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2020年9月29日,gydF4y2Ba ;95 (13)gydF4y2Ba 文章gydF4y2Ba 开放获取gydF4y2Ba

五年的ocrelizumab复发多发性硬化症gydF4y2Ba

歌剧研究开放的扩展gydF4y2Ba

斯蒂芬·l·豪泽gydF4y2Ba,gydF4y2Ba路德维希·卡波斯gydF4y2Ba,gydF4y2Ba道格拉斯·l·阿诺德gydF4y2Ba,gydF4y2Ba阿米特酒吧或gydF4y2Ba,gydF4y2Ba布鲁诺•布罗谢gydF4y2Ba,gydF4y2Ba罗伯特·t·奈史密斯gydF4y2Ba,gydF4y2Ba安东尼TraboulseegydF4y2Ba,gydF4y2Ba杰瑞·s . WolinskygydF4y2Ba,gydF4y2BaShibeshih BelachewgydF4y2Ba,gydF4y2Ba哈罗德KoendgengydF4y2Ba,gydF4y2Ba维多利亚几何gydF4y2Ba,gydF4y2Ba玛丽安娜ManfrinigydF4y2Ba,gydF4y2Ba费边主义模型gydF4y2Ba,gydF4y2BaStanislas HubeauxgydF4y2Ba,gydF4y2Ba火山泥流梅塔gydF4y2Ba,gydF4y2Ba泽维尔好吃的gydF4y2Ba
第一次出版gydF4y2Ba2020年7月20日,gydF4y2Ba DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000010376gydF4y2Ba
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文摘gydF4y2Ba

客观的gydF4y2Ba评估超过3年的后续维护的影响或切换到ocrelizumab (OCR)疗法在临床和MRI结果和安全措施的非盲池歌剧的扩展(OLE)阶段:I / II研究复发多发性硬化症。gydF4y2Ba

方法gydF4y2Ba经过2年的双盲对照治疗,患者持续OCR(600毫克每24周)注入或从干扰素(IFN) -β-1a(44μg每周3次)进入OLE阶段时OCR(3年)。调整后折合成年率复发率,时间到出现24周证实残疾进展(CDP) / (CDP),改善大脑MRI活动(gadolinium-enhanced和新/扩大T2损伤),和脑容量百分比变化进行了分析。gydF4y2Ba

结果gydF4y2Ba88.6%的患者进入OLE阶段,5年完成。24周的累积比例CDP早些时候低患者发起OCR vs病人最初接收IFN-β-1a (16.1% vs 21.3%在5年;gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.014)。患者持续OCR维护和从IFN-β-1a转向OCR获得完整和持续抑制新脑MRI病灶附近活动从多年3 - 5。OLE阶段,患者持续OCR表现出更少的全脑体积损失双盲研究的基线和那些从IFN-β-1a (vs−−1.87% 2.15%在5年;gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.01)。符合过去的不良事件报告和没有新的安全信号出现了长时间的治疗。gydF4y2Ba

结论gydF4y2Ba与病人从IFN-β-1a相比,早期和持续的OCR治疗5年提供持续的疾病进展的临床和MRI措施中获益。gydF4y2Ba

证据的分类gydF4y2Ba这项研究提供了第三类证据,早些时候与OCR提供持续的效益和持续治疗的临床和MRI结果疾病活动和发展相比,病人从IFN-β-1a切换。研究认为第三类,因为最初的随机治疗披露纳入OLE后发生的。gydF4y2Ba

临床试验标识符gydF4y2BaNCT01247324 /gydF4y2BaNCT01412333gydF4y2Ba。gydF4y2Ba

术语表gydF4y2Ba

AEgydF4y2Ba=gydF4y2Ba
不良事件gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
加勒比海盗gydF4y2Ba=gydF4y2Ba
年复发率gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
CDIgydF4y2Ba=gydF4y2Ba
确认改善残疾gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
CDPgydF4y2Ba=gydF4y2Ba
证实了残疾进展gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
CIgydF4y2Ba=gydF4y2Ba
置信区间gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
菲律宾gydF4y2Ba=gydF4y2Ba
双盲对照治疗阶段gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
DMTgydF4y2Ba=gydF4y2Ba
疾病修饰治疗gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
edsgydF4y2Ba=gydF4y2Ba
扩大残疾状态量表gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
fsgydF4y2Ba=gydF4y2Ba
功能系统的分数gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
GdgydF4y2Ba=gydF4y2Ba
钆gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
GMVgydF4y2Ba=gydF4y2Ba
灰质体积gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
人力资源gydF4y2Ba=gydF4y2Ba
风险比gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
干扰素gydF4y2Ba=gydF4y2Ba
干扰素gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
搞笑gydF4y2Ba=gydF4y2Ba
免疫球蛋白gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
ITT公司gydF4y2Ba=gydF4y2Ba
意向处理gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
LLNgydF4y2Ba=gydF4y2Ba
正常的下限gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
MMRMgydF4y2Ba=gydF4y2Ba
混合效应模型重复的措施gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
女士gydF4y2Ba=gydF4y2Ba
多发性硬化症gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
NEDAgydF4y2Ba=gydF4y2Ba
没有疾病活动的证据gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
光学字符识别gydF4y2Ba=gydF4y2Ba
ocrelizumabgydF4y2Ba;gydF4y2Ba
奥立gydF4y2Ba=gydF4y2Ba
开放的扩展gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
歌剧gydF4y2Ba=gydF4y2Ba
研究Ocrelizumab与干扰素Beta-1a相比(Rebif)参与者与复发多发性硬化症gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
PMLgydF4y2Ba=gydF4y2Ba
渐进多焦点的脑白质病gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
RMSgydF4y2Ba=gydF4y2Ba
复发多发性硬化症gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
泌尿道感染gydF4y2Ba=gydF4y2Ba
尿路感染gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
WBVgydF4y2Ba=gydF4y2Ba
全脑体积gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
WMVgydF4y2Ba=gydF4y2Ba
白质体积gydF4y2Ba

Ocrelizumab (OCR)是一种人性化单克隆抗体,有选择地目标CD20 + B细胞,同时保留对B细胞重建和既存的体液免疫的能力。gydF4y2Ba1gydF4y2Ba,gydF4y2Ba2gydF4y2Ba在III期随机、双盲、double-dummy试验用相同的设计(歌剧[Ocrelizumab的研究相比,干扰素Beta-1a (Rebif)参与者与复发多发性硬化症)我gydF4y2BaNCT01247324gydF4y2Ba)和歌剧二世(gydF4y2BaNCT01412333gydF4y2Ba)在复发多发性硬化症(RMS)、OCR展示了卓越的功效为残疾预防复发和恶化,和更高的残疾改进,而皮下干扰素(IFN) -β-1a每周3次。gydF4y2Ba3gydF4y2BaOCR对磁共振成像结果的显著的好处,包括减少的数量(Gd)钆增强T1病变,新的或新扩大hyperintense T2病灶,新的hypointense T1损伤,脑容量损失(基线值周96)也报道。gydF4y2Ba3gydF4y2Ba我们报告OCR的中期疗效和安全性结果在3年随访的开放式扩展(OLE)阶段III期试验患者的RMS(总随访5年)。gydF4y2Ba

方法gydF4y2Ba

标准协议的审批、登记和病人同意gydF4y2Ba

相关的机构审查委员会/伦理委员会批准了试验方案(gydF4y2BaNCT01247324gydF4y2Ba和gydF4y2BaNCT01412333gydF4y2Ba)。所有的病人提供书面知情同意。gydF4y2Ba

试验设计和病人gydF4y2Ba

正如前面详细的,gydF4y2Ba3gydF4y2Ba歌剧我(gydF4y2BaNCT01247324gydF4y2Ba)和歌剧二世(gydF4y2BaNCT01412333gydF4y2Ba第三阶段,多中心、随机、双盲、double-dummy, IFN-β-1a对照试验与相同的设计,患者的OCR的RMS(数据可以从森林女神、图e 1gydF4y2Badoi.org/10.5061/dryad.stqjq2bzwgydF4y2Ba)。关键的合格标准包括一个18-55岁,诊断多发性硬化症(MS;2010年修订的麦当劳标准),gydF4y2Ba4gydF4y2Ba和筛选扩展残疾状态量表(eds)得分为0 - 5.5。基线特征和治疗效果的一致性在歌剧研究符合预定的标准合用的疗效分析,包括年复发率(ARR)和确认残疾进展(CDP)。gydF4y2Ba3gydF4y2Ba完成后的双盲治疗(菲律宾)两阶段试验控制,病人满足具体的标准(数据可以从森林女神,补充数据,gydF4y2Badoi.org/10.5061/dryad.stqjq2bzwgydF4y2Ba)都有资格进入一个OLE阶段评估长期安全,耐受性,在RMS和OCR的功效;病人拒绝或不合格(因为有一个OLE筛选阶段)参与OLE阶段进入安全跟踪。病人进入OLE第一阶段进入了OLE筛选阶段,持续4周。在OLE的开始阶段,病人OCR的菲律宾继续从IFN-β-1a OCR和病人组转向OCR,给予每24周;为了保持致盲,按照菲律宾的开始,所有患者接受第一剂量的OCR 2单独的300毫克注入,2周。病人治疗分配选取最后一个数据点后收到的最后一个病人从菲律宾。96周的核心研究进行了2011年和2015年之间。第一个病人完成2013年8月进入OLE相类似;最后进行病人进入了OLE阶段在2015年2月。临床截止日期的数据在这个分析是2月5日,2018年。 The OLE phase is planned until December 2020, with the collection of data for up to 8 years.

证据的分类gydF4y2Ba

这项研究提供了第三类证据,早些时候与OCR提供持续的效益和持续治疗的临床和MRI结果疾病活动和发展相比,病人从IFN-β-1a切换。这项研究认为第三类,因为最初的治疗后发生的随机化披露OLE的包容。gydF4y2Ba

疗效评估gydF4y2Ba

下面的端点,还测量了96周菲律宾期间,OLE阶段报告,使用人口汇集歌剧审判。gydF4y2Ba

年复发率gydF4y2Ba

总数的ARR计算protocol-defined复发(新的或恶化的神经症状的发生[符合增加eds得分至少半步,或2点在一个适当的功能系统的分数(FSS),或1点2个或更多适当的FSS),由于MS)对所有病人治疗组除以总白细胞数量的治疗。gydF4y2Ba

24周证实残疾发展/改善gydF4y2Ba

CDP被定义为增加eds得分的基线或类似的OLE阶段至少1.0点(增加≥0.5分如果基线eds得分> 5.5);确认改善残疾(CDI)被定义为减少eds分数≥1.0点与基线相比或类似的OLE阶段(减少≥0.5点如果基线eds得分> 5.5)。分析基于OLE阶段,rebaseline eds进行了所有的病人,包括那些有一个事件在菲律宾的CDP / CDI。从菲律宾基线分析都是基于意向处理(ITT)人口,除了CDI,执行指定的子群的ITT人口与eds≥2.0。从OLE基线分析都是基于OLE人口与治疗组分配基于最初随机治疗,除了CDI,执行指定的子群的OLE人口与eds≥2.0。CDP和CDI,年初rebaselining OLE展现了一个功效OLE期间unconfounded在菲律宾由任何疾病活动,因此患者的比例值事件在菲律宾和rebaselined OLE可能不符合联合菲律宾和OLE时期。gydF4y2Ba

意味着从基线eds得分gydF4y2Ba

意味着从基线在eds分数是评估计划访问菲律宾和OLE阶段。gydF4y2Ba

急性脑MRI病灶的活动gydF4y2Ba

新的或新扩大的T2病灶的总数和总数量的T1 Gd-enhancing病变在脑MRI评估每48周的OLE阶段。gydF4y2Ba

大脑体积变化gydF4y2Ba

全脑体积的变化百分比(WBV)评估使用锡耶纳/ X。gydF4y2Ba5gydF4y2Ba大脑皮层灰质体积变化百分比(GMV)和白质体积(WMV)评估使用成对的雅可比矩阵集成。gydF4y2Ba6gydF4y2Ba所有基准是基于类似的ITT分析人口。从OLE基线分析都是基于OLE人口与治疗组分配基于最初随机治疗。gydF4y2Ba

没有证据表明疾病活动(NEDA)gydF4y2Ba

NEDA状态被定义为缺乏protocol-defined复发,24周CDP,新的或扩大的T2病灶,T1 Gd-enhancing病变。gydF4y2Ba

安全gydF4y2Ba

收到任何研究治疗的患者都是包含在人口安全。所有收集的数据在菲律宾和OLE和后续安全包括在安全分析。安全报告结果OLE第二阶段使用汇集我和OPERA ITT人口。gydF4y2Ba

统计分析gydF4y2Ba

ARR广义估计方程的分析使用泊松回归模型在ITT人口。CDP / CDI 24周评估使用kaplan meier和Cox生存分析的ITT人口和CDI,患者的基线eds得分≥2.0;风险比率(小时)被分层Cox回归估计。意味着从基线在eds分析了分数使用重复测量的混合效应模型(MMRM)。新T1 Gd-enhancing病变的数量和新的或扩大的T2病灶的数量进行了分析使用一个负二项模型;在之前报道的分析gydF4y2Ba3gydF4y2Ba病变的结果在菲律宾,结果调整基线T2病灶体积,基线eds分数(≤2.5 vs 2.5 >),和地理区域(美国和世界其他地区)。然而,因为病人没有新的T1 Gd-enhancing病变/新的或扩大的T2病灶在几个时间点,是不可能符合一个统计模型,未经调整的利率采用OLE代替。GMV WBV的变化,对WMV使用MMRM分析,调整基线WBV或GMV WMV和基线eds得分(< 4.0 vs≥4.0)、研究和地理区域(美国和世界其他地区)。NEDA使用Cochran-Mantel-Haenszel测试分层研究中,分析了地理区域(美国与其他国家),和基线eds得分(< 4.0 vs≥4.0)在修改ITT人口,其中包括所有病人在ITT人口,但病人停止治疗早期的原因除了缺乏疗效或死亡和以前NEDA早期停用被排除在外。安全报告结果发病率(与泊松事件每100(暴露)发布出去是依靠置信区间(CIs)。gydF4y2Ba

数据可用性gydF4y2Ba

合格的研究人员可能请求访问单个患者的立场通过临床研究数据请求数据平台(gydF4y2Bavivli.orggydF4y2Ba)。进一步的细节在罗氏的标准合格的研究是可用的gydF4y2Bavivli.org/members/ourmembersgydF4y2Ba。详情在罗氏全球政策的临床信息的共享以及如何请求访问相关的临床研究资料,明白了gydF4y2Baroche.com/research_and_development/who_we_are_how_we_work/clinical_trials/our_commitment_to_data_sharing.htmgydF4y2Ba。gydF4y2Ba

结果gydF4y2Ba

病人的性格、人口结构和疾病特征gydF4y2Ba

病人性格和原因中止所示gydF4y2Ba图1gydF4y2Ba治疗组。超过94%的病人在两组完成了进入OLE相类似。OCR患者827年在菲律宾,702年(84.9%)进入OLE阶段和623年(75.3%)保持在5年。患者的829 IFN-β-1a菲律宾,623(75.2%)进入OLE阶段和551(66.5%)保持在5年。总体而言,1174年的1325名患者(89%)进入的OLE阶段歌剧研究完成了5年,代表最初登记人口的71% (n = 1656)。病人的人口统计和疾病特征的基线集中研究和OLE的开始阶段是类似治疗之间的平衡之间的武器和ITT人口和患者基线eds得分≥2.0 (gydF4y2Ba表1gydF4y2Ba)。OCR剂量收到的数量(平均数±标准差;中位数(范围))在OLE阶段人口为7.3±2.0,8.0(1 - 10)连续OCR病人和7.4±1.9;8.0(1 - 10)从IFN-β-1a转向OCR的病人。gydF4y2Ba

图1gydF4y2Ba
图1gydF4y2Ba 病人性格汇集我和OPERA II intent-to-treat (ITT)人口gydF4y2Ba

ITT人口的百分比在括号中。gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba临床截止日期:2018年2月5日;病人进入开放的扩展(OLE)阶段完成了双盲期(菲律宾):干扰素(IFN) -β-1a 623/660(94.4%)和ocrelizumab (OCR) 702/726 (96.7%)。gydF4y2BabgydF4y2Ba88.4%,gydF4y2BacgydF4y2Ba88.7%的患者进入OLE三年级完成。学院=安全跟踪。gydF4y2Ba

把这个表:gydF4y2Ba
表1gydF4y2Ba

基线人口统计学和疾病特征汇集我和OPERA II种群在双盲的开始时期(菲律宾)和开放的扩展(OLE)gydF4y2Ba

临床疗效评估gydF4y2Ba

病人接受连续OCR保持低ARR通过年1年5(0.14、0.13、0.10、0.08和0.07;gydF4y2Ba图2gydF4y2Ba)。从IFN-β-1a转向OCR OLE的开始阶段,显著减少ARR(0.20 2到0.10年3年;调整率比率(95%置信区间)2.069 (1.547 - -2.766),gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.001;相对减少52%),保持多年4和5(0.08和0.07;gydF4y2Ba图2gydF4y2Ba)。在OLE阶段,没有差别在ARR年3、4和5的病人接受连续OCR相比那些从IFN-β-1a切换(gydF4y2BapgydF4y2Ba> 0.5,所有的比较;gydF4y2Ba图2gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

图2gydF4y2Ba
图2gydF4y2Ba 年复发率(ARR)在双盲控制治疗阶段(菲律宾)研究年1和2和开放的扩展(OLE) 1 - 3年gydF4y2Ba

从分析基于估计gydF4y2BaggydF4y2Baeneralized估计方程泊松回归模型和重复测量使用结构化的协方差矩阵,由随机调整治疗,研究中,基线扩大残疾状态量表(< 4.0 vs≥4.0),地理区域(美国与其他国家),一年,和treatment-by-year交互。对数转换曝光时间是作为一个偏移量变量。gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba复发的总数为治疗组所有患者除以总白细胞数量的接触治疗。gydF4y2BabgydF4y2Ba菲律宾第一年和第二年类似数据包括意向处理人口(可用的病人数量);三年级(OLE 1年),每年4 (OLE年2),5 (OLE年3)数据包括OLE ITT人口(可用)的患者数量。临床截止日期:2018年2月5日。干扰素=干扰素;OCR = ocrelizumab。gydF4y2Ba

在菲律宾的持续时间和OLE时期,时间点分析表明,24周患者的比例从基线CDP仍显著降低患者连续OCR相比从IFN-β-1a转向OCR的菲律宾(2:7.7% vs 12.0%;gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.005),三年级结束时(10.1% vs 15.6%;gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.002),今年4月底(13.9% vs 18.1%;gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.03),今年5月底(16.1% vs 21.3%;gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.014;gydF4y2Ba图3一gydF4y2Ba)。病人接受连续OCR的人力资源与从IFN-β-1a OCR时间切换到第一个24周CDP在菲律宾为0.60 (95% CI 0.43 - -0.84;gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.003);后rebaselining结束时(例如类似,start of the OLE), the HR during the OLE phase was 1.06 (95% CI 0.8–1.41;pgydF4y2Ba= 0.7)(图e-2A数据可以从森林女神,,gydF4y2Badoi.org/10.5061/dryad.stqjq2bzwgydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

图3gydF4y2Ba
图3gydF4y2Ba 时间证实了残疾(CDP)和确认进展改善残疾(CDI)至少24周在双盲对照治疗阶段(菲律宾)和开放的扩展(OLE)时期gydF4y2Ba

发病时间(A) CDP和(B) CDI。曲线显示kaplan meier估计残疾患者的比例发展/改善事件相对于原来的双盲治疗期在双盲和OLE基线期。没有污名。意向处理(ITT)人口。人口集中我和OPERA II;临床类似截止日期:2015年4月2日和5月12日,2015年,分别;OLE临床截止日期:2018年2月5日。240年数据显示,上周,最后一次访问所有正在进行的患者完成。HR =风险比;干扰素=干扰素; OCR = ocrelizumab.

24周CDI患者的比例在菲律宾的持续时间和OLE时期(gydF4y2Ba图3 bgydF4y2Ba)患者的基线eds分数≥2.0的数值更高的病人接受连续OCR相比从IFN-β-1a转向OCR的菲律宾(2:16.8% vs 13.3%;gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.099),三年级结束时(20.6% vs 16.6%;gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.089),今年4月底(23.7% vs 18.9%;gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.057),今年5月底(25.8% vs 20.6%;gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.046)。改善人力资源(时间第一个24周CDI)从基线到年底在类似患者连续OCR相比从IFN-β-1a转向OCR为1.31 (95% CI 0.96 - -1.78;gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.06;gydF4y2Ba图3 bgydF4y2Ba);后rebaselining结束时(例如类似,start of the OLE), the HR during the OLE phase was 0.89 (95% CI 0.61–1.31;pgydF4y2Ba= 0.6)(图e-2B数据可以从森林女神,,gydF4y2Badoi.org/10.5061/dryad.stqjq2bzwgydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

患者持续OCR较低意味着改变基线eds的得分与病人从IFN-β-1a转向OCR相比,在菲律宾的最后一年2:−0.146 vs 0.032;gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.001),在三年级(−0.118 vs 0.010;gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.008),在年4 (−0.057 vs 0.041;gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.06),在去年5 (−0.043 vs 0.058;gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.07)(数据可以从森林女神,图e - 3,gydF4y2Badoi.org/10.5061/dryad.stqjq2bzwgydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

磁共振成像效果评估gydF4y2Ba

病人接受连续OCR维持不久的完全抑制MRI疾病活动的菲律宾通过5年(gydF4y2Ba图4中,A和BgydF4y2Ba):未经调整的总T1 Gd-enhancing病变率为0.017结束时(2只),类似0.005第3年,0.017年4和0.006年5;新的或新扩大的T2病灶,未经调整率是0.063 /年2,0.091在第3年,0.080 /年4和0.031超过5年。病人从IFN-β-1a转向OCR几乎完整的和持续的抑制病变MRI疾病活动从3年到5年(gydF4y2Ba图4中,A和BgydF4y2Ba):未经调整的总T1 Gd-enhancing病变率为0.491的菲律宾(第二年),减少到0.007在第3年,0.004年4和0.004年5;对新的或扩大的T2病灶,未经调整的速度为2.583在第二年的持续时间,减少到0.371在第3年,0.063 /年4和0.038超过5年。在OLE阶段,没有差别在MRI病灶数年3、4和5的病人接受连续OCR相比那些从IFN-β-1a切换(gydF4y2BapgydF4y2Ba> 0.5,所有的比较;gydF4y2Ba图4gydF4y2Ba),除了新的或扩大的T2病灶在第3年,数量较低的患者接受连续OCR相比那些从IFN-β-1a (0.091 vs 0.371;gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.001;gydF4y2Ba图4 bgydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

图4gydF4y2Ba
图4gydF4y2Ba T1钆总数(Gd)增强病变和新的或扩大的T2病灶在双盲对照治疗阶段(菲律宾)和开放的扩展(OLE)gydF4y2Ba

(一)T1 Gd-enhancing病变和(B)新的或扩大和OLE类似T2病灶。gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba菲律宾星期24日菲律宾第一年,第二年类似数据包括意向处理(ITT)人口;3 (OLE 1年),每年4 (OLE年2),和年5 (OLE年3)数据包括OLE ITT人口;临床截止日期:2018年2月5日。gydF4y2BabgydF4y2Ba未经调整的利率。干扰素=干扰素;OCR = ocrelizumab。gydF4y2Ba

在5年(OLE年3),患者持续治疗OCR相比从IFN-β-1a转向OCR经历显著降低脑萎缩以改变WBV基线,类似皮质GMV和WMV(调整率:WBV -1.87% vs−2.15%,皮质GMV vs−−2.02% 2.25%,和WMV -1.33% vs−1.62%;gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.01的比较;gydF4y2Ba图5中,A1、B1和C1gydF4y2Ba)。同样,患者之间的显著差异不断OCR相比,患者从IFN-β-1a转向OCR在年2、3和4在WBV改变基线,皮质GMV和WMV(调整率:gydF4y2BapgydF4y2Ba≤0.01比较;gydF4y2Ba图5中,A1、B1和C1gydF4y2Ba),在第3年,除了皮质GMV没有发现差异(1.56% vs−−1.47%速度调整;gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.155;gydF4y2Ba图5 b1gydF4y2Ba)。当表示为年度百分比体积变化发生前48周期间,调整利率一般稳定在OLE阶段患者从IFN-β-1a转向OCR和持续OCR (gydF4y2Ba图5中,A2、B2和C2gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

图5gydF4y2Ba
图5gydF4y2Ba 从基线和年度百分比变化,整个大脑体积(WBV),大脑皮层灰质体积(CGMV)和白质体积(WMV)在双盲对照治疗阶段(菲律宾)和开放的扩展(OLE)gydF4y2Ba

百分比变化。a、B。一个,C。一个) from baseline and (A.b, B.b, C.b) annualized, in (A) WBV, (B) CGMV, and (C) WMV in the DBP and OLE mixed-effect model of repeated measures (MMRM) plot, intention-to-treat (ITT) population. Pooled OPERA [Rebif] I and OPERA II (clinical cutoff date: February 5, 2018);pgydF4y2Ba值显示不同的调整方法。图包括评估患者在基线和至少1 postbaseline价值。估计从分析基于MMRM使用结构化的协方差矩阵:变化百分比=基线脑容量+地理区域(美国与世界其它地区)+基线扩大残疾状态量表(< 4.0 vs≥4.0) +学习+ +治疗+治疗×每周(重复值/周)+基线脑容量×。gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba酒吧代表WBV的年度变化,CGMV或WMV发生在时间轴标签和描述的前24或48周。提单=基线;CI =置信区间;干扰素=干扰素;OCR = ocrelizumab。gydF4y2Ba

在OLE NEDAgydF4y2Ba

在OCR和IFN-β-1a相比,患者的相对比例NEDA患者增加了74%在菲律宾(OCR 48.5% (n = 369/761) vs IFN-β-1a 27.8% (n = 210/756);gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.001)和88%的持续时间和OLE时期类似(OCR (n = 255/715) 35.7% vs IFN-β-1a / OCR (n = 140/738) 19.0%;gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.001)。OLE期间,NEDA患者的比例为65.4%(409/625)的患者不断OCR比例为55.1% (n = 310/563)在那些从IFN-β-1a转向OCR, 19%的相对偏差(gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.001)。gydF4y2Ba

安全的OLEgydF4y2Ba

表2gydF4y2Ba总结了安全分析所有患者OCR的5年,其中包括患者不断OCR(5年)和患者从IFN-β-1a(3年)。截至2018年2月,1448 MS患者接受了OCR和相关类似OLE时期歌剧的试验。不良事件(AEs)的速度在整个OCR暴露人口220(95%可信区间217 - 224)/ 100(低于观察到主要分析类似截止日期(2015年5月)为每个组(事件/ 100(95%置信区间),白细胞数量IFN-β-1a: 296 (287 - 305);OCR 290 [281 - 299])。最常见的AEs包括输注相关反应,尿路感染(尿)和上呼吸道感染。总的来说,严重的AEs的速度为6.1 (95% CI 5.5 - -6.8)事件/ 100,白细胞数量一致率主要分析观察到截止日期为每个组(IFN-β-1a: 6.29 (5.05 - -7.75);OCR: 5.39 [4.26 - -6.72])。每100人感染的速度为75.3 (95% CI 73.1 - -77.6),白细胞数量一致率主要分析观察到截止日期为每个组(IFN-β-1a: 67.8 (95% CI 63.5 - -72.2);OCR: 84.5 (95% CI 79.9 - -89.4))。gydF4y2Ba

把这个表:gydF4y2Ba
表2gydF4y2Ba

不良事件、严重不良事件和不良事件导致停药双盲期间(菲律宾)和开放的扩展(OLE)第二阶段的集中我和OPERA的人口gydF4y2Ba

最常见的严重的AEs被归类为感染,发生的速度每100 (1.5 (95% CI 1.2 - -1.8)在5年期间,这是类似于率主要分析观察到截止日期(IFN-β-1a: 1.79 (1.16 - -2.64);OCR: 0.83 [0.43 - -1.45])。最常见的严重的感染是尿路和肺炎。两个潜在的严重的机会性感染被报道在OLE时期;患者康复治疗的标准疗法(系统性gydF4y2Ba巴斯德菌gydF4y2Ba猫咬伤后感染患者RMS;糖尿病患者RMS enterovirus-induced重型肝炎,导致肝移植)。截至2019年4月底,任何情况下的渐进多焦点的脑白质病(PML)被确定在整个OCR暴露人口汇集歌剧研究。所有恶性肿瘤的发生率原油每100人(在整个OCR暴露人口为0.40(0.26 - -0.61),截止日期,主要分析IFN-β-1a发生率为0.14(0.02 - -0.52)和OCR为0.28 (0.08 - -0.71)。恶性肿瘤的列表和OLE阶段类似的汇集歌剧研究补充提供2018年2月的数据(可以从森林女神,补充数据,gydF4y2Badoi.org/10.5061/dryad.stqjq2bzwgydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

率每100 (AEs导致治疗取款在整个OCR暴露人口(第五年:1.36 (95% CI 1.08 - -1.70))没有增加随着时间的推移(率主要分析观察到截止日期:IFN-β-1a: 3.93 (2.96 - -5.12);OCR: 2.35 [1.63 - -3.28])。gydF4y2Ba

超过5年汇集歌剧研究人口,减少血清免疫球蛋白(Ig)观察水平。在基线,患者的数量(%)搞笑浓度低于正常的下限(LLN) 7(0.5%)对免疫球蛋白,IgA 17(1.2%), 7为IgM (0.5%)。5研究多年,对大多数病人,搞笑水平仍高于LLN(数据可以从森林女神,表格e 1,gydF4y2Badoi.org/10.5061/dryad.stqjq2bzwgydF4y2Ba);减少患者的数量(%)LLN在5年以下33(5.4%)对免疫球蛋白,IgA 31(5.1%), 164年为IgM (29.5%)。gydF4y2Ba

讨论gydF4y2Ba

这些临时从歌剧扩展研究的结果提供了一些重要的见解的疗效和安全性的长期(5年)治疗患者的OCR RMS。低水平的疾病活动中观察到患者OCR控制的2年期间gydF4y2Ba3gydF4y2Ba从年持续3 - 5,表明早期治疗的好处和持久性的维持治疗效果。病人从IFN-β-1a, OCR始终导致迅速减少复发活动和MRI的几乎完全抑制活动。残疾权责发生制发生在类似的低利率在OLE阶段2组,但今年5月底,CDP基线的患者的比例较低的类似最初OCR对待。年3 - 5的安全性观察普遍一致,观察控制期间,没有额外的安全研究表明长期接触OCR的潜在有害影响。gydF4y2Ba

患者早期和持续OCR的、一致的和持久的影响是明显的临床和MRI炎性疾病活动的措施。加勒比海盗5年以上仍低。与对复发的影响一致,亚临床疾病的完全抑制附近活动,以核磁共振成像,观察到在维持整个OLE类似阶段,少数患者表现出要么T1 Gd-enhancing病变(0.006每扫描病变)或新/扩大T2病灶(0.031每扫描病变)的5年。病人开始OCR切换后IFN-β-1a水平出现显著减少疾病的活动,复发率和病灶计数成为类似观察到病人在早期和持续的OCR 3和一直保持到今年5。OCR的影响在减少复发率是特别相关的长期预后,自然历史和长期随访MS疾病修饰治疗(儿童)的研究显示,更频繁的复发在发病的早期,和复发发生在2 - 3年时间间隔的随机临床试验,与不良长期残疾结果相关联。gydF4y2Ba7gydF4y2Ba

早期和持续的好处OCR治疗措施的疾病进展被低水平的临床评估CDP证明,只有16.1%的患者持续OCR经历24周CDP的OLE阶段(一5)。从IFN-β-1a的患者,观察治疗效果的OCR OLE的第一年开始,导致的残疾患者出现类似进展率持续OCR OLE阶段。然而,一个更高比例的IFN-β-1a-treated患者24周CDP的OLE阶段(一5)。患者发起OCR 2年前积累显著减少残疾进展与从IFN-β-1a (16.1% vs 21.3%)。同样,年底OLE阶段(5年),一个更高比例的患者开始OCR 2年前相比取得了改善残疾患者从IFN-β-1a (25.8% vs 20.6%)。这些结果添加到身体的证据表明早期高效治疗比传统的更有利的升级方法。观察最近的一项研究表明,患者开始高效与儿童,包括OCR、少发病后早期积累长期残疾与暴露在他们的疾病。gydF4y2Ba8gydF4y2Ba,gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba,gydF4y2Ba11gydF4y2Ba

OCR也放缓的速度脑容量损失。5年从基线类似,患者早期和持续的OCR经历低WBV损失在菲律宾与IFN-β-1a相比,两组之间的差异是维护整个OLE阶段。有益的影响也观察到在白质和灰质皮层隔间,除了皮质GMV在三年级没有逆转的差异可能是由于pseudoatrophy影响病人从IFN-β-1a转向OCR的灰质。gydF4y2Ba12gydF4y2BaMS患者,实质损失每年≥0.4%(5年时间≥2.0%)已被建议作为一个病理性萎缩率。gydF4y2Ba13gydF4y2Ba5年累积WBV损失从菲律宾基线患者早期和持续的OCR(−1.87%)低于那些从IFN-β-1a (−2.15%)。综上所述,我们的研究集中在证明患者RMS与高效治疗开始后不补上临床和MRI结果反映残余功能丧失和组织损伤。gydF4y2Ba

跨多个端点OCR的持久的疗效,早期的影响不仅在炎症的临床和MRI措施,同样在疾病进展,伴随着一个安全性与先前的报道一致。gydF4y2Ba3gydF4y2Ba这是反映在研究人员流失率低,几乎90%的患者进入OLE阶段完成5年,表明OCR一般耐受良好。报道的AEs / 100与OCR OLE白细胞数量每年5个继续一般符合那些在RMS患者类似。与之前报道的试验结果一致,gydF4y2Ba3gydF4y2Ba,gydF4y2Ba14gydF4y2BaOCR患者恶性肿瘤的发病率仍在安慰剂的临床试验数据的范围和流行病学数据女士对这个病人的人口。gydF4y2Ba14gydF4y2Ba,gydF4y2Ba15gydF4y2Ba小增加严重感染之前已经报道过在OLE观察患者的主要进步的OCR对待女士。gydF4y2Ba16gydF4y2Ba没有PML的案例发生在OCR女士的控制治疗期临床试验(关键的第三阶段研究和第二阶段的研究),到目前为止,尚无病例中观察到这些研究的持续的OLE女士或其他正在进行的临床试验。临床试验之外,截至2019年10月,有8例确诊病例的PML OCR对待女士:患者7例可能结转PML(从fingolimod 6从natalizumab开关,1);在一个案例中,病人没有接受其他儿童却贡献了PML的风险因素,包括老(78年)和既存1级淋巴细胞减少2级治疗期间(恶化)。没有其他的PML例OCR迄今已报告(基于药物产品销售截至2019年10月,大约有130000患者RMS和项目组合管理系统已经收到OCR治疗大约140000 ()。gydF4y2Ba16gydF4y2Ba观察到的减少搞笑水平和患者安全的潜在影响,如严重感染,需要考虑上下文中的更长时间随访数据。gydF4y2Ba

与其它扩展儿童发展的研究,明确的结论与疗效结果受限于缺乏控制臂,回归到平均水平的影响,一直是女士描述的研究,不能排除在外。gydF4y2Ba17gydF4y2Ba致盲没有维护的OLE阶段,介绍了一些评定等级的评估偏差可能,尽管eds评级机构继续蒙蔽所有其他程序,和核磁共振的解释仍是蒙面OLE阶段。有可能参与的情况下,选择性偏差的扩展是自愿参与的。然而,这是不太可能显著超过94%的病人在两组完成了菲律宾进入OLE, 88%的患者完成5年。还应该指出的是,大多数病人的疾病持续时间基线参加歌剧I / II是超过5年的研究在一个研究中定义为女士早期的门槛,gydF4y2Ba9gydF4y2Ba但是时间是典型的其他临床试验疗效高DMT的时代。ocrelizumab治疗患者群体的长期结果与早期疾病女士课程需要进一步研究。gydF4y2Ba

研究证明儿童发展的长期疗效和安全性的维护是有价值的因为MS患者需要接受长期与儿童。5年数据的分析结果从菲律宾和OLE汇集了强调歌剧研究持久性的OCR治疗效果,表明早期和持续治疗提供持续的长远利益。这些和其他数据支持的早期使用高效的治疗影响的临床和MRI RMS的疾病活动和发展措施来优化患者短期和长期的结果。gydF4y2Ba18gydF4y2Ba

研究资金gydF4y2Ba

这项研究是由罗氏公司有限公司,瑞士巴塞尔。英国特伦斯史密斯阐明科学写了初稿的手稿从作者根据输入;他的工作是由罗氏公司有限公司。作者手稿的全部编辑控制并提供所有内容的最终批准。gydF4y2Ba

信息披露gydF4y2Ba

S.L.豪泽提供的董事会Neurona Alector科学顾问委员会,Annexon, Bionure,分子听诊器,Symbiotix已收到的旅费和写作援助从f .罗氏公司有限公司CD20-related会议和演讲。l·卡波斯的机构,巴塞尔大学医院收到了研究支持和支付,专门用于研究支持l .卡波斯的活动作为主要研究者和成员或计划指导委员会和顾问委员会主席试验由Actelion股价,Addex, Almirall,拜耳医疗药品,CLC贝林,f .罗氏公司有限公司基因泰克,Inc, GeNeuro SA Genzyme,默克公司Serono,三菱制药公司,诺华,Octapharma,小野制药、辉瑞、Receptos,赛诺菲,Santhera,西门子,Teva, UCB, XenoPort;已收到许可证费用Neurostatus产品;从欧盟获得研究资助,诺华制药研究基金会,罗氏研究基金会、瑞士多发性硬化症协会、瑞士国家研究基金会,Innosuisse。D.L.阿诺德收到Acorda个人费用咨询,艾伯特慈善信托,生原体,Celgene公司,f .罗氏公司,频率疗法,落实MedDay,默克公司Serono,诺华公司,赛诺菲-安万特(sanofi - aventis)和波生命科学;从生原体赠款,Immunotec,诺华;和一个股本NeuroRx研究的兴趣。a .酒吧或者是科学顾问委员会生原体,f .罗氏公司有限公司基因泰克,公司,葛兰素史克,Guthy-Jackson / GGF,落实默克/ EMD Serono,三菱田边,小野,Receptos, Sanofi-Genzyme接到诺华和Sanofi-Genzyme研究支持。b .布罗谢收到拜耳的研究支持,默克公司Genzyme,生原体,诺华,罗氏公司Actelion股价,MedDay, Teva,已经与诺华咨询协议和生原体。R.T.奈史密斯报告金融关系Alkermes公司生原体,Celgene公司,EMD Serono,基因泰克,公司Genzyme,诺华和TG疗法。 A. Traboulsee has received research support from Sanofi Genzyme, Roche, Chugai, Novartis, and Biogen; has received consulting fees from Sanofi Genzyme, Roche, Teva Neuroscience, Novartis, Biogen, and EMD Serono; and has received honoraria for his involvement in speaker bureau activities for Sanofi Genzyme and Teva Neuroscience. J.S. Wolinsky has received personal compensation for consulting, serving on a scientific advisory board, speaking, or other activities with AbbVie, Acorda Therapeutics, Alkermes, Biogen, Bionest, Celgene, Clene Nanomedicine, EMD Serono, Forward Pharma A/S, GeNeuro, GW Pharma, MedDay Pharmaceuticals, Novartis, Otsuka, PTC Therapeutics, Roche/Genentech, and Sanofi Genzyme; royalties are received for out-licensed monoclonal antibodies through UTHealth from Millipore Corporation. S. Belachew was an employee of F. Hoffmann-La Roche Ltd during the completion of the work related to this manuscript. S. Belachew is now an employee of Biogen (Cambridge, MA), which was not in any way associated with this study. H. Koendgen is an employee and shareholder of F. Hoffmann-La Roche Ltd. V. Levesque is an employee of Genentech, Inc, and shareholder of F. Hoffmann-La Roche Ltd. M. Manfrini is an employee and shareholder of F. Hoffmann-La Roche Ltd. F. Model is an employee and shareholder of F. Hoffmann-La Roche Ltd. S. Hubeaux is an employee and shareholder of F. Hoffmann-La Roche Ltd. L. Mehta was an employee of Genentech, Inc., and a shareholder of F. Hoffmann-La Roche Ltd. during the completion of the work related to this manuscript. L. Mehta is now an employee of Alder Biopharmaceuticals Inc (Bothell, WA), which was not in any way associated with this study. X. Montalban has received speaker honoraria and travel expense reimbursement for participation in scientific meetings, been a steering committee member of clinical trials, or served on advisory boards of clinical trials for Actelion, Almirall, Bayer, Biogen, F. Hoffmann-La Roche Ltd, Genzyme, Merck, Novartis, Octapharma, Receptos, Sanofi, Teva, and Trophos. Go to半岛投注体育官网Neurology.org/NgydF4y2Ba为充分披露。gydF4y2Ba

承认gydF4y2Ba

作者感谢病人、家属和调查人员参与这个试验(包括歌剧研究指导委员会,提供研究监督);独立的数据监测委员会执行数据分析和安全监测;和吉赛尔·冯·布伦(f .罗氏公司有限公司)的附加评论这手稿和技术建议。gydF4y2Ba

附录的作者gydF4y2Ba

表gydF4y2Ba
表gydF4y2Ba

脚注gydF4y2Ba

  • 收到了gydF4y2Ba2019年7月10日。gydF4y2Ba
  • 接受的最终形式gydF4y2Ba2020年4月10日。gydF4y2Ba

这是一个开放的分布式根据文章gydF4y2BaCreative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives许可证4.0 (CC BY-NC-ND)gydF4y2Ba,它允许下载和共享工作提供适当的引用。不能改变的工作以任何方式或使用未经许可的商业杂志。gydF4y2Ba

引用gydF4y2Ba

  1. 1。gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. 主导师gydF4y2BaDJgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    2. 一样,gydF4y2BaYgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    3. 建筑师gydF4y2BaYgydF4y2Ba,gydF4y2Ba等gydF4y2Ba
    。gydF4y2Ba维护长寿的浆细胞和血清学内存尽管成熟和记忆B细胞耗竭CD20免疫疗法中老鼠gydF4y2Ba。gydF4y2BaJ ImmunolgydF4y2Ba2008年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba180年gydF4y2Ba:gydF4y2Ba361年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba371年gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba 文摘gydF4y2Ba/gydF4y2Ba免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
  2. 2。gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. 克莱因gydF4y2BaCgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    2. LammensgydF4y2Ba一个gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    3. 谢弗gydF4y2BaWgydF4y2Ba,gydF4y2Ba等gydF4y2Ba
    。gydF4y2Ba单克隆抗体的抗原决定基交互目标CD20及其功能性质的关系gydF4y2Ba。gydF4y2Ba马伯gydF4y2Ba2013年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba5gydF4y2Ba:gydF4y2Ba22gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba33gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
  3. 3所示。gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. 豪泽gydF4y2BaSLgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    2. 酒吧或gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    3. ComigydF4y2BaGgydF4y2Ba,gydF4y2Ba等gydF4y2Ba
    。gydF4y2BaOcrelizumab与干扰素beta-1a复发多发性硬化症gydF4y2Ba。gydF4y2BaN拉米夫地中海gydF4y2Ba2017年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba376年gydF4y2Ba:gydF4y2Ba221年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba234年gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
  4. 4所示。gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. 波尔曼gydF4y2BaCHgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    2. ReingoldgydF4y2BaSCgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    3. BanwellgydF4y2BaBgydF4y2Ba,gydF4y2Ba等gydF4y2Ba
    。gydF4y2Ba多发性硬化诊断标准:麦当劳2010修订标准gydF4y2Ba。gydF4y2Ba安神经gydF4y2Ba2011年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba69年gydF4y2Ba:gydF4y2Ba292年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba302年gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
  5. 5。gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. 史密斯gydF4y2BaSMgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    2. 张gydF4y2BaYgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    3. 詹金森gydF4y2Ba米gydF4y2Ba,gydF4y2Ba等gydF4y2Ba
    。gydF4y2Ba准确的,健壮的,自动化的纵向和横向的大脑变化分析gydF4y2Ba。gydF4y2Ba科学杂志gydF4y2Ba2002年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba17gydF4y2Ba:gydF4y2Ba479年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba489年gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
  6. 6。gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. 中村gydF4y2BaKgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    2. GuizardgydF4y2BaNgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    3. FonovgydF4y2BaVSgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    4. NarayanangydF4y2Ba年代gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    5. 柯林斯gydF4y2Ba戴斯。莱纳姆:gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    6. 阿诺德gydF4y2Ba戴斯。莱纳姆:gydF4y2Ba
    。gydF4y2Ba雅可比矩阵积分法增加了统计测量多发性硬化症的灰质萎缩gydF4y2Ba。gydF4y2Ba杂志中国gydF4y2Ba2014年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba4gydF4y2Ba:gydF4y2Ba10gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba17gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
  7. 7所示。gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. GoodingydF4y2BaDSgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    2. 红色的gydF4y2Ba在gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    3. BermelgydF4y2Ba类风湿性关节炎gydF4y2Ba,gydF4y2Ba等gydF4y2Ba
    。gydF4y2Ba在多发性硬化复发:关系残疾gydF4y2Ba。gydF4y2Ba乘sci遗传代数DisordgydF4y2Ba2016年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba6gydF4y2Ba:gydF4y2Ba10gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba
  8. 8。gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. 哈丁gydF4y2BaKgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    2. 威廉姆斯gydF4y2BaOgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    3. 威利斯gydF4y2Ba米gydF4y2Ba,gydF4y2Ba等gydF4y2Ba
    。gydF4y2Ba临床结果的升级与早期重症疾病修饰治疗多发性硬化症患者gydF4y2Ba。gydF4y2BaJAMA神经gydF4y2Ba2019年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba76年gydF4y2Ba:gydF4y2Ba536年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba541年gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba
  9. 9。gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. 布朗gydF4y2BaJWLgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    2. 芸苔属植物gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    3. HorakovagydF4y2BaDgydF4y2Ba,gydF4y2Ba等gydF4y2Ba
    。gydF4y2Ba协会最初的疾病修饰治疗后转换为二次进展型多发性硬化症gydF4y2Ba。gydF4y2Ba《美国医学会杂志》gydF4y2Ba2019年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba321年gydF4y2Ba:gydF4y2Ba175年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba187年gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba
  10. 10。gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. NaegelingydF4y2BaYgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    2. NaegelingydF4y2BaPgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    3. 冯法尔顿gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba,gydF4y2Ba等gydF4y2Ba
    。gydF4y2Ba利妥昔单抗治疗残疾协会发展中二次进展型多发性硬化症患者gydF4y2Ba。gydF4y2BaJAMA神经gydF4y2Ba2019年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba76年gydF4y2Ba:gydF4y2Ba274年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba281年gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba
  11. 11。gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. 他gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    2. 默克尔gydF4y2BaBgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    3. ZhovitsgydF4y2BalgydF4y2Ba,gydF4y2Ba等gydF4y2Ba
    。gydF4y2Ba早开始高效的疗法改善残疾的结果超过10年gydF4y2Ba。在欧洲委员会第34国会多发性硬化症的治疗和研究(ECTRIMS);,2018年10月10 - 12;柏林。P919海报。gydF4y2Ba
  12. 12。gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. BattaglinigydF4y2Ba米gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    2. 乔治•gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    3. LuchettigydF4y2BalgydF4y2Ba,gydF4y2Ba等gydF4y2Ba
    。gydF4y2Ba患者复发缓和女士的动力学pseudo-atrophy干扰素beta-1a按月度评估大脑核磁共振gydF4y2Ba。在欧洲委员会第34国会多发性硬化症的治疗和研究(ECTRIMS);,2018年10月10 - 12;柏林。P798海报。gydF4y2Ba
  13. 13。gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
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