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2020年5月26日 ;94 (21) 文章 开放获取

不同方法在阿尔茨海默病中定义AT(N)的意义

Niklas Mattsson-Carlgren，安东尼Leuzy，Shorena Janelidze，塞巴斯蒂安Palmqvist，Erik Stomrud，Olof Strandberg，鲁本史密斯，奥斯卡·汉森
第一次出版2020年5月12日 DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000009485
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摘要

客观的比较瑞典BioFINDER研究中不同的β-淀粉样蛋白(Aβ)、tau和神经退行性变(AT[N])变体。

方法490名受试者被分为AT(N)组。其中包括来自BioFINDER-1的53名认知未受损(CU)和48名认知受损(CI)参与者(14名轻度认知受损[MCI]和34名阿尔茨海默病[AD]痴呆)和来自BioFINDER-2的389名参与者(245名CU和144名CI[138名MCI和6名AD痴呆])。A的生物标志物为CSF Aβ42和淀粉样pet ([18F] flutemetamol);对于T, CSF磷酸化的tau (p-tau)和tau PET ([18F] flortaucipir);(N)为海马体积、颞叶皮层厚度和脑脊液神经丝光(NfL)。生物标记物的二值化是使用其他队列中定义的截止值实现的。使用线性混合建模和变异系数检验了不同AT(N)组合与认知轨迹(纵向微型精神状态检查分数)之间的关系。

结果在CU参与者中，A−T−(N)−或A+T−(N)−变体最为常见。然而，使用p-tau比tau PET观察到更多的T+病例。在CI参与者中，A+T+(N)+更为常见;然而，相对于CSF NfL, MRI测量中更多的(N)+病例。Tau PET最能预测CU参与者CI和p-tau的纵向认知下降。在CI参与者中，与二元测量相比，连续T(尤其是tau PET)和(N)测量改善了认知衰退的预测。

结论我们的研究结果表明，不同的AT(N)变异是不可互换的，最佳变异因临床阶段而异。在某些情况下，二分化生物标志物可能会导致重要预后信息的丢失。

术语表

一个β=
β淀粉样蛋白;
广告=
阿尔茨海默病;
ADNI=
阿尔茨海默病神经成像倡议;
方差分析=
方差分析;
在(N)=
β-淀粉样蛋白，tau和神经退行性变分类系统;
CI=
认知能力受损;
铜=
认知未受损伤的;
第五版=
精神疾病诊断与统计手册，第五版 ;
GMM=
高斯混合建模;
位差=
四分位范围;
美国国际贸易委员会=
下颞皮质;
LME三个月=
线性混合效果;
MCI=
轻度认知障碍;
患者的=
简易精神状态检查;
国家橄榄球联盟=
神经丝的光;
p-tau=
tau蛋白在Thr181位点磷酸化;
ROI=
感兴趣地区;
SUVR=
标准化摄取值比

嵌入式图像

阿尔茨海默病(AD)的特征是β-淀粉样蛋白(Aβ)和tau蛋白的积累，萎缩和认知能力下降。1脑脊液生物标记物、MRI和PET可以监测不同的大脑变化。国家衰老研究所和阿尔茨海默氏症协会提出了一个研究框架2基于生物过程开始于AD症状之前的观点。该框架表明，Aβ (A)、tau (T)和神经退行性变(N)的生物标志物可以编译成一个分类系统(AT[N])。该框架有意对操作化的细节不可知，并且不知道AT(N)的不同变体(使用不同的生物标志物)如何进行比较。因此，我们测试了各种AT(N)方法，使用不同的生物标志物组合，比较了认知未受损(CU)和认知受损(CI)参与者的患病率，并预测认知衰退。我们假设不同的AT(N)变体在类别流行率上有相当大的差异，并且纵向认知下降的预测会因AT(N)变体和预测器数据类型(二元vs连续)而有所不同。

方法

参与者

我们纳入了来自瑞典BioFINDER研究的个体(BioFINDER-1，临床试验NCT01208675;BioFINDER-2，临床试验NCT03174938）.BioFINDER-1包括53名CU和48名CI参与者(14名轻度认知障碍[MCI]和34名AD痴呆)。CU患者年龄≥60岁，无MCI或痴呆。2，- - - - - -，4排除标准包括存在客观认知障碍、严重的躯体疾病和当前的酒精或药物滥用。轻度认知障碍患者符合DSM-5轻度认知障碍的标准。5AD痴呆患者符合DSM-5关于AD导致的严重认知障碍的标准。5MCI和AD患者CSF Aβ水平较低42/β40水平(< 0.10)。排除标准是可以用其他非神经退行性疾病、严重的躯体疾病和当前的酒精或药物滥用更好地解释的认知障碍。所有个体的纵向认知数据均来自BioFINDER-1。为了验证横断面结果，我们还纳入了来自瑞典BioFINDER-2研究的389名参与者(245名CU参与者和144名CI参与者)(表e-1，doi.org/10.5061/dryad.p5hqbzkkx）.

标准方案批准，注册和病人同意

所有参与者均给予书面知情同意。隆德大学区域伦理委员会给予了伦理批准。PET成像获得了瑞典医疗产品管理局和Skåne大学医院当地辐射安全委员会的批准。

脑脊液生物标志物

对脑脊液收集、处理和存储的过程进行了描述。6CSF aβ (aβ42)、Thr181位点磷酸化的tau蛋白(p-tau)和神经丝光(NfL)使用elisa (Aβ42和p-tau: BioFINDER-1, EUROIMMUN AG, Lübeck，德国;BioFINDER-2, INNOTEST, Fujirebio，根特，比利时;NfL: Uman Diagnostics, Umeå，瑞典)。7根据阿尔茨海默病协会脑脊液生物标志物流程图进行脑脊液分析。8

图像采集与处理

采用矢状磁化制备快速梯度回波序列，在3T Siemens Tim Trio扫描仪(Siemens Medical Solutions, Erlangen, Germany)上进行t1加权MRI。9FreeSurfer (v. 5.3，surfer.nmr.mgh.harvard.edu/)提取海马体积(根据颅内体积进行调整)，并在包含已知AD易感性颞区的感兴趣元区(ROI)内测量皮质厚度(双侧内嗅皮层、颞下皮层、颞中皮层和梭状叶皮层的平均厚度，根据表面积进行调整)。10

淀粉样蛋白和tau蛋白成像使用[18F]氟他莫和[18F]flortaucipir PET，分别如其他地方所述。11，12简单地说，动态(列表模式)研究在淀粉样PET注射后90- 100分钟和tau PET注射后80- 100分钟间隔内进行。在BioFINDER-2中，tau PET使用[18F] RO948,13在70到90分钟的间隔内进行动态(列表模式)研究。

目标roi是根据先前发表的研究结果选择的:淀粉样PET的全球新皮质复合物6对于tau PET，颞下皮层(ITC，作为相对早期缠结病理的衡量标准)14以及与广泛的相对晚期新皮层缠结病理相对应的元roi (Braak V/VI)(表e-2，doi.org/10.5061/dryad.p5hqbzkkx）.15标准化吸收值比(SUVR)图像被创建为一个复合区域(整个小脑，脑干/脑干，和侵蚀的皮层白质)[18F]氟他莫和小脑下皮层18F]flortaucipir和[18F] RO948。

认知

采用纵向微型精神状态检查(MMSE)评估整体认知(在中位时间跨度4.7年[IQR 8个月至4.2年]的平均[中位]4个时间点[四分位数范围(IQR) 3-5]进行测试)。

在(N)的定义

AT(N)生物标志物包括CSF Aβ42(A1)，淀粉样PET ([18F]氟他摩PET新皮质SUVR (A2)， CSF p-tau (T1)， tau PET ([18F]flortaucipir) ITC内的SUVR (T2)和复合Braak V/VI区(T3)，海马体积(N1)，颞后roi内的皮质厚度(N2)和CSF NfL (N3)。生物标记物的二值化(+/−，正常/异常)使用高斯混合建模(GMM)在BioFINDER-1中对淀粉样PET、CSF和基于mri的测量建立的切断，在阿尔茨海默病神经成像计划(ADNI)中对tau PET进行切断(表e3和图e-1，doi.org/10.5061/dryad.p5hqbzkkx）.唯一的例外是海马体积，由于明显的单峰分布，不适合GMM。因此，我们使用了Youden指数衍生的截断值(a β阳性MCI vs a β阴性CU对照，a β状态由脑脊液a β定义42/β40率)。该方法与a β阴性CU对照的平均值±2 SD(淀粉样PET、脑脊液p-tau、tau PET和脑脊液NfL +2 SD;−2 SD for CSF Aβ42，海马体积和颞叶厚度)，也用于所有生物标志物作为敏感性分析，以检查截止选择的效果。

这4个术语贯穿全文:(1)“AT(N)变体”，a、T和(N)的特定组合(例如，A1T1(N)2是一个变体);(2)“AT(N)类别”，AT(N)变体中的组合生物标记物概要(例如，A1+T1−[N]2−是一个类别);(3)“AT(N)组件”，指A、T或(N)位置;和(4)“AT(N)生物标志物”，是指一种成分(如脑脊液a β)的特定测量42是变体A1T1[N]2中的A生物标志物)。

统计分析

采用Kruskal-Wallis检验或Fisher精确检验比较诊断组间的人口统计学和生物标志物。使用Spearman秩相关(ρ)、Cohen kappa统计量(κ)和一致性百分比(一致性)对连续生物标志物之间的相关性进行总结。在CU和CI参与者中计算AT(N)类别的流行率估计值，使用自举重采样生成置信区间(N = 1000)。AT(N)类别的患病率调查结果在单独的队列中进一步检查(瑞典BioFINDER-2研究)。使用线性混合效应(LME)模型检验了AT(N)类别和认知轨迹(纵向MMSE)之间的关系，采用主题特定的截距和斜率，根据年龄、性别和教育程度进行调整，使用时间的限制性三次样条项，以解释非线性轨迹。以不同AT(N)变量为预测变量的LME模型进行了边际比较R2。LME分析使用二元和连续生物标志物预测。所有的分析都在R, v.3.5.3 (R基础统计计算，R-project.org/)，其意义设为p< 0.05, 2尾。

数据可用性

本报告中提供的主要分析的匿名研究数据可向任何合格的研究人员索取，以用于复制结果。

结果

研究参与者

人口统计资料载于表1。CU和CI参与者在性别、受教育程度或患病率方面无显著差异APOEε4。在BioFINDER-1中，CU参与者年龄较大，而在BioFINDER-2中，他们明显比CI参与者年轻。CI参与者的MMSE、Aβ较低42、海马体积和颞后roi皮层厚度，以及更高的p-tau、淀粉样蛋白和tau PET suvr和NfL。正如CSF所示，NfL已被证明与年龄有关16我们使用中位数分割将参与者分为年轻人和老年人，并比较结果组之间的CSF NfL水平。我们发现两组之间的NfL水平没有显著差异(p= 0.365);当以65岁为分界点对参与者进行划分时，情况也是如此(p= 0.590)，当在BioFINDER-2中运行相同的分析时。这两项比较的参与者人数及NfL值中位数汇总于表e-4 (doi.org/10.5061/dryad.p5hqbzkkx）.在这些分析的基础上，使用NfL的(N)+流行率不太可能随年龄而变化。

查看该表:
表1

BioFINDER参与者的特征

生物标志物的关系

截断值定义为CSF Aβ42< 510.4 ng/L (A1)，淀粉样PET >0.743 SUVR (A2)， p-tau >60.2 ng/L (T1)， ITC tau PET >1.29 SUVR (T2)， Braak V/VI tau PET >1.32 SUVR (T3)，海马体积(根据颅内容量调整，即海马体积/颅内容量)<0.00215 (N1)，颞元roi厚度<2.38 mm (N2)， CSF NfL >1850 ng/L (N3)。除CSF Aβ外，使用约登指数和Aβ阴性CU对照组的平均值±2 SD也获得了类似的截断值42，其中均值−2 SD导致更为保守的截止值(表e-3，doi.org/10.5061/dryad.p5hqbzkkx）.

连续的生物标志物测量相关:CSF Aβ42(A1) vs淀粉样PET (A2) (ρ =−0.583;图1一个)， p-tau (T1) vs ITC tau PET (T2) (ρ = 0.710)和Braak V/VI (T3) (ρ = 0.594)，以及2个基于PET的测量之间(ρ = 0.887;图1,B-D);海马体积(N)1 vs颞部roi皮层厚度(N)2 (ρ = 0.594)和vs NfL (N)3 (ρ =−0.429);颞部roi皮层厚度vs NfL (ρ =−0.465;所有p< 0.001;图1,E-G）.

图1
图1 BioFINDER-1中A, T和(N)变量的成对散点图

散点图显示淀粉样蛋白(A)、tau (B-D)和(N) (E-G)生物标志物之间的连续测量。虚线表示截断点。斯皮尔曼相关性(ρ)p值，科恩kappa统计值(κ)和一致性(显示两个生物标志物阳性或阴性的百分比)显示在每个面板的顶部。对于A和T的比较，右上和左下象限分别表示一致性为正(+/+)和负(−/−)。对于(N)1和(N)2的比较，左下和右上象限分别表示一致性为正和负。对于剩下的2个(N)比较，一致的阳性在右下象限，而一致的阴性在左上象限。各象限的百分比数字表示参与者的分布(按百分比计算)。Aβ = β-淀粉样蛋白;AT(N) = β-淀粉样蛋白、tau和神经退行性变分类系统;CI =认知障碍;CU =认知未受损;ITC =下颞皮质; NfL = neurofilament light; p-tau = tau phosphorylated at Thr181; ROI = region of interest; SUVR = standardized uptake value ratio.

使用二元数据，在淀粉样生物标志物之间(κ = 0.559，一致性= 82%)，在ITC中p-tau和tau PET SUVR之间(κ = 0.589;一致性= 77%)和Braak V/VI元roi (κ = 0.584，一致性= 65%)，以及2个tau PET测量之间(κ = 0.571，一致性= 80%)。对于神经退行性变的测量，成像测量之间的一致性(海马体积和颞区元roi皮层厚度，κ = 0.458，一致性= 74%)略好于NfL(海马体积和NfL， κ = 0.231，一致性= 59%;颞元roi皮层厚度与NfL， κ = 0.263，一致性= 68%)。

CU参与者的患病率测量

基于GMM截点的AT(N)类别的流行率总结了CU和CI参与者的流行率图2及表e-5及e-6 (doi.org/10.5061/dryad.p5hqbzkkx）.仅在CU参与者中检查A和T时(图2一个表格e-7，doi.org/10.5061/dryad.p5hqbzkkx)，当使用淀粉样蛋白PET (A2)时，大多数都为阴性，当使用CSF a β时，较高的百分比显示孤立的淀粉样蛋白阳性42(A1)。当使用CSF p-tau (T1)时，A和T的阳性均最高(A1+和A2+组中分别有22%和26%为T+)。在ITC (T2)中使用tau PET SUVR (A1+和A2+组中9%为T+)或tau PET Braak V/VI SUVR (T3) (0% T+)时，T+的患病率要低得多。这些结果表明，与tau PET相比，CSF p-tau (T1)在CU参与者中导致了更高的T+患病率。相似的发现(即，使用CSF Aβ的A+患病率更高42使用tau PET的T+患病率低于CSF p-tau)，使用基于约登和均值±2 SD的截点(表e-8-e-11，doi.org/10.5061/dryad.p5hqbzkkx)和在BioFINDER-2队列中使用GMM (图3表格e-12和e-13，doi.org/10.5061/dryad.p5hqbzkkx）.当在非常早期的ROI中使用tau PET时，tau生物标志物的模式也在两个队列中保持(内嗅皮层:表e-14和e-15，doi.org/10.5061/dryad.p5hqbzkkx）.

图2
图2 在BioFINDER-1中认知未受损(CU)和认知受损(CI)参与者中，不同AT(N)类别的不同AT(N)变体的患病率

报告患病率时不考虑(A,C)，而考虑(B, D)的(N)成分。CSF的β42(A1);淀粉样PET新皮层标准化摄取值比(SUVR) (A2);CSF tau蛋白在Thr181位点磷酸化(T1);tau PET下颞皮质SUVR (T2);tau PET Braak V/VI SUVR (T3);海马体积，根据颅内容积调整([N]1);皮层厚度与感兴趣的颞叶元区([N]2);脑脊液神经丝光([N]3)。AT(N) = β-淀粉样蛋白，tau和神经退行性变分类系统。

图3
图3 在BioFINDER-1和BioFINDER-2中认知未受损(CU)和认知受损(CI)参与者中T和(N)阳性的患病率

CU参与者的患病率估计见(A) (BioFINDER, n = 101: 53 CU和48 CI参与者)和(B) (BioFINDER-2, n = 389: 245 CU和144 CI参与者)，以及(C) (BioFINDER-1)和(D) (BioFINDER-2)。AT(N) = β-淀粉样蛋白，tau和神经退行性变分类系统。

当添加(N)生物标记物(图2 b)， A−T−(N)−(范围38% [A1T1(N)1;95%置信区间，24.5%-50.9%]至53% [A2T3(N)2;95%置信区间，35.9%-64.2%])或A+T−(N)−(范围13% [A2T1(N)1;95%置信区间，5.7%-22.6%]至43% [A1T3(N)2;95%置信区间，30.2%-56.6%])是最常见的类别(表e-5，doi.org/10.5061/dryad.p5hqbzkkx）.虽然所有8个可能的类别都以一些AT(N)变体表示，但有几个类别没有或频率非常低(A−T+[N]−，A−T+[N]+， A+T+[N]+，以及当使用tau PET时，A+T+[N]−)。在(N)的不同生物标志物中，与颞叶后roi ([N]2)和脑脊液NfL ([N]3)使用皮质厚度相比，海马体积(N)1导致更多(N)+病例(图2 b）.当使用约登和平均值±2D截点时，也观察到这一发现(表e-16至e-19，doi.org/10.5061/dryad.p5hqbzkkx)和BioFINDER-2队列(图3;表e-20,doi.org/10.5061/dryad.p5hqbzkkx）.然而，总体而言，与BioFINDER-1相比，BioFINDER-2的CU参与者中出现较少的A+病例(表e-21，doi.org/10.5061/dryad.p5hqbzkkx）.

CI参与者的患病率测量

在CI中仅使用A和T的生物标志物时，A和T成分的阳性是主要发现(图2 c表格e-22-e-26，doi.org/10.5061/dryad.p5hqbzkkx）.然而，当使用Braak V/VI ROI检测tau PET (T3)时，大约一半的参与者中出现了A+T−(N)−，因为T3+相对罕见。使用A、T和(N)组件(图2 d)， A+T+(N)+是大多数AT(N)变异的主要发现，范围从12% (A2T3[N]3;95%置信区间，4.1%-22.5%)~ 76% (A1T2[N]1;95%置信区间，63.3% ~ 87.8%)。当使用CSF NfL (N)3时，A+T+(N)−是最常见的类别，因为与基于mri的测量([N] 1,78%;[N] 2 65%)。同样，有几个类别没有或频率较低(A+T−[N]−，A−T+[N]−，A−T−[N]+， A−T+[N]+)(表e-27，doi.org/10.5061/dryad.p5hqbzkkx）.当使用基于Youden和mean±2 SD的截断值时，观察到类似的结果(表e-28-e-30，doi.org/10.5061/dryad.p5hqbzkkx）.在BioFINDER-2的CI参与者中也发现了类似的患病率发现模式(即，与CSF NfL ([N]3)相比，使用Braak V/VI ROI检测tau PET [T3]的T+病例更少，使用海马体积([N]1)和颞皮层厚度([N]2)的T+病例更多(N]+) (图3表格e-31，doi.org/10.5061/dryad.p5hqbzkkx）.与BioFINDER-1相比，BioFINDER-2中AT(N)变异中A+T+(N)+类别的患病率较低(表e-21，doi.org/10.5061/dryad.p5hqbzkkx）.

纵向认知

纵向认知的总体研究结果总结在图4(连续数据)和表e-32和e-33(二进制数据)以及表e-34和e-35(连续数据)(doi.org/10.5061/dryad.p5hqbzkkx）.使用连续预测因子，结合淀粉样PET、p-tau和颞皮质厚度(A2T1[N]2)的AT(N)变体最能捕捉CU参与者的认知变化(R2= 0.339) (表2）.使用成对方差分析(ANOVA)的模型比较(即A2T1[N]2 vs T1[N]2，p= 0.018;A2T1[N]2 vs A2T1;p= 0.0006;和A2T2[N]1 vs A2[N]2，p= 0.004)表明所有纳入的变量(即A2、T1和[N]2)对预测认知能力下降有显著贡献。CU中2个最佳模型分别为淀粉样PET (A2)和颞区roi皮层厚度(N)2 (图4,A-C）.相比之下，在CI中，结合淀粉样PET、tau PET ITC和海马体积(A2T2[N]1)的AT(N)变体是最佳模型(R2= 0.554) (图4,D和E）.在该模型中，成对方差分析(A2T1[N]2 vs T1[N]2，p= 0.018;A2T1[N]2 vs A2T1;p= 0.0006;和A2T2[N]1 vs A2[N]2，p= 0.004)再次表明所有3个生物标志物都有显著贡献。在CI中，最能预测认知衰退的2个模型包括淀粉样PET (A2)和tau PET ITC SUVR (T2) (图4,D-F）.

图4
图4 AT(N)变异与纵向认知

(A, D)R2对于不同AT(N)变体，分别预测认知未受损(CU)和认知受损(CI)参与者的纵向微型精神状态检查(MMSE)(由A生物标志物划分)。(B,C)和(E, F)中所选模型分别为CU和CI参与者的前2名最佳模型;25和75是指第25和第75四分位数，其中越高表示生物标志物越异常。所有CI参与者使用CSF Aβ均呈阳性42与Aβ成正比40.AT(N) = β-淀粉样蛋白，tau和神经退行性变分类系统。ITC =下颞皮质;p-tau = Thr181位点磷酸化;感兴趣的区域。

查看该表:
表2

最佳模型的排列结果(基于R2来自连续数据)的认知未受损(CU)和认知受损(CI)参与者

接下来，我们测试了生物标记物从连续数据切换到二进制数据的效果。这导致A2T2(N)2和A2T2(N)3最高R2分别为CU(0.292)和CI(0.463)参与者。来自连续数据和二进制数据的最佳5个模型之间的重叠是部分的(CU参与者中60%，CI参与者中40%);的范围R2CI参与者的模型值较窄(范围0.357-0.463)，CU参与者的模型值稍宽(范围0.090-0.292)。在前5个最佳模型中，从连续数据到二进制数据的转换导致的平均下降R2CU参与者为0.101,CI参与者为0.111。半岛中国官网

在AT(N)中混合二进制和连续数据

由于观察到连续数据和二进制数据之间的差异，我们测试了混合二进制和连续预测器。为了减少比较次数，我们只对前5名进行了这些分析R2来自连续数据)模型的MMSE在CU和CI。研究结果载于表2(模型1)和表e-36和e-37 (doi.org/10.5061/dryad.p5hqbzkkx)(模型2-5)。在CU参与者中，差异在R2脑脊液Aβ二元预测因子与连续预测因子间差异较小42(A1)(例如，二进制/连续，A1T2[N]2，R2= 0.303-0.308)，但淀粉样PET (A2)(例如，A2T2[N]2，R2= 0.307 - -0.316)。更大的差异R2p-tau (T1)的二进制数据和连续数据之间(例如，A2T1[N]2，R2= 0.281 - -0.325)和CSF NfL ([N] 3)(例如,A1T2 [N] 3,R2= 0.268-0.295)，但对于tau PET或MRI测量CU神经退行性变(例如，A2T2[N]3，R2T = 0.306-0.311;R2= 0.300-0.306 for [N])。在CI参与者中，差异不大R2观察到二元和连续的A生物标志物，这表明二分类捕获了A生物标志物中最相关的变异性(例如，A1T2[N]1，R2= 0.511 - -0.515;A2T2 [N] 1,R2= 0.549 - -0.554)。然而,高R2当使用T的连续测量时(例如，A2T2[N]1，R2= 0.427-0.490)和(N)(例如，A2T2[N]1，R2= 0.490-0.554)，表明CI中T和(N)生物标志物的二分法丢失了有价值的信息。为了探索二元和连续生物标志物组的替代方案，结合二元和四分位预测因子进行了进一步分析。这证实了结合二进制和连续数据时观察到的模式(表2表格e-36和e-37，doi.org/10.5061/dryad.p5hqbzkkx）.

讨论

这项对几种不同AT(N)变体的研究证实了我们的假设，即AT(N)系统的不同操作化对类别流行率和未来认知衰退的预测有很强的影响。我们的第一个主要发现是，不同的AT(N)变体，使用不同的A、T和(N)生物标志物，在CU和CI参与者的分类上有相当大的差异。例如，与使用tau PET相比，使用CSF p-tau时，更大比例的CU参与者被归类为T+，而使用MRI测量时，更大比例的CI参与者被归类为(N)+。第二个主要发现是不同AT(N)变体与纵向认知有不同的关联，在CU和CI之间存在差异(CSF p-tau在CU参与者中更有影响力，而tau PET在CI参与者中更有影响力)。第三个主要发现是，使用二元(而不是连续)生物标志物数据会影响纵向认知的预测，一些生物标志物比其他生物标志物更适合二分化。综上所述，这些结果表明，不同的AT(N)变异导致不同的个体在基线时的分类和未来认知衰退的预后差异。这对于如何在研究研究、临床试验设计以及潜在的临床实践中使用和解释AT(N)具有意义。例如，专注于AD早期(临床前)阶段的预防试验可能受益于使用CSF p-tau来定义T+，但临床阶段的预防试验(或临床实践中的评估)可能受益于使用tau PET。

AT(N)系统包括流体和成像生物标志物，2，17我们的研究结果表明，这些模式并不总是可互换的，特别是在所有临床疾病阶段。这与最近的一项研究一致，该研究发现AT(N)生物标志物之间的一致性在CU和CI组中有所不同，并且似乎是阶段性的。18虽然在使用CSF Aβ评估的队列中，CU个体中淀粉样蛋白阳性的总体患病率是相似的42或淀粉样PET19我们的发现(来自同一参与者的直接比较)，当使用CSF a β时，被定义为a +的CU参与者的比例更高42提示仅淀粉样蛋白成像可能低估早期淀粉样蛋白阳性。这与之前在其他队列中的发现一致，CSF Aβ42可以在淀粉样蛋白PET之前捕捉到早期淀粉样蛋白病理。20.，21与A相似，使用p-tau的CU参与者的tau阳性要高得多，CSF p-tau和tau PET之间的差异更大。这可能是由于这些测量方法之间存在时间滞后，或者阴性范围(CSF可能更大)和阳性范围(PET可能更大)的方差差异。22考虑到CSF NfL和mri测量在MCI和AD中都发生了改变，使用NfL和mri测量(N)时患病率之间的差异是一个有点出乎意料的发现。23，24然而，在最初的增加之后，NfL的变化可能在疾病的症状过程中减缓。25，26NfL的组间差异(CI > CU)，结合MCI和AD的相似水平，以及NfL仅是CU参与者纵向MMSE的显著预测因子，支持这一假设。

为了验证AT(N)类别的流行率结果，我们在一个单独的更大队列(BioFINDER-2队列)中重复了流行率计算。与BioFINDER-1的结果相似，我们发现在CU参与者中，使用CSF p-tau和使用海马体积的(N)+的T+患病率更高。此外，我们发现在CI参与者中，与CSF NfL相比，在Braak V/VI区域使用tau PET的T+病例较少，而使用MRI测量的T+病例更多。尽管BioFINDER-2队列使用了除BioFINDER-1之外的其他技术来检测tau PET和CSF生物标志物，但这些发现得到了验证。因此，这些发现有力地支持了这样一种观点，即生物标志物在A、T和(N)类别之间的互换性可能根据生物标志物的选择和疾病的临床阶段而变化。然而，就某些AT(N)变异的总体患病率而言，在队列之间观察到一些差异，这是因为BioFINDER-2队列的A+参与者总体频率较低，而CI组的痴呆病例非常少，因为该研究最近才启动。最后，虽然使用约登指数(Youden index)和a β阴性对照(mean±2 SD)作为敏感性分析的一部分确定的临界值与使用GMM的临界值相似，但A1和(N)3存在一些差异。虽然所使用的3种方法都是公认的，但这一发现强调了截断选择的优化(即根据手头的研究问题预测不同的结果)是未来研究的重要领域。

大多数与纵向认知相关性较强的AT(N)变异体[18F]氟他氨酚作为A成分，这与淀粉样PET是比脑脊液Aβ晚的标记物的发现一致42。6，20.根据研究结果，p-tau在AD中表现为早期疾病状态标志物9，27(即，反映这些疾病过程的强度，并在症状出现之前就已经发生变化)，而tau PET更多地表现为一种阶段标记物(即，随着疾病进展稳步增加)，28预测CU (A2T1[N]2)认知的最佳模型包括p-tau作为T变量，而tau PET在CI个体中明显优于。这与tau生物标记物的时间顺序一致，其中p-tau在AD临床前阶段最动态，而tau PET在临床阶段最动态。然而，即使在CU个体中，tau PET也与认知能力下降有关。尽管很少有CU参与者tau PET值升高，但有一半的ITC SUVR值高于参考区域20%-30%，这与该区域内认知和tau PET信号之间的已知关联一致。14(N)生物标志物在最佳模型中的分布(CU: 3/5 [N] 2,2 /5 [N]3;CI: 3/5 [N] 1,2 /5 [N]2)可能反映了AD连续统中神经退行性生物标志物模式的可变性，29CSF NfL在临床前疾病阶段最为活跃，7，30.类似于脑脊液Aβ42和p-tau。

与我们的假设一致，在具有二元或连续生物标志物的模型之间观察到的差异表明，在某些情况下，二分化可能会降低预测认知变化的敏感性。此外，置换研究结果表明，在特定疾病阶段动态的生物标志物不太适合二值化;例如，在哥伦比亚大学的参与者中，R2当淀粉样PET、脑脊液p-tau和NfL二元化时，值下降，但当tau PET和基于mri的测量方法二元化时，值相对不受影响。相比之下，tau PET和mri测量的二分化减少了R2CI参与者的价值观。虽然四分位数的使用优于二进制数据，但我们的研究结果并不支持它们是连续数据的最佳替代品。这些发现需要在更大队列和更多样化认知测量的后续研究中确认，但它们指出，当测试的生物标志物在连续统上发生变化(如tau PET)时，二值化可能导致信息丢失，而不是从一个阶段到另一个阶段的更清楚的转变(如CSF a β)42）.在实践中，这意味着考虑到连续数据的更复杂的模型可能优于简单的二值化，例如在临床试验中选择认知能力可能下降的参与者时。

这项研究也有局限性。首先，纵向认知分析的样本量适中，这可能降低了检测认知与某些AT(N)变异之间关联的能力。MMSE的使用可能已经排除了对领域特异性认知衰退的深入了解，包括非遗忘方面，以及神经行为变化，这可能是AD临床前阶段病理生理学的第一个症状。31，- - - - - -，33此外，Braak V/VI ROI的使用，反映了广泛的新皮层tau，34与CI组有更大的相关性，因为新皮层tau病理几乎总是与认知障碍相关。35然而，当使用对早期tau病理(内嗅皮层)很重要的区域时，CU参与者的发现并无差异。34(即，与tau PET相比，使用CSF p-tau时T+仍然更大，A2T1(N)2仍然是纵向认知的最佳预测因子)。最后，尽管据我们所知，这是迄今为止测试AT(N)不同生物标志物的最全面的研究，但我们承认也可以测试其他几种生物标志物(例如，[18F]FDG PET和脑脊液治疗tau和神经退行性变的新方法)。36，37

AT(N)系统有助于对参与者进行分类，预测随时间的认知衰退，并可能对参与者进行分层以纳入临床试验。38当使用不同的生物标志物时，参与者如何分类的巨大变异性表明不同的AT(N)变体是不可互换的。诊断和预测快速认知衰退的最佳生物标志物组合可能因临床阶段而异。此外，与在连续尺度上使用它们相比，将一些生物标记物一分为二会导致重要信息的丢失。

利益冲突

N. Mattsson-Carlgren曾担任阿尔茨海默病神经成像计划的顾问。A. Leuzy, S. Janelidze, S. Palmqvist, E. Stomrud和O. Strandberg没有披露。他曾担任罗氏公司的无薪顾问。O. Hansson获得了罗氏、GE医疗、Biogen、AVID放射性制药和Euroimmun的研究支持，在过去的两年里，他从Biogen和Roche获得了顾问/演讲费(支付给机构)。

研究资金

作者研究中心的工作得到了克努特和爱丽丝·瓦伦堡基金会、隆德大学医学院和地区Skåne、欧洲研究委员会、瑞典研究委员会、玛丽安和马库斯·瓦伦堡基金会、隆德大学战略研究领域多园(帕金森病多学科研究)、瑞典阿尔茨海默病基金会、瑞典大脑基金会、瑞典帕金森基金会、帕金森研究基金会，Skåne大学医院基金会，邦迪学院，Konung Gustaf V:s och Drottning victoria as Frimurarestiftelse，以及ALF协议下的瑞典联邦政府。

信息披露

作者报告没有相关披露。去半岛投注体育官网Neurology.org/N全面披露。

附录的作者

表格

脚注

  • 去半岛投注体育官网Neurology.org/N全面披露。作者认为相关的资金信息和披露(如果有的话)将在文章末尾提供。

  • ↵*这些作者对这项工作做出了同样的贡献。

  • 文章处理费由作者出资。

  • 收到了2019年8月28日。
  • 最终接受2019年12月19日。

这是一篇开放获取的文章，根据创作共用署名许可4.0 (CC BY)它允许在任何媒介上不受限制地使用、传播和复制，前提是正确地引用原始作品。

参考文献

  1. 1.↵
    1. 杰克CR小。，
    2. KnopmanDS，
    3. JagustWJ，等
    。追踪阿尔茨海默病的病理生理过程:动态生物标志物的更新假设模型。柳叶刀神经2013;12：207- - - - - -216。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  2. 2.↵
    1. 杰克CR小。，
    2. 班尼特达，
    3. BlennowK，等
    。NIA-AA研究框架:朝着阿尔茨海默病的生物学定义。预防老年痴呆症2018;14：535- - - - - -562。
    OpenUrl
  3. 3.↵
    1. Janelidze年代，
    2. StomrudE，
    3. Palmqvist年代，等
    。血浆β -淀粉样蛋白在阿尔茨海默病和血管疾病中的作用。Sci代表2016;6：26801。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  4. 4.↵
    1. 马特NgydF4y2Ba，
    2. 因塞尔PS，
    3. Palmqvist年代，等
    。APOE varepsilon4阴性脑型β -淀粉样变个体中淀粉样APP加工增加。Nat Commun2016;7：10918。
    OpenUrl
  5. 5.↵
    美国精神病学协会。诊断标准来自DSM-5。华盛顿特区：美国精神病学协会;2013。
  6. 6.↵
    1. Palmqvist年代，
    2. ZetterbergH，
    3. BlennowK，等
    。脑脊液β -淀粉样蛋白42在临床实践中脑淀粉样蛋白检测的准确性:对淀粉样蛋白正电子发射断层扫描的交叉验证研究。JAMA神经2014;71：1282- - - - - -1289。
    OpenUrl
  7. 7.↵
    1. ZetterbergH，
    2. SkillbackT，
    3. 马特NgydF4y2Ba，等
    。脑脊液神经丝光浓度与阿尔茨海默病进展的关系。JAMA神经2016;73：60- - - - - -67。
    OpenUrl
  8. 8.↵
    1. BlennowK，
    2. HampelH，
    3. 维纳米，
    4. ZetterbergH
    。阿尔茨海默病中的脑脊液和血浆生物标志物。Nat Rev Neurol2010;6：131- - - - - -144。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  9. 9.↵
    1. 马特NgydF4y2Ba，
    2. 肖勒米，
    3. StrandbergO，等
    。(18)F-AV-1451和CSF T-tau和p-tau作为阿尔茨海默病的生物标志物。EMBO Mol医学2017;9：1212- - - - - -1223。
    OpenUrl 摘要/免费的全文
  10. 10.↵
    1. 杰克CR小。，
    2. Wiste沪江，
    3. WeigandSD，等
    。神经退行性变的不同定义产生相似的淀粉样蛋白/神经退行性变生物标志物组发现。大脑2015;138：3747- - - - - -3759。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  11. 11.↵
    1. 哈恩一个，
    2. Schain米，
    3. Erlandsson米，等
    。定量tau病理患者体内(18)F-AV-1451结合的建模策略。核医学杂志2017;58：623- - - - - -631。
    OpenUrl 摘要/免费的全文
  12. 12.↵
    1. Palmqvist年代，
    2. 肖勒米，
    3. StrandbergO，等
    。β -淀粉样蛋白最早的积累发生在默认模式网络内，同时影响大脑连通性。Nat Commun2017;8：1214。
    OpenUrl
  13. 13.↵
    1. KuwabaraH，
    2. Comley类风湿性关节炎，
    3. BorroniE，等
    。评估(18)F-RO-948 PET用于定量评估人脑中的tau积累。核医学杂志2018;59：1877- - - - - -1884。
    OpenUrl 摘要/免费的全文
  14. 14.↵
    1. 约翰逊卡，
    2. 舒尔茨一个，
    3. Betensky类风湿性关节炎，等
    。Tau正电子发射层析成像在衰老和早期阿尔茨海默病中的应用。安神经2016;79：110- - - - - -119。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  15. 15.↵
    1. 赵H，
    2. 崔司法院，
    3. 黄女士，等
    。阿尔茨海默病谱系中tau和淀粉样蛋白在体内皮层的扩散模式。安神经2016;80：247- - - - - -258。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  16. 16.↵
    1. SkillbackT，
    2. FarahmandB，
    3. 巴特利特JW，等
    。脑脊液神经丝光在神经退行性疾病中不同，可预测严重程度和生存期。半岛投注体育官网2014;83：1945- - - - - -1953。
    OpenUrl 摘要/免费的全文
  17. 17.↵
    1. 杰克CR小。，
    2. 班尼特达，
    3. BlennowK，等
    。A/T/N:阿尔茨海默病生物标志物的无偏描述性分类方案。半岛投注体育官网2016;87：539- - - - - -547。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  18. 18.↵
    1. Illan-Gala我，
    2. PeguerolesJ，
    3. MontalV，等
    。阿尔茨海默病基于生物标志物的分类系统面临的挑战。预防老年痴呆症2018;10：346- - - - - -357。
    OpenUrl
  19. 19.↵
    1. 詹森WJ，
    2. OssenkoppeleR，
    3. Knol戴斯。莱纳姆:，等
    。无痴呆患者脑淀粉样蛋白病理的患病率:一项荟萃分析。《美国医学会杂志》2015;313：1924- - - - - -1938。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  20. 20.↵
    1. 马特NgydF4y2Ba，
    2. 因塞尔PS，
    3. •多诺休米，等
    。阿尔茨海默病脑脊液淀粉样蛋白和florbetapir成像的独立信息。大脑2015;138：772- - - - - -783。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  21. 21.↵
    1. Palmqvist年代，
    2. 马特NgydF4y2Ba，
    3. 汉森O
    ;阿尔茨海默病神经成像倡议。脑脊液分析比正电子发射断层扫描更早发现大脑淀粉样蛋白β积聚。大脑2016;139：1226- - - - - -1236。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  22. 22.↵
    1. 麦克达德E，
    2. 贝特曼RJ
    。常染色体显性阿尔茨海默病的Tau正电子发射断层扫描:小窗口，大图。JAMA神经2018;75：536- - - - - -538。
    OpenUrl
  23. 23.↵
    1. 克恩年代，
    2. Syrjanen晶澳，
    3. BlennowK，等
    。无认知障碍个体中脑脊液神经丝轻蛋白与轻度认知障碍风险的关系。JAMA神经2019;76：187- - - - - -193。
    OpenUrl
  24. 24.↵
    1. 奥尔森B，
    2. PorteliusE，
    3. 卡伦数控，等
    。脑脊液神经丝光蛋白水平与痴呆、运动神经元疾病和运动障碍患者认知能力的关系。JAMA神经2019;76：318- - - - - -325。
    OpenUrl
  25. 25.↵
    1. 艾什顿新泽西，
    2. Leuzy一个，
    3. LimYM，等
    。血浆神经丝轻链浓度增加与死后神经纤维缠结病理和神经退行性变的严重程度相关。神经病理学报2019;7：5。
    OpenUrl
  26. 26.↵
    1. 萨特芬CL，
    2. 麦丘l，
    3. 抢劫新兴市场，等
    。症状性晚发型阿尔茨海默病中神经元损伤的多种脑脊液生物标志物的纵向下降。预防老年痴呆症2018;14：869- - - - - -879。
    OpenUrl
  27. 27.↵
    1. 洛杉矶生活乐趣R，
    2. Bejanin一个，
    3. 费根我，等
    。临床样本中[(18)F]AV1451 tau PET与脑脊液tau病理测量之间的关联。半岛投注体育官网2018;90：e282- - - - - -e290。
    OpenUrl 摘要/免费的全文
  28. 28.↵
    1. BlennowK，
    2. HampelH
    。早期阿尔茨海默病的脑脊液标志物。柳叶刀神经2003;2：605- - - - - -613。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  29. 29.↵
    1. Sabuncu先生，
    2. DesikanRS，
    3. SepulcreJ，等
    。阿尔茨海默病中皮质和海马萎缩的动态。拱神经2011;68：1040- - - - - -1048。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  30. 30.↵
    1. 韦斯顿PSJ，
    2. 普尔T，
    3. 瑞安NS，等
    。家族性阿尔茨海默病的血清神经丝光:早期神经退行性变的标志。半岛投注体育官网2017;89：2167- - - - - -2175。
    OpenUrl 摘要/免费的全文
  31. 31.↵
    1. NgKP，
    2. Pascoal助教，
    3. Mathotaarachchi年代，等
    。神经精神症状预测临床前阿尔茨海默病的低代谢。半岛投注体育官网2017;88：1814- - - - - -1821。
    OpenUrl 摘要/免费的全文
  32. 32.↵
    1. 大师MC，
    2. 莫里斯JC，
    3. 罗伊厘米
    。早期阿尔茨海默病的“非认知”症状:一项纵向分析。半岛投注体育官网2015;84：617- - - - - -622。
    OpenUrl 摘要/免费的全文
  33. 33.↵
    1. UmucuE，
    2. 奥米，
    3. 李B，等
    。临床前阿尔茨海默病的冷漠:冷漠评价量表的心理计量学验证。阿尔茨海默氏症是其他痴呆症吗2019;34：16- - - - - -22。
    OpenUrl
  34. 34.↵
    1. BraakH，
    2. BraakE
    。阿尔茨海默病相关变化的神经病理分期。Acta Neuropathol1991;82：239- - - - - -259。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  35. 35.↵
    1. 押尼珥埃尔，
    2. KryscioRJ，
    3. 施密特足总，等
    。临床前阿尔茨海默病的“终末期”神经纤维缠结病理学:事实还是虚构?阿尔茨海默病2011;25：445- - - - - -453。
    OpenUrl PubMed
  36. 36.↵
    1. Leuzy一个，
    2. CicognolaC，
    3. ChiotisK，等
    。纵向tau和代谢PET成像与阿尔茨海默病脑脊液tau测量的关系。核医学分子成像2019;46：1152- - - - - -1163。
    OpenUrl
  37. 37.↵
    1. Molinuevo莱托，
    2. Ayton年代，
    3. BatrlaR，等
    。目前阿尔茨海默氏症液体生物标志物的状态。Acta Neuropathol2018;136：821- - - - - -853。
    OpenUrl
  38. 38.↵
    1. GoldeTE，
    2. DeKosky圣，
    3. GalaskoD
    。阿尔茨海默氏症:正确的药物，正确的时间。科学2018;362：1250- - - - - -1251。
    OpenUrl 摘要/免费的全文

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