文摘
客观的发现常见基因变异与卒中后使用全基因组关联(GWA)的一项研究结果。
方法研究包括6165例缺血性中风从12研究在欧洲,美国,和澳大利亚包括在GISCOME(缺血性中风的基因功能结果)网络。主要结果是改良Rankin量表得分60到190天后,评为2二分变量(0 - 2和3 - 6和0 - 1和2 - 6),随后作为一个序数变量。GWA分析在每个独立研究和结果meta-analyzed。分析调整年龄、性别、中风严重性(基线NIH卒中量表评分),和祖先。显著性水平是p< 5×10−8。
结果我们确定了一个基因变异与功能相关的结果与全基因组意义(改良Rankin量表得分0 - 2和3 - 6,p= 5.3×10−9)。这intronic变体(rs1842681)LOC105372028基因是一个之前报道trans-expression数量性状位点PPP1R21编码一个调节亚基的蛋白质磷酸酶1。这种无处不在的磷酸酶与大脑可塑性等脑功能。一些变体在这项研究中发现证明暗示与结果(p< 10−5),其中一些是在或接近基因对缺血性中风的实验证据影响大脑体积和/或恢复(例如,NTN4,TEK,PTCH1)。
结论在这个大型GWA研究缺血性中风后的功能结果,我们报告一个重要变体与暗示协会和一些变异,结果3个月后中风发作与卒中后康复关系合理的机械。未来的复制研究和探索潜在的功能确定的遗传变异机制是必要的。
术语表
- 电子商务=
- 内皮细胞;
- eQTL=
- 表达数量性状位点;
- GISCOME=
- 缺血性中风的基因功能的结果;
- GTEx=
- Genotype-Tissue表达式;
- GWA=
- 全基因组关联;
- HGVD=
- 人类遗传变异数据库;
- 夫人=
- 改良Rankin规模;
- 署=
- 国立卫生研究院的中风尺度;
- 或=
- 优势比;
- PP1=
- 蛋白磷酸酶1;
- 单核苷酸多态性=
- 单核苷酸多态性
缺血性中风后功能结果有一个广泛的个人间的变化,从完全恢复持续严重残疾。1尽管大量的因素影响缺血性中风后恢复,如年龄和初始中风严重性,明显的一部分个人间变异仍然无法解释的临床因素。1这种变化背后的未知的机制代表了潜在的钥匙在寻找个性化的卒中后管理方法,包括准确的预后预测以及病人个体化治疗,二级预防和康复。
遗传因素可能占可变性的一部分中风的结果。在人类和动物的研究支持遗传影响脑损伤后恢复。2,- - - - - -,4此外,通过候选基因研究已经确定的遗传变异与卒中后功能的结果,例如,在脑源性神经营养因子和cyclooxygenase-2基因,5,- - - - - -,7虽然这些候选基因研究结果不一致,需要复制。1迄今为止,没有全基因组协会(GWA)研究发表在整体缺血性中风后功能的结果。这样一个hypothesis-free方法可能识别变异表明小说通路对卒中后病理生理的过程或恢复,从而为干预和药物开发提供新的目标。
缺血性中风的基因功能的结果(GISCOME)网络旨在识别基因变异可能影响缺血性中风后的功能结果。8这里,我们现在从GWA研究结果评估的功能结果的改良Rankin规模(夫人)在缺血性中风后3个月。
方法
研究人群
GISCOME研究人口和分析计划曾被详细描述。8总之,GISCOME研究人群包括缺血性中风患者主要是欧洲血统的18岁以上12个研究地点在欧洲,美国,和澳大利亚。出版后GISCOME研究协议,82额外的数据集(1)萨尔格学院研究缺血性中风,和(2)添加了马尔默饮食和癌症研究(数据可以从森林女神,补充方法和表e 1和飞行,doi.org/10.5061/dryad.s38kf65)。GISCOME研究包括中心与夫人和基因型数据导致国际中风遗传学协会和美国国家神经疾病和中风,中风的遗传学研究网络(信号)努力学习遗传学中风的风险。我们没有任何额外的军团在本研究的时间复制。
标准协议的审批、登记和病人同意
所有参与者提供书面知情同意参加。人无法沟通,同意从他们的近亲。个人研究当地伦理委员会批准。
结果
尽可能夫人90天(允许60 - 190天)被选中来评估功能的结果,所述分析计划。8大多数的包括研究(≈80%)评估在3个月±2周夫人。8在大多数研究中,这是通过面对面的采访。3研究(隆德中风登记,马尔默饮食和癌症研究中,萨尔格学院和部分研究缺血性中风),瑞典的数据质量注册中风(Riksstroke)被用来评估夫人的翻译算法进行验证。8,9这种方法避免了区分夫人得分0,1,2。
基于我们的先验分析计划,我们分析了夫人2二分变量,(1)0 - 2和3 - 6夫人和太太(2)0 - 1和2 - 6,并作为完整的等级分类变量。0 - 2和3 - 6夫人和顺序量表分析包括更多的参与者。分析0 - 1和2 - 6夫人探讨第二个二分是否能识别出任何强大的协会,没有被其他的分析。此外,我们做了一个探险的努力调查潜在的协会分别在皮层下梗死和皮层位置。由于梗塞位置信息没有提供,我们将病例分为小血管疾病(称为腔隙中风)和其他亚型(称为nonlacunar中风),根据亚型分类在吐司(审判组织10172年急性中风的治疗)。10共有992名患者有腔隙中风,3991患者nonlacunar中风,失踪1182人,这些信息。
GWA分析和荟萃分析
基因分型方法、归责和质量控制的基因型数据描述的数据可以从森林女神(补充方法和表e 1和飞行,doi.org/10.5061/dryad.s38kf65)。多变量模型用于分析的结果变量,在加性遗传模型。我们旨在探索基因变异与功能相关的结果是独立的中风的严重程度。在这个基本模型,结果调整年龄、性别、祖先(第一个5主成分[表数据可以从森林女神,e - 3]),和基线中风严重性评估由美国国立卫生研究院卒中量表(署)在0到10天中风发作,与偏好尽可能接近0 - 1天。8此外,模型没有调整基线中风严重性为每个结果进行比较;然而,除非另有说明,所有的结果在这个报告中参考如上所述的主要模型。
所有一分为二的分析逻辑回归使用软件版本1.90 b4.6叮铃声。11完整的夫人与有序逻辑回归分析了累计使用MATLAB mnrfit logit模型算法(MATLAB统计和机器学习工具箱释放2016 b;MathWorks, Inc .,纳蒂克,MA)。比例概率假设下,预测的影响单核苷酸多态性(SNP)是不变的选择结果的类别。所有的研究结果,估计群,包括那些没有单独的0 - 2夫人,可比在序数回归。此外,一个单位剂量的改变变量的回归系数β表明变化的几率得分低于或等于夫人xvs高于x的一个因素
,同样的分数x。我们测试了偏离比例优势报道的内容从顺序模型。没有发现重大的偏差。
使用金属软件倒数加权方差固定后果进行荟萃分析。12变异与小等位基因频率< 0.01被排除在外。变异人失踪在> 50%的人群也被排除在外。过滤后,大约850万个snp是包含在每一个最后的荟萃分析。Quantile-quantile阴谋所示图1和2从森林女神和数据(数据e 1的军医,doi.org/10.5061/dryad.s38kf65),和基因组通胀因素(λ)显示在数据可以从森林女神(表)的军医。没有迹象表明人口分层的基于这些措施。异质性之间的SNP影响研究进行荟萃分析。
测量结果是0 - 2和3 - 6夫人在缺血性中风发病后3个月。虚线显示全基因组意义(黑色,p< 5×10−8)和暗示协会级别(绿色,p< 10−5)。结果调整年龄、性别、主要组件和基线NIH卒中量表评分。夫人=改良Rankin规模。
测量结果是序数夫人在缺血性中风发病后3个月。虚线显示全基因组意义(黑色,p< 5×10−8)和暗示协会级别(绿色,p< 10−5)。结果调整年龄、性别、主要组件和基线NIH卒中量表评分。夫人=改良Rankin规模。
标记与p值< 5×10−8联系的结果被认为是重要的,而标记p值< 1×10−5被认为是暗示。为了便于比较一分为二和顺序分析的结果,我们现在所有的尺度效应优势比(ORs)每小等位基因的复制;OR > 1表明更高的分数夫人(更糟的结果)稀有等位基因和一个副本或< 1表明夫人得分较低。
调查的表达数量性状位点
我们研究了协会的标记p值< 1×10−5和代理单核苷酸多态性(r2> 0.8 1000年欧洲人口基因组阶段1)表达数量性状基因座(eQTLs)公开数据集包含无数组织:Genotype-Tissue表达式(GTEx) V6,13GRASP2,14,15人类遗传变异数据库(HGVD),16和BIOS。17eQTLs,p< 10−4被认为是显著的。
基于基因的分析
基于基因的测试执行每个荟萃分析用VEGAS2连锁不平衡结构基于欧洲人口。18所有单核苷酸多态性在±10 kbp翻译地区3′,5′的每个基因都包括,占潜在监管变体。18包括基因的数量大约是23000,对应于一个Bonferroni-corrected阈值的意义p< 2.2×10−6。
数据可用性
生成的数据集和分析在当前研究提供合理的请求。
结果
特征如年龄、性别、和中风的严重程度,以及包括病例的数量为每个分数和夫人在每个分析,结果显示在表1。0 - 2和3 - 6和夫人的分析顺序分析包括6021例中风病例,而夫人0 - 1和2 - 6的分析包括4363例。
18号染色体上的一个常见的变体q11.2 (rs1842681小等位基因频率:0.23)在全基因组关联意义与结果定义为0 - 2和3 - 6夫人(或小等位基因(一):1.40,p= 5.3×10−9)(表2,图1,3,4)。效果是相似的,不调整中风的严重程度(表2),协会在同一个方向,但效果稍低外,夫人序数(OR: 1.17,p= 1.5×10−4)和0 - 1和2 - 6夫人(OR: 1.12,p= 7.4×10−2)。符合这一点,小等位基因数的分布rs1842681夫人在类别显示了夫人2和3之间的阈值(图e-5数据可以从森林女神,,doi.org/10.5061/dryad.s38kf65)。变异位于内含子的基因LOC105372028(长非编码RNA的代名词rp11 - 449 d8.5(人类基因组参考财团建立38 / hg38]),在一个假定的结合位点的几个调控蛋白(HaploReg, 2018年3月21日)。这变种在GTEx没有eQTL报道(2018年6月1日)。然而,在HGVD, trans-eQTLKLRAQ1(也称为PPP1R21,pHGVD= 1.67×10−7)。PPP1R21大脑中的表达(GTEx, 2018年6月1日)。
情节显示口服补液盐和95%置信区间较小的等位基因(A)的rs1842681(0 - 2和3 - 6夫人),(B) rs2236406(0 - 2和3 - 6夫人),(C) rs13299556(序数夫人)和(D) rs78734480夫人(顺序)。口服补液盐效应高于统一显示更高的分数夫人(更糟的结果)微小等位基因的副本。结果调整年龄、性别、主要组件和基线NIH卒中量表评分。队列的缩写,从森林女神看到数据(表格e 1,doi.org/10.5061/dryad.s38kf65)。夫人=改良Rankin规模;或=比值比。
(A)重要的轨迹(rs1842681)显示与夫人0 - 2和3 - 6,(B) rs2236406(内含子的变体PTCH1基因)显示暗示与夫人0 - 2和3 - 6,(C) rs13299556(内含子的变体也基因与eQTLTEK,pGTEx= 1.6×10−6与夫人序数)显示暗示协会,(D) rs78734480(内含子的变体NTN4太太基因)显示暗示与序数结果调整年龄、性别、主要组件和基线NIH卒中量表评分。LOC105372028(用红色表示,面板)已经从人类基因组参考财团建立覆盖(GRCh) 38 / hg38 GRCh37 / hg19缺少。的是intronic rs1842681变体LOC105372028基因(18号染色体:24725781 - 24766645)。位置在GRCh38 rs1842681 / hg38 18:24761199。eQTL =表达数量性状位点;GTEx = Genotype-Tissue表达式;夫人=改良Rankin规模;SNP(单核苷酸多态性。
没有其他的SNP与0 - 2和3 - 6夫人显著相关,或与顺序量表(夫人图1和2)。结果十大独立的铅snp位点为每个结果显示在数据可以从森林女神(表e-5 e-6,doi.org/10.5061/dryad.s38kf65)。分析的结果没有严重程度调整显示在数据可以从森林女神(表e和e-8和数字e 1、依照e-6,和e)。没有迹象的异质性的影响报道snp。所有我2值< 0.35p异质性> 0.08,除了一个SNP (rs58448576)分析0 - 1和2 - 6,夫人有一个我20.48和p值为0.03(没有调整多个测试)。基于基因的分析,意义没有基因达到预定义的阈值(数据可以从森林女神,表e-9)。
夫人0 - 1和2 - 6的分析产生无显著关联。这些结果提出了数据可以从森林女神(表e-12 e-13和数字e - 3、军医、e-8doi.org/10.5061/dryad.s38kf65)。
暗示联想的结果
33在12个不同位点单核苷酸多态性(至少1 Mbp距离)暗示地(p< 10−5)与夫人0 - 2和3 - 6(不包括重要的单核苷酸多态性位点在染色体18 q11.2),和75年在17个不同位点snp序数夫人(图1和2)。29独立位点,16个snp位点有重大eQTLs和/或位于或接近(< 100 kbp)大脑中的基因表达(GTEx, 2018年6月1日)。五没有表达报告基因在大脑组织中表达血管或淋巴细胞(GTEx, 2018年6月1日)。
在暗示协会、3都与基因影响结果的实验证据从中风动物模型和讨论如下。19,- - - - - -,21首先,rs2236406,内含子变体PTCH1基因被发现在0 - 2和3 - 6夫人分析(表2,图3),4)。基于基因的分析还显示暗示协会PTCH1夫人0 - 2和3 - 6 (p= 6.8×10−5)。Rs2236406长非编码RNA是一种eQTL rp11 - 435 o5.5 (pGTEx= 5.7×10−7)重叠PTCH1基因。其次,依次分析,暗示与夫人rs13299556被发现(表2,图3),4)。协会在低p值也发现了这种变体二分夫人,虽然没有达到水平暗示协会(表2)。rs13299556是一个内含子的变体也基因。没有强大的协会也基于基因的分析(序数夫人;p= 0.072)。然而,这种变异,变异高连锁不平衡(图4),报告作为eQTLs附近的基因TEK和LRRC19(pGTEx= 1.6×10−6两个)。的p值基于基因的分析这些基因分别为0.0019和0.084,分别。变体也将改变一个公认的管理主题序列(HaploReg, 2018年3月21日)。第三,暗示与序数夫人被发现的基因内区变异NTN4(rs78734480;表2,图3和4)。这种变体与二分夫人还低p价值,虽然不低于截止暗示协会(表2)。
分析的腔隙和nonlacunar中风
评估是否可以识别有着紧密的联系专门腔隙中风患者(小血管疾病中风,n = 992),或在nonlacunar中风(其他病原学的亚型包括皮质梗塞,n = 3991),分别分析这些群体。没有全基因组检测(所有的显著联系p值> 6×10−7)。前5名的发现这些子组之间的不同和所示数据可以从森林女神(表平台以及e-11,doi.org/10.5061/dryad.s38kf65)。
讨论
GWA研究缺血性中风后功能的结果,包括超过6000名患者,发现一个明显的轨迹和几个暗示相关变异基因的潜在机制影响中风恢复和结果。复制这些发现可用的独立数据集是至关重要的下一步。这些基因变异的影响大小一般都很小,和进一步的研究应该包括更大的样本识别额外的变异与中风相关结果和启用子群分析。
全基因组重要SNP (rs1842681) 0 - 2和3 - 6是一个夫人intronic基因变体LOC105372028(长非编码RNA)的功能,这还有待建立。然而,表达分析表明,该基因的表达LOC105372028是最高的脑组织(国家生物技术信息中心,= LOC105372028 ncbi.nlm.nih.gov /基因/ ?术语)和rs1842681坐落在一个假定的监管元素结合位点(HaploReg, 2018年3月21日)。此外,rs1842681 trans-eQTLKLRAQ1,也被称为PPP1R21,它可以表达一种调节亚基蛋白磷酸酶1 (PP1)。PP1是一个无处不在的磷酸酶与许多大脑功能包括学习和记忆的形成。22,23PP1也是一个Ca的主要监管机构2 +/钙调蛋白(CaM)端依赖蛋白激酶2 (CaMKII)信号,这对Ca是至关重要的2 +介导的神经大脑的可塑性。24因此,虽然投机,rs1842681可能调节PPP1R21表达式,进而可能会影响大脑可塑性,从而结果中风后,假设需要验证通过功能实验。rs1842681协会与观察结果调整基线署得分后,提出一种机制,首次中风的严重程度无关。然而,额外的数据显然是需要进一步的研究来证实这一发现和明确的潜在作用位点中风后功能的结果。
29独立位点与缺血性中风有关结果在预定义的暗示协会级别。三个位点与基因实验证据中风动物模型的影响的结果。19,- - - - - -,21首先,在intronic变体也(rs13299556)是一个最好的结果的顺序分析和一分为二的结果在一个低p价值。它座落在一个假定的转录因子结合位点,据报道,是一个eQTL的表达式LRRC19和TEK。LRRC19编码一个蛋白质的潜在作用,调节神经突结果25从而会影响中风恢复。TEK编码一个酪氨酸激酶主要表现在内皮细胞(ECs)。震源upregulationTEK已经证明在心肌梗塞的边界,毛细血管和表达是人类ECs缺氧和促炎细胞因子诱导的体外。26TEK被激活,而这可以促进迁移,发芽,ECs的生存。27,28值得注意的是,从啮齿动物缺血性中风模型结果表明,upregulation而TEK提高中风的结果,19和一个临床研究报道高血浆水平而穷人之间的一个关联结果评估的夫人在缺血性中风后3个月。29日Angiopoietin-2是他们的对手。30.Angiopoietin-2功能小鼠血脑屏障通透性增强,增加大脑梗塞大小在大脑中永久闭塞与野生型小鼠相比,并通过激活两种表型获救TEK信号。31日相同的研究报告增加循环angiopoietin-2在急性缺血性中风患者的血清浓度与控制。31日最后,在一个缺血性中风模型,小鼠2型糖尿病显示增加angiopoietin-2但减少而/ TEK蛋白表达与野生型小鼠相比,这表明TEK信号可能参与diabetes-induced血管损伤后中风。32
第二,一个在intronic变体PTCH1基因显示暗示与0 - 2和3 - 6夫人。PTCH1参与声波刺猬信号通路,例如减少氧化应激在神经元和调节ischemia-induced神经祖细胞增殖。33,34与实验诱导大鼠大脑中动脉闭塞,抑制引起的声波刺猬信号增加梗死大小,和PTCH1表达下调时,声波刺猬信号被抑制。20.,35之间的联系PTCH1和中风的结果观察到在目前的研究可能因此可能被解释为增加梗死大小。然而,这种变体的影响有所增强,当调整基线署得分,这可能表明一个潜在的影响也在恢复过程。
第三,在一个变体NTN4显示提示与序数和夫人也与二分夫人在低有关p价值。NTN4编码的一员netrin大脑组织中表达的蛋白质家族(ncbi.nlm.nih.gov /基因/ 59277)和功能与生物过程合理的角色在血管生成等中风恢复,神经突生长和迁移。36,37在小鼠模型中,NTN4在血管和调节星形胶质细胞在缺血性卒中后核心和intracerebroventricular NTN4管理导致卒中后血管生成和改善结果,可能通过增加抵押品血流导致改善部分受缺血神经元的生存。21在另一项研究中,NTN4导致丘脑皮层的轴突分支在啮齿动物和表达是通过在大脑皮层神经元的活动,改变暗示NTN4可能作为一个积极的监管机构对丘脑皮层的轴突分支通过活动依赖性表达式。38虽然高度投机性,这个基因可能在塑料过程中的作用的轴突和突触结构恢复中风后产物。
几个额外的变异与暗示协会在这个研究结果与基因可能的机械化参与过程影响中风的结果。例如,RUNX1编码一个runt-related proangiogenic转录因子高表达在动脉(GTEx, 2018年6月1日),调节后的中风。39在老鼠身上的表达RUNX1是公认的引起脑损伤后神经干细胞或祖细胞,建议以促进神经元分化。40TNR编码的蛋白质参与神经元可塑性和大脑的高度和专门表示。41,42例子的基因有可能中风subtype-specific意义暗示发现之一MTHFS,参与叶酸和同型半胱氨酸代谢通路与潜在影响脑小血管疾病,43和SCML4,变体rs74514008夫人联想到与顺序有关的研究。SCML4表明在最近的一次GWA研究协会与冠状动脉疾病,和随后的功能特征提出了一个在动脉粥样硬化中的作用。44
进一步探索相关的单核苷酸多态性的结果在不同的子组,如某些中风亚型,糖尿病患者,或者那些接受血管再通治疗将是极大的兴趣。神经元损伤和恢复机制可能有相似之处,不管病因,但大脑皮层和皮层下中风后恢复机制可能不同。因此,我们分析了夫人0 - 2和3 - 6分别腔隙和nonlacunar中风患者。两组之间的五大独立位点不同,但没有检测全基因组显著相关性。考虑到小样本大小,尤其是对腔隙中风,这些显然是探索性分析。因此,在进一步的研究和更多的病人,一个重要的目标将是进一步探索遗传协会在特定的子组。
本研究的优势包括一个相对较大的样本大小,定义良好的端点,广泛的基因数据,调整了署分数评估分析影响结果独立基线中风的严重程度。我们进行二分结果分析来识别基因变异与相关或无关的活动相关的日常生活,反映了临床重要差异功能的结果。我们还执行顺序分析,旨在识别变异也有相似的效果在不同程度的功能结果。检测这种变异,顺序模型提供了更大的权力。8序数方法的另一个优点是能够弥补任何夫人评估差异研究。
也有一些局限性,应考虑。虽然这个研究包括缺血性中风患者超过6000人,只有一个明显的轨迹被确认,因此,研究结果不能解释假定的遗传变异对缺血性中风的结果。这意味着单个snp的尺度效应对缺血性中风的结果是小,样本容量甚至可能不够检测常见的基因变异。另一个重要的限制是探险的自然结果,这显然需要未来复制在独立军团可用。夫人的使用作为主要结果指标是一个明确的限制,这是一个粗糙的测量结果,特别是当一分为二。然而,夫人代表一个完善的、正式的和容易衡量卒中后的功能结果,二分代表不同的重视临床和病人。夫人的分数是评估在不同时间点从60到190天,潜在的稀释任何检测协会,功能结果状态随着时间的推移可能会有所不同。然而,大多数的研究评估,包括中风发作后3个月±2周。我们没有信息在发病前的夫人,这将提供一个有价值的方式来计算功能的变化的能力。此外,中风的严重程度得分在不同的时间点。 However, in a majority of cases, NIHSS was scored early and in only 160 individuals later than day 3 after admission. As previously described,8我们缺少一些数据等重要因素影响结果急性治疗和康复,这就是为什么这些因素不能占的分析。然而,军团的数据与数据处理与组织纤溶酶原激活物(大约一半的人群)表明,该治疗给患者的14%。我们也可以不排除选择性偏差的可能性,因为参与这项研究需要个人知情同意,请求和数据条目也可用性的功能状况随访数据。符合这一点,我们的研究样本主要反映温和中风(中位数署4分,表1),这可能会影响检测的因素影响更大的动态范围的复苏。最后,因为我们的研究人群是欧洲血统,研究结果并不一定适用于其他中风人群。进一步的研究应该包括一系列预定的时间点集合,具体临床变量的重要性对中风的结果,和一系列的结果指标,评估等领域的复苏运动障碍,失语症,忽视和认知障碍。
在第一个大型国际GWA研究总体缺血性中风后的功能结果,我们报告一个重要变体和几个变种与暗示协会与似是而非的结果在3个月后中风发作与卒中后康复。未来的常见变异的研究应该包括更大的样本量,使子群分析,以及目前的结果的复制和精化的潜在机制。
作者联系
系的临床科学马尔默(硕士)和临床科学学系隆德,神经病学(B.N.半岛投注体育官网A.L.),隆德大学;神经学和康复医学系(硕士半岛投注体育官网,B.N.,一个。l。), Neurology, Skåne University Hospital, Lund and Malmö; Institute of Biomedicine (A.P., T.M.S., M.O., C.J.) and Department of Clinical Neuroscience Institute of Neuroscience and Physiology (K.J., T.T.), Sahlgrenska Academy at the University of Gothenburg; Department of Clinical Genetics and Genomics (A.P., C.J.) and Department of Neurology (K.J.), Sahlgrenska University Hospital, Gothenburg; Bioinformatics Core Facility (E.L.), University of Gothenburg, Sweden; School of Life Sciences (S.B.), University of Lincoln, UK; Department of Neurology (J.C.), University of Maryland School of Medicine and Baltimore VAMC; Stroke Pharmacogenomics and Genetics (I.F.-C.), Institut d'investigació Biomedica de Sant Pau, Hospital de Sant Pau; Neurovascular Research Laboratory and Neurovascular Unit (I.F.-C.), Neurology and Medicine Departments, Universitat Autònoma de Barcelona, Vall d'Hebrón Hospital, Barcelona, Spain; Medical School (G.J.H.), The University of Western Australia, Perth; Department of Neurology (J.J.-C.), Institut Hospital del Mar d'Investigació Mèdica (IMIM), Barcelona; Universitat Autònoma de Barcelona (J.J.-C.), Barcelona, Spain; Department of Neurology (J.-M.L.), Washington University School of Medicine, St. Louis, MO; Department of Neurosciences (R.L.), Experimental Neurology, KU Leuven, University of Leuven; Center for Brain & Disease Research (R.L.), Laboratory of Neurobiology, VIB, Leuven; Department of Neurology (R.L.), University Hospitals Leuven, Belgium; School of Medicine and Public Health (C.L., R.S., J.S.), Hunter Medical Research Institute (C.L., R.S.), and Priority Research Centre for Stroke and Traumatic Brain Injury (C.L.), University of Newcastle, Australia; Department of Medicine (B.D.M.), University of Maryland, Baltimore; Geriatric Research, Education, and Clinical Center (B.D.M.), Veterans Affairs Medical Center, Baltimore, MD; Centre for Clinical Brain Sciences (K.R., C.S.), University of Edinburgh, UK; J. Philip Kistler Stroke Research Center, Department of Neurology (N.R., J.R.), Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Boston; Program in Medical and Population Genetics (J.R.), Broad Institute of MIT and Harvard, Cambridge; Center for Genomic Medicine (J.R.), Massachusetts General Hospital, Boston; Stroke Prevention Research Unit (P.M.R.), Nuffield Department of Clinical Neurosciences, University of Oxford, UK; Department of Neurology (D.S., T.T.), Helsinki University Hospital, Finland; Department of Clinical Neurosciences (M.T.), University of Cambridge, UK; Stroke Division (V.T.), Florey Institute for Neuroscience and Mental Health, University of Melbourne, Heidelberg; Department of Neurology (V.T.), Austin Health, Heidelberg, Australia; Department of Neurology and Rehabilitation (D.W.), University of Cincinnati College of Medicine, OH; Departments of Neurology and Health Evaluation Sciences (B.B.W.), University of Virginia, Charlottesville; University of Technology Sydney (J.M.M.), Faculty of Health, Australia; and Hunter Medical Research Centre (J.M.M.), PRC Stroke and Brain Injury, Newcastle, Australia.
研究资金
中风基因网络研究由合作协议授予来自美国国家神经疾病和中风研究所(研究所),NIH (U01 NS069208和R01 NS100178)。SAHLSIS被瑞典支持心脏和肺脏基金会(hlf - 20160316),瑞典研究理事会(k2014 - 64 x - 14605 - 12 - 5),瑞典中风协会,瑞典国家(在“Avtal om Lakarutbildning och Medicinsk Forskning,阿尔夫”)(alfgbg - 720081)。澳大利亚中风遗传学合作研究是国家卫生和医学研究委员会的支持下,澳大利亚。中风药物基因组学和遗传学集团是由《成事在人》+网络,生成项目,和米格尔Servet计划从Instituto de Salud卡洛斯三世神项目和后成项目从Marato de TV3基金会和Agaur Generalitat de加泰罗尼亚政府。阿恩·林格伦是瑞典的心脏和肺脏基金会的支持下,地区史,史大学医院,指令EOS的共济会分会隆德,隆德大学,法尔斯的基础和Frosta-one Sparbanken史的所有权基础,和瑞典中风协会。马丁Soderholm支持由瑞典中风协会的基础的法尔斯& Frosta-one Sparbanken史所有权的基础,和瑞典政府(在“Avtal om Lakarutbildning och Medicinsk Forskning,阿尔夫”)。安妮·皮德森支持由瑞典政府(在“Avtal om Lakarutbildning och Medicinsk Forskning,阿尔夫”)和哥德堡神经学研究的基础。纳塔莉亚罗斯特在一定程度上支持了NIH-NINDS (R01NS086905和R01NS082285)。丹尼尔Strbian由芬兰辅助政府基金支持(录像机)。作者感谢研究所资助患者纳入符号研究的基因分型(U01 NS069208和R01 NS100178)教授Gretarsdottir SAHLSIS群的子样品pcr。
信息披露
m . Soderholm彼得森a . e . Lorentzen t . Stanne s贝文·m·奥尔森j .科尔Fernandez-Cadenas, g .纸巾j . Jimenez-Conde k . Jood j·李,r . Lemmens c·李维b·米切尔,b . Norrving k . Rannikmae n .罗斯特j . Rosand·罗斯韦尔r·斯科特·d·Strbian j . Sturm c . Sudlow m . Traylor诉Thijs, t . Tatlisumak d .哇,worral b和j·马奎尔报告没有披露相关的手稿。a·林格伦报告个人费用咨询委员会,演讲,研讨会参与拜耳,阿斯利康,勃林格殷格翰集团,百时美施贵宝辉瑞,ReNeuron。c . Jern报告没有披露相关的手稿。去半岛投注体育官网Neurology.org/N为充分披露。
承认
作者感谢瑞典注册质量中风,Riksstroke、协作提供信息包括措施的一些研究结果。
附录的作者
脚注
↵*这些作者的贡献同样这项工作。
↵‡这些作者共同监督这项工作。
去半岛投注体育官网Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
这篇文章加工费由瑞典政府(在“Avtal om Lakarutbildning och Medicinsk Forskning,阿尔夫”)。
编辑、页面549年
- 收到了2018年7月6日。
- 接受的最终形式2018年的11月9日。
- 版权©2019年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。半岛投注体育官网
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