与者被分为nonlacunar如果他们有腔隙和nonlacunar梗塞。
在(A)左透镜状腔隙中风(红色箭头)24小时随访CT确定;(B)左内囊(红色箭头)在24小时随访MRI发现;(C)对椎体semiovale(红色箭头)在基线和24小时随访MRI确定;(D)离开内部边界区(红色箭头)在基线MRI发现;(E)对丘脑(红色箭头)确定基线和24小时随访CT;和(F)脑干(红色箭头)确认24小时随访MRI。醉酒驾车= diffusion-weighted成像;魔法=增强控制高血压和中风溶栓的研究。
鉴于腔隙综合征的临床诊断加上基线署得分< 7有高特异性预测imaging-confirmed腔隙IST-3中风,16可能的腔隙和nonlacunar AIS歧视主要由基线署分数和最终诊断急性梗塞病变情况,没有发现在图像或图像没有收集到的网站。对于那些有冲突的临床和裁决成像信息泄露的信心歧视,我们归类为可能的腔隙或nonlacunar AIS根据临床诊断和LVO状态。
结果
这些分析的主要结果是残疾或死亡的复合端点(改良Rankin量表得分(夫人)2 - 6)postrandomization在90天。次要疗效结果包括重大残疾或死亡(3 - 6)夫人,死亡(6)夫人,夫人和全方位的序数转变分数在90天。二级安全结果西奇根据其他研究的若干标准定义,致命的7天内我,我被中央退休审核人员,任何我裁决集中或网站调查报告。其他临床结果包括早期神经功能恶化(结束)(≥4增加署分数)或死亡在24小时内或7天。
统计分析
连续或分类变量在基线作为意味着(SD),中位数(四分位范围),或数字(百分比)。参与者与腔隙和基线差异nonlacunar AIS使用方差分析进行评估,χ2测试,或者Wilcoxon符号秩检验,是适当的。协会的腔隙AIS 90天的功能,安全,和其他次要结果在逻辑回归模型估计和协变量调整随机治疗和预后关键(年龄、性别、种族、基线署得分,时间从出现症状到随机化,发病前的函数(夫人得分0或1),使用抗血栓形成的代理之前,糖尿病或心血管疾病的历史,并分配给强化血压组)。低收入与标准剂量溶栓的治疗效果是确定逻辑回归模型和溶栓剂量效应在参与者的异质性与腔隙和nonlacunar AIS估计通过添加统计模型的交互项。比例概率回归模型用于分析序数夫人分数。主要分析属于参与者与明确的/可能的腔隙和nonlacunar AIS排除那些可能的诊断分类。敏感性分析低收入vs标准剂量溶栓治疗效果的进行在参与者与明确的腔隙/ nonlacunar AIS和所有参与者与可能的腔隙/ nonlacunar AIS。我们还进行了探索性的分析治疗效果的一个子集的腔隙AIS确定基线(梗塞尺寸≤15毫米,没有裁决LVO)。数据报告为优势比(ORs)和95%置信区间(CIs)和双向的p< 0.05被认为是具有统计学意义。所有分析使用SAS 7.1版本和12.0版本占据。
数据可用性
其他方法(I和II)和数据(补充表1 - 3)可从森林女神(doi.org/10.5061/dryad.t1g1jwt0s)。个人去除了识别信息的参与者数据用于分析将共享请求从任何合格的研究者通过研究办公室的乔治全球健康研究所。
结果
基线特征
在3297 AIS的参与者魔法溶栓剂量的手臂,2588(78.5%)可分类的(明确的腔隙,n = 195;可能的腔隙,n = 295;定nonlacunar n = 1697;和可能的nonlacunar n = 401 AIS)包含在主分析(图2)。709年排除参与者相比,他们更容易老,基线署有更高的分数,是亚洲,有心血管疾病史,和最后LVO诊断,但他们也有短时间间隔从出现症状到随机化(补充表1,doi.org/10.5061/dryad.t1g1jwt0s)。表1显示所有基线临床特点明显不同定/可能的腔隙和nonlacunar AIS除了性,糖尿病,和之前的历史使用他汀类药物/其他降脂药物。参与者与腔隙(和nonlacunar) AIS是年轻和神经损伤轻,高基线英国石油(BP)和较低的比例与传统心血管危险因素除了吸烟。按照中风的腔隙模式,一些参与者多个损伤前和后循环,但他们更有可能只有一个病变后循环。他们也不太可能有脑萎缩或具有高密度船签署CT或MRI hyperintense动脉。
腔隙AIS和结果
参与者与明确的/可能nonlacunar AIS相比,那些有明确的/可能的腔隙AIS最好90天的功能结果,是否由夫人分数2 - 6的结果(未调整或0.26,95%可信区间0.21 - -0.33),夫人分数3 - 6(0.20,0.15 - -0.26),依次转变全方位的得分(0.27,0.23 - -0.33),单独或死亡(0.04,0.01 - -0.12)(表2)。他们也不太可能有静脉溶栓后我和结束或死亡。结果坚持调整基线covariables和随机溶栓剂量。
腔隙AIS和溶栓剂量
低收入的总体治疗效果与标准剂量溶栓功能,安全,和其他的结果在2588年这些参与者与主要的魔法试验的结果,低剂量与标准剂量溶栓的风险减少西奇(SITS-MOST标准,调整或0.39,95%可信区间0.21 - -0.73;研究所标准,0.67,0.50 - -0.89;eca II标准,0.56,0.39 - -0.80;eca III标准,0.37,0.21 - -0.67;IST-3标准,0.54,0.33 - -0.87)但是没有差异影响功能结果(2 - 6夫人,调整或1.04,95%可信区间0.87 - -1.24;3 - 6夫人,1.01,0.85 - -1.21)。没有治疗的异质性影响所有结果明确的/可能的腔隙vs nonlacunar AIS在调整基线covariables(所有p交互≥0.07)(图3和图4)。也见过类似的结果在敏感性分析确定的腔隙和nonlacunar AIS(所有p交互≥0.16)(图4和图5)和明确的/可能/可能的腔隙和nonlacunar AIS(所有p交互≥0.12)(数据请求)。
*协变量调整关键预后(年龄、性别、种族、基线NIH卒中量表(署)得分,随机化时间从中风发作,发病前的函数(改良Rankin规模(夫人)得分0或1),之前使用抗血栓药物(阿司匹林、其他抗血小板剂或华法林),糖尿病或心血管疾病史(中风、心房纤颤、冠状动脉疾病,心脏病瓣膜或其他),分配到密集的降血压组)的功能结果。协变量最小化和关键预后因素(年龄,基线署得分,从发病到随机化,并分配给强化血压组)为安全成果和神经功能恶化在24小时内或7天。__集中网站报道或裁决。CI =置信区间;eca = European-Australian合作急性中风研究;结束=早期神经功能恶化;我=脑内出血;IST-3 =第三国际中风试验;研究所=国立神经疾病和中风;西奇=症状性脑出血;SITS-MOST =安全实施溶栓Stroke-Monitoring研究。
*协变量调整关键预后(年龄、性别、种族、基线NIH卒中量表(署)得分,随机化时间从中风发作,发病前的函数(夫人得分0或1),之前使用抗血栓药物(阿司匹林、其他抗血小板剂或华法林),糖尿病或心血管疾病史(中风、心房纤颤、冠状动脉疾病,心脏病瓣膜或其他),分配到密集的降血压组)。
*协变量调整关键预后(年龄、性别、种族、基线NIH卒中量表(署)得分,随机化时间从中风发作,发病前的函数(改良Rankin规模(夫人)得分0或1),之前使用抗血栓药物(阿司匹林、其他抗血小板剂或华法林),糖尿病或心血管疾病史(中风、心房纤颤、冠状动脉疾病,心脏病瓣膜或其他),分配到密集的降血压组)的功能结果。协变量最小化和关键预后因素(年龄,基线署得分,从发病到随机化,并分配给强化血压组)为安全成果和神经功能恶化在24小时内或7天。__集中网站报道或裁决。CI =置信区间;eca = European-Australian合作急性中风研究;结束=早期神经功能恶化;我=脑内出血;IST-3 =第三国际中风试验;研究所=国立神经疾病和中风;西奇=症状性脑出血; SITS-MOST = Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke–Monitoring Study.
具体来说,在腔隙AIS的明确的子群,没有明显差异的主要功效的结果(2 - 6)夫人(33.7% vs 32.9%,调整或0.96,95% CI 0.49 - -1.87)或重大残疾或死亡(3 - 6)夫人(20.2% vs 15.3%,调整或1.31,95% CI 0.54 - -3.19)低剂量与标准剂量溶栓组(图5)。有一个西奇的研究所和IST-3标准(0.9%)会议参与者与明确的腔隙AIS接受低剂量的溶栓治疗,但任何情况下使用标准剂量的溶栓后观察西奇。在参与者明确的腔隙AIS接受低剂量的溶栓,3(2.8%)裁决我和一个我一个网站调查员报道,而任何我发生在2(2.2%)与明确的腔隙AIS分配给参与者标准剂量组。在一个更小的子集的确定的腔隙AIS在基线确定大小< 15毫米,没有裁决LVO, 4 9的参与者(44.4%),低剂量组和2 7参与者(28.6%)的标准剂量组2 - 6在90天postrandomization夫人,和我发生在治疗组(补充表2,doi.org/10.5061/dryad.t1g1jwt0s)。
讨论
在这些事后分析的魔法试验,我们没有确定任何好处,也没有任何伤害,使用低剂量的溶栓与标准剂量的溶栓治疗腔隙AIS患者相比与其他亚型的AIS。以及一系列显著不同的特征,90天的结果是更好的对于那些比nonlacunar AIS腔隙,提供一些内部一致性在我们的研究中使用的分类。然而,鉴于西奇的事件率低,少于5事件的主要分析明确的或可能的腔隙AIS,我们是有限的,可以得出的结论是否较低剂量的静脉溶栓应该是首选,因为腔隙AIS的预后良好。
我们的结果对溶栓结果腔隙AIS与之前是一致的观察性研究。2,17,- - - - - -,21然而,溶栓的净效益腔隙AIS仍争论不休,主要是因为证据是来自子群分析的试验,比如叫醒4IST-3,5哪里有低统计力量。此外,腔隙AIS的准确识别是具有挑战性的,尤其是在没有初始CT上的急性损伤,甚至核磁共振(近三分之一的患者nondisabling中风)。22务实的方法应用腔隙综合征分类系统研究温和的诊断敏感性和特异性,15这可能潜在的混合nonlacunar AIS患者腔隙AIS的目标人群,对静脉溶栓和nondifferentially偏见的结果。
我们无法证实在魔法参与者任何好处低剂量的标准剂量溶栓在腔隙AIS。事实上,几乎没有西奇低剂量的溶栓组的情况下,也没有标准剂量组,突显出潜在的机会和不精确的估计治疗效果”罢了,在很少有事情。即使目前的成像技术和临床标准,很难区分腔隙AIS由于深穿透小动脉闭塞假定引起的进步lipohyalinosis有关动脉粥样硬化血栓形成或栓塞物。血小板活化内皮的崩溃引发的内在脑小血管疾病(CSVD)也可能在这个类型的AIS相关。8这是有可能的,因此,静脉溶栓可能微分效应依赖于腔隙中风的原因,更有潜在血栓时有效。在腔隙AIS,我们指出的频率显著不平衡背景低剂量之间的白质病变和标准剂量溶栓组(41.8% vs 30.7%),这可能部分解释了我在前(补充表3,doi.org/10.5061/dryad.t1g1jwt0s)。23再一次,然而,由于一些腔隙AIS患者西奇事件,我们不能确认是否增加在西奇低剂量的溶栓被CSVD抱愧蒙羞。
我们的研究包括大型的一些优点,前瞻性多中心队列的AIS患者系统性、完成,和高质量的前瞻性收集的数据,我们可以调整为多个covariables统计模型。此外,成像评估完成后忽视临床特征和其他数据,使用一个严格定义的方法为IST-3开发研究。然而,我们承认的局限性,包括统计能力不足和不可避免的选择性偏差的数据来源于一个临床试验,大量的参与者来自亚洲和有轻度至中度中风。此外,从务实的角度看魔法,一些参与者一个基线大脑核磁共振成像,以及后续的识别所需的腔隙AIS分析图像相比,那些获得基线。而这种方法可能改变急性缺血性病变的影像学表现后使用静脉溶栓24和有限的识别真正的腔隙AIS,我们的结果具有可比性,先前的研究表明,近三分之一的nondisabling AIS患者缺乏对急性梗塞病变MRI(平均4天卒中后)。22在魔法溶栓的手臂,27.1%(789/2,916)的参与者对基线或没有梗塞病变24小时跟踪图像。因此,我们不得不使用结合临床和裁决成像数据分类尽可能多的情况下进入腔隙和nonlacunar AIS,代表可能紧密,用于日常实践。相对较小的样本在腔隙AIS妥协的力量的可靠评估任何交互,特别是西奇。此外,关于重大残疾或死亡的结果,p交互0.07可能是由于机会,而不是真正的微分的低收入vs标准剂量溶栓治疗效果明确的/可能的腔隙和nonlacunar AIS。未来的研究在系统评价和临床注册可能需要证实或反驳这些发现。
我们发现没有任何明确的证据表明,低剂量的静脉溶栓或安全比标准剂量溶栓的魔法参与者腔隙AIS。根据标准的合格标准,腔隙AIS患者应该接受标准剂量静脉溶栓与其他AIS亚型。
研究资金
支持这项研究由国家卫生和医学研究委员会(NHMRC),澳大利亚(项目批准号1020462和1020462),英国中风协会(TSA 2012/01和2015/01),卫生部和巴西国家科学技术发展委员会(CNPQ: 467322/2014-7 402388/2013-5),卫生部卫生、福利和家庭事半岛中国官网务的大韩民国(HI14C1985) (alteplase-dose臂),和研究资助武田在中国进行的研究。
信息披露
夏博士获得了奖学金从中国奖学金委员会(CSC)。哈科特教授报告了一个奖学金和研究经费来自国家卫生和医学研究委员会(NHMRC)的澳大利亚。伍德沃德教授报告国家卫生和医学研究理事会研究员格兰特(APP1174120)和程序格兰特(APP1149987)和安进顾问Freeline, Kyowa白光麒麟。查尔默斯教授报告研究资助和谢礼Servier推进审判,在提交工作。罗宾逊教授报告中风协会的资助,英国,是一个国家卫生研究所(NIHR)在进行这项研究的高级研究员。帕森斯教授担任顾问委员会的个人费用报告勃林格殷格翰的发言(北美以外的市场溶栓)期间进行的研究。Demchuk教授报告美敦力公司的个人费用,个人费用第一三共制药和专利外圆NVI发布提交工作。教授报告林德利赠款NHMRC澳大利亚期间进行的研究。其余的博士报告中风协会的资助,英国,在进行这项研究的。Wardlaw教授报告中风协会的资助,英国Leducq基金会,英国心脏基金会、欧盟、行福慈善信托基金,阿尔茨海默氏病协会,阿尔茨海默氏症研究英国和英国医学研究理事会的行为研究。 Prof. Anderson reports receiving honorarium from Takeda during the conduct of the study. Other authors have nothing to disclose for the present study. Go to半岛投注体育官网Neurology.org/Nhttps://n.半岛投注体育官网neurology.org/lookup/doi/10.1212/WNL.0000000000011598为充分披露。
承认
作者感谢研究者,研究团队,和病人参加魔法试验。该研究小组承认国家健康研究所的支持临床研究网络(NIHR CRN)在英国进行的审判。Z.Z.接到任海外访问资金霁医院医学院,上海交通大学(2016 - 2018)和Scientia新南威尔士大学的博士奖学金,悉尼(2018 - 2022)期间进行的研究。C.S.A.持有NHMRC高级研究员奖学金。
附录的作者
脚注
去半岛投注体育官网Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
本文由作者支付加工费。
类的证据:NPub.org/coe
- 收到了2020年7月6日。
- 接受的最终形式2020年12月7日。
- 版权©2021年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。半岛投注体育官网
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