摘要
客观的与澳大利亚人群相比，在韩国和日本人群中确定肌萎缩性侧索硬化症(ALS)是否是一个多步骤的过程。
方法我们按年龄和性别收集了日本(2009年4月至2010年3月)和韩国(2011年1月至2015年12月)ALS患者的事件数据。提供了澳大利亚渐冻症患者的死亡率(收集于2007年至2016年)。我们将每个ALS人群的年龄特异性发病率的对数与年龄对数进行最小二乘回归。
结果我们从三个人群中鉴定出11834例ALS病例，包括6524例澳大利亚人，2264例日本人和3049例韩国人。我们在3个种群中建立了对数发生率与对数年龄的线性关系:澳大利亚r2= 0.99，日本r2= 0.99，韩国r2= 0.99。3个人群的估计斜率相似，日本为5.4(95%可信区间[CI]， 4.8-5.5)，澳大利亚为5.4 (95% CI, 5.2-5.7)，韩国患者为4.4 (95% CI, 4.2-4.8)。
结论对数年龄和对数发病率之间的线性关系符合疾病的多阶段模型，斜率估计表明日本和澳大利亚的ALS患者需要6步，而韩国患者需要5步。确定这些步骤可以确定新的治疗策略。
术语表
- 肌萎缩性侧索硬化症=
- 肌萎缩性侧索硬化症;
- CI=
- 置信区间;
- icd -=
- 《国际疾病分类- 10》;
- IRB=
- 机构检讨委员会;
- PACTALS=
- 泛亚洲渐冻症治疗与研究联盟
肌萎缩性侧索硬化症(ALS)发展的病理生理机制仍有待完全阐明，尽管有迹象表明，退行性过程是遗传和环境因素之间复杂相互作用的结果，导致关键分子通路功能障碍。1，2超过20种不同的基因与渐冻症的因果关系有关，3.大约20%的肌萎缩性侧索硬化症遗传性归因于常见的遗传变异。4环境因素也与ALS的发病机制有关。5尽管暴露于个别环境因素的因果关系较弱，但累积暴露很可能超过发病阈值，导致渐冻症的发展。6另外，表观遗传修饰越来越被认为是ALS发病的重要机制，7这可能提供了遗传易感性和累积环境暴露之间的联系。
在欧洲一项大型队列研究中，一个需要接触6个因素的多步骤过程被确定为散发性ALS的可能致病模式。8一种改编自癌症研究的数学建模方法，9，10自然对数发病率与对数年龄呈线性关系，表明偶发性ALS是一个多步骤过程。8随后，在澳大利亚渐冻人队列(主要是欧洲背景)中报道了一个多步骤过程，表明渐冻人的发展需要6个步骤。11据报道，家族性ALS患者的步数减少，为2步SOD1基因突变，3为c9orf72， 4个TARDBP突变,12这表明，虽然遗传因素对ALS的发展有很强的倾向性，但非遗传因素似乎也很重要。
ALS发病率的地理差异已被记录在案，欧洲(白种人)的发病率最高，东南亚患者最低。13这些地理差异的起源仍然是一个有争议的问题，归因于遗传和环境因素以及预期寿命的变化。13此外，可以认为，在亚洲人群中需要更多的步骤来发展ALS，从而导致较低的发病率。在韩国和日本ALS人群中建立多步骤模型，特别是所需步骤的数量，可能具有病理生理学的重要性。因此，本研究在一组日本和韩国的ALS患者中采用了数学建模方法，以确定ALS是否是一个多步骤过程，以及与澳大利亚的ALS患者相比，疾病发展所需的步骤数量是否不同，后者主要是欧洲血统。
方法
这项研究源于最近成立的泛亚洲ALS治疗与研究联盟(PACTALS)的国际合作。14提供了日本人按年龄和性别划分的事故数据(2009年4月至2010年3月间收集)15韩国ALS队列(2011年1月和2015年12月)。16日本的ALS患者根据修订的El Escorial标准(明确的、可能的或可能的)进行诊断。17韩国的ALS患者根据以ICD-10为基础的韩国疾病分类6被诊断为散发性ALS。16粗死亡率由澳大利亚卫生和福利研究所提供(从2007年到2016年，ICD-1012.20)，并用作事故率的衡量标准。用于澳大利亚渐冻人队列的数据之前已经部分报道过，11虽然发病窗口缩短(30-80岁，而不是30-85岁)，但分为10年期(而不是5年期)，并使用最近开发的预测模型重新分析了发病年龄。18
阿米蒂奇和多尔的方法，9最近适应了渐冻症，8，12用于确定ALS在3个不同人群中是否是一个多步骤过程。在这个模型中，ALS发病率的自然对数与自然对数年龄的关系将在一个多步骤过程中呈线性。8线性回归的梯度将为n−1，其中n反映了发展ALS所需的步骤数。年龄较大的群体(> - 85岁)必须从分析中排除，因为线性关系在这些年龄不成立。
统计分析
日本和韩国渐冻症患者20-80岁以上年龄组的发病率，而澳大利亚队列中15-85岁年龄组的粗死亡率(每10万人死亡)。数据被分为10岁年龄组，极端年龄组(<30岁和>岁80岁)被排除在外，以减少测量误差的机会。8为了估计澳大利亚渐冻症人群的发病年龄，最近开发的渐冻症预测模型被用于估计中位生存期和发病年龄。18粗死亡率被用来反映ALS的发病率。随后，使用线性回归将ALS发病率的自然对数与年龄对数绘制出来。回归分析没有加权，因此斜率不偏向较年长的年龄组。计算了来自3个不同队列的总队列以及男性和女性ALS患者的斜率。所有数据均以均数±标准差表示。计算斜率估计的95%置信区间(ci)。
标准方案批准，注册和病人同意
经鉴定的数据由澳大利亚卫生和福利研究所提供，该研究所符合《1998年隐私法》和《1987年澳大利亚卫生和福利研究所法》的要求。使用这些数据不需要征得个人同意，这些数据之前已经部分发布。11来自澳大利亚运动神经元疾病登记处(Australian Motor neuron Disease Registry)的其他未识别数据被纳入，患者为此提供了书面知情同意。19从所有县办事处获得了日本渐冻症患者的鉴别数据。15这项研究得到了日本国家公共卫生研究所机构审查委员会(IRB)的批准(niphtrn# 12009)。韩国的数据来自国家健康保险数据库，其中包括投保人口的社会人口特征、基于收入的保险缴款、医疗记录、老年患者的长期护理保险信息以及癌症和罕见不治之症的发病率。ALS患者死亡率和发病率的鉴定数据来自韩国统计局，并获得当地IRB的伦理批准(HYUH IRB 2013-08-022, HYU-16-123-1)。关于韩国患者队列的一些数据以前部分发表过。16
数据可用性
未在本文中公布的匿名数据将在任何合格调查人员的要求下提供。
结果
总共提供了来自3个pactal站点(澳大利亚、日本和韩国)的11,834例ALS病例的数据。14具体来说，收集了2263名日本和3049名韩国ALS患者的数据，并与6524名澳大利亚(非土著)患者进行了比较。澳大利亚患者的老年标准化发病率最高(2.9,2.5-3.4)，其次是日本ALS患者(2.3,2.2-2.4)，韩国ALS队列最低(0.88,0.81-0.95)。韩国患者男女比例最高(1.6:1)，其次是日本患者(1.5:1)和澳大利亚患者(1.3:1)。所有3个人群的粗事故率在70-79岁达到峰值。
在所有3个队列中，日志发生率和日志年龄之间的关系都是线性的。的r23个群体的值为0.99 (图1）.这一发现与之前在欧洲渐冻人人群中进行的研究一致，8，12它符合一个多步骤过程。进一步相关的是，日本渐冻症患者的线性曲线斜率(n−1)为5.4 (95% CI, 4.8-5.5)，澳大利亚为5.4 (95% CI, 5.2-5.7)，韩国为4.4 (95% CI, 4.2-4.8)。图1）.
通过表达对数发病率对对数年龄的斜率估计，澳大利亚肌萎缩性侧索硬化症(ALS)患者的斜率估计为(A) 5.4，日本ALS患者的斜率估计为(B) 5.4，韩国ALS患者的斜率估计为(C) 4.4。95%置信区间由灰色线条突出显示。
在3个渐冻症人群的斜率估计值之间存在微妙的性别差异。在日本队列中，男性渐冻症患者的斜率(5.6;95% CI, 5.2-6.0)高于女性患者(4.9;95% CI, 4.3-5.0)，而澳大利亚ALS患者则相反(男性5.0;95% ci, 4.7 ~ 5.4;女5.5;95% ci, 5.0-6.0)。在韩国的ALS患者中，男性和女性患者的斜率相似(男性4.5,95% CI, 4.2-4.8;女性4.6,95% CI 4.1 ~ 5.2)。重要的是，在3个种群中，对数发生率和对数年龄之间存在明显的线性关系r2值几乎相同(澳大利亚渐冻症患者，男性为0.99，女性为0.98;日本渐冻症患者，男女患者均为0.98;韩国ALS患者，男性0.98，女性0.99;图2）.综上所述，这些发现强调了ALS是一个多步骤的过程，与性别无关。
讨论
本研究在3个不同种族的人群中建立了对数发病率和对数发病年龄之间的线性关系，表明ALS是一个多步骤过程，与种族背景无关，与以往的研究一致。8，11，12澳大利亚和日本ALS队列的斜率估计值为5，因此表明有6步过程，而韩国ALS患者的斜率估计值为4，表明有5步过程。在病理生理水平上，目前的研究表明，在发展ALS所需的多个步骤的3个人群中，机制具有相似性。建模研究对ALS发病机制的理解的影响将被进一步讨论。
ALS的病理生理机制
ALS发展的病理生理机制仍有待阐明，尽管遗传、表观遗传和环境因素之间的复杂相互作用似乎是可能的。1，2，7为了与ALS发病机制的复杂性保持一致，在白种人患者中报道了一个需要6步的多步骤过程8澳大利亚最近的一项研究也证实了这一点。11本研究通过在不同种族人群中建立斜率估计的一致性，为ALS的多步骤过程提供了额外的证据，确保了统计方法的准确性。目前的研究设计与以前的研究不相同，因为使用了10年的周期，人口年龄跨度缩小了(30-79岁)。抛开这些差异不考虑，在3个种群中建立了对数发生率和对数年龄之间的强线性关系以及可比斜率估计值，为ALS的多步骤过程提供了额外的证据。
将渐冻症确定为不同种族人群的多步骤过程对了解其发病机制具有深远的意义。一个多步骤的过程将为“渐冻症的种子发生在新生儿期”这一概念提供一个优雅的解释。6，20.新生儿事件引发肌萎缩性侧索硬化症发展的机制仍然是假设的，尽管它优先于其他神经生物学疾病。21在胚胎发生过程中，同步而复杂的神经元活动随着大脑发育而进化，这对于神经发生、神经元回路的发育、细胞迁移和分化、程序性细胞死亡以及轴突连接的建立至关重要。21新生儿损伤，如缺氧或炎症，导致永久性的皮质结构和生理功能障碍。22，- - - - - -，24有害影响尤其施加于gaba能回路，导致皮层兴奋/抑制平衡紊乱，这对正常的大脑功能至关重要。25虽然流行病学研究尚未将新生儿损伤与渐冻症联系起来，但公认的疾病如自闭症谱系障碍、精神分裂症和抑郁症与围产期损伤有关。21作为一个多步骤模型的一部分，研究新生儿和其他因素在ALS发展中的作用可能具有挑战性。皮质兴奋性的纵向评估(使用神经生理学技术，如经颅磁刺激)，以及深入的临床表型、基因组、蛋白质组学和环境暴露分析，可以在适当的伦理考虑下，对渐冻症父母所生的孩子以及渐冻症患者进行。这些发现最终应与死后研究的病理结果联系起来。这种方法可能揭示ALS发病的精确步骤序列，从而更清楚地了解疾病的发病机制。
在生命的后期阶段，看似关键的ALS基因突变的表型表达，以及表型表达的可变性，也可以通过多步骤过程来解释。26在新生儿期暴露于关键事件或遗传特定的ALS基因突变可能是ALS发展的第一步。重要的是，新生儿或遗传因素可能不止一个步骤，解释了ALS表型的可变性。强调这一概念的是基因突变对ALS发展所需步骤数量的影响。12值得注意的是，超氧化物歧化物-1 (SOD1)基因需要额外的2个步骤来表达表型，而需要3个步骤C9orf72展开和4为TARDBP与散发性渐冻症形成对比。12阐明控制这一多步骤过程的动力学对于增强对ALS发病机制的理解以及开发新的治疗靶点至关重要。
遗传和新生儿因素与环境影响之间的相互作用似乎是重要的ALS病理生理学。6渐冻症的临床前期延长已被提出6在此期间，遗传、新生儿和环境因素之间似乎有关键的相互作用。27从这些方面来看，研究表明，长期暴露在环境毒素中，以及过度的体育活动和饮食变化，与ALS的发展有关。26，28单独来看，这些因素可能不足以引发渐冻症，但持续暴露在这些因素中，并与多步骤的遗传和分子过程相互作用，可能引发渐冻症的发展。
肌萎缩性侧索硬化症发病率的地理差异已经得到了很好的证实，白种人比亚洲人群更普遍，13本研究证实了这一观察结果。这些地理差异的病因仍有待解决，尽管可能与遗传、新生儿和环境因素有关。虽然日本人和韩国人有共同的祖先，可追溯到3000 - 3600年前，但据报道，微妙的遗传变异归因于地理上的隔离和隔离。29北欧和地中海欧洲人群占澳大利亚ALS队列的大多数，与日本和韩国人群相比，他们表现出不同的基因型集群。30.因此，也可以认为，微妙的基因差异可能会影响不同种族ALS发展的致病过程，日本和韩国患者对ALS发展的抵抗力更强。虽然坡度估计的细微差异很明显，为韩国患者建模了5个步骤，但在3个人群中，对数年龄和对数发病率之间的强线性关系表明，ALS是一个多步骤过程，与种族起源无关。坡度估计的差异可能与3个人群中ALS定义的细微差异有关。因此，地理差异可能与表观遗传和环境因素暴露水平有关，韩国患者暴露于较少频繁或不同的侮辱。目前的研究没有发现基于种族的ALS有任何有意义的差异，事实上，相似种族的队列之间存在差异(日本vs韩国)。
有趣的是，对韩国和日本的ALS患者进行的基因研究揭示了更高的频率SOD1和付家与欧洲渐冻症人群相比C9orf72六核苷酸膨胀要么不存在，要么极少发生。31，- - - - - -，34此外，其他致病性ALS基因(包括TARDBP，VCP，OPTN，盎,TBK1)在韩国和日本的ALS人群中很少被发现。31，- - - - - -，34因此，遗传多样性可能会影响白种人和韩国/日本人群之间的家族性ALS的原因。未来的研究应评估多步模式在韩国和日本的家族性ALS患者中是否明显，并确定其步数是否与白种人家族性ALS队列中报道的步数一致。12
目前的研究表明，在澳大利亚(欧洲血统)、韩国和日本的ALS患者中，ALS是一个多步骤的过程。韩国ALS患者发病需要5个步骤，澳大利亚和日本患者发病需要6个步骤。我们的发现与之前的欧洲研究一致，8，28强调了ALS多步骤过程的准确性。对致病步骤的识别将有助于对ALS的认识，并最终导致有效治疗方法的开发。
作者的贡献
S. Vucic:起草/修改手稿，数据获取，研究概念或设计，分析或解释数据，负责进行研究和最终批准，获取数据，统计分析，研究监督。M. Higashihara:起草/修改手稿，数据获取，分析或解释数据，负责进行研究和最终批准，获取数据，统计分析。G. Sobue:研究概念或设计，负责研究和最终批准，监督研究。N. Atsuta:数据采集，分析或解释数据，负责进行研究和最终批准，研究监督。Y. Doi:数据采集，承担研究和最终批准的责任。S.H. Kuwabara:分析或解释数据，负责进行研究和最终批准，获取数据。S.H. Kim:起草/修改手稿，获取数据，承担研究和最终批准的责任，获取数据，获得资金。I. Kim:数据获取、分析或解释数据，负责进行研究和最终批准、获取数据、统计分析。K.-W。Oh:起草/修改手稿，数据获取，分析或解释数据，承担研究和最终批准的责任，获取数据。 J. Park: drafting/revising the manuscript, data acquisition, accepts responsibility for conduct of research and final approval, acquisition of data, statistical analysis. E.M. Kim: analysis or interpretation of data, accepts responsibility for conduct of research and final approval, acquisition of data, statistical analysis. P. Talman: drafting/revising the manuscript, accepts responsibility for conduct of research and final approval, acquisition of data. P. Menon: data acquisition, accepts responsibility for conduct of research and final approval. M.C. Kiernan: drafting/revising the manuscript, data acquisition, study concept or design, analysis or interpretation of data, accepts responsibility for conduct of research and final approval, acquisition of data, study supervision, obtaining funding.
研究资金
本研究得到了澳大利亚运动神经元疾病研究所、澳大利亚国家健康和医学研究理事会(项目资助号510233,1024915,1055778)和韩国科学与信息通信技术部资助的国家研究基金会(NRF)脑研究计划(NRF- 2018m3c7a1056512)的研究资助。这项工作也得到了澳大利亚国家卫生和医学研究委员会(项目资助#1037746)对Forefront的资助，这是一个致力于研究额颞叶痴呆和运动神经元疾病的合作研究小组。
信息披露
S. Vucic透露自己是神经病学，神经外科和精半岛投注体育官网神病学杂志。M. Higashihara, G. Sobue, N. Atsuta, Y. Doi, S. Kuwabara, S. Kim, I. Kim, K. Oh, J. Park, E. Kim, P. Talman和P. Menon报告没有与手稿相关的披露。M. Kiernan是神经病学，神经外科和精半岛投注体育官网神病学杂志。去半岛投注体育官网Neurology.org/N全面披露。
脚注
去半岛投注体育官网Neurology.org/N全面披露。作者认为相关的资金信息和披露(如果有的话)将在文章末尾提供。
物品加工费由西悉尼当地卫生区提供资金。
bd官方平台播客:NPub.org/ekjide
- 收到了2019年8月6日
- 最终接受2019年11月8日。
- 版权所有©2020作者。由Wolters Kluwer健康公司代表美国神经病学学会出版。半岛投注体育官网
这是一篇开放获取的文章，根据创作共用署名-非商业性-非衍生品许可4.0 (CC BY-NC-ND)，该网站允许下载和分享论文，前提是论文被正确引用。未经本刊许可，不得以任何方式更改作品或将其用于商业用途。
参考文献
信件:快速在线通信
-
作者回应:ALS在韩国、日本和澳大利亚患者中是一个多步骤的过程
-
读者回答:在韩国、日本和澳大利亚患者中，ALS是一个多步骤的过程
需求
如果你要上传关于文章的信件:
您必须在六个月内更新您的披露:http://submit.半岛投注体育官网neurology.org
您的合著者必须发送一份完整的出版协议表格来半岛投注体育官网(对于主要/通讯作者不需要填写以下表格即可)，然后再上传您的评论。
如果你在回复一篇关于你最初撰写的文章的评论:
您(和共同作者)不需要填写表格或检查披露，因为作者表格仍然有效
并适用于信件。
提交规格:
- 文章必须少于200字，参考文献少于5篇。参考文献1必须是你所评论的文章。
- 投稿者不得超过5人。(例外:原作者回复可以包括文章的所有原作者)
- 只可提交发稿日起6个月内发表的文章。
- 不要冗余。在提交之前阅读文章上已经发布的任何评论。
- 提交的意见在发表前须经过编辑和编辑审查。
