文摘
客观的本研究的目的是为了扩大癫痫综合征相关的光谱STX1B编码突触前蛋白syntaxin-1B,进一步通过识别并建立genotype-phenotype相关性疾病相关变异。
方法我们使用新一代测序研究项目的框架和诊断测试。综述了临床数据和脑电图,包括已经发表的情况。估计的致病性变异,我们建立和新开发的用于计算机预测工具。
结果我们描述17新变种STX1B,分布在整个基因。我们看见4个不同的表型组新发现和以前公布的病人(49例在23个家庭):(1)6零星的病人或家属(31影响个人)与发热性和无热的发作与良性的课程,一般好的药物反应,正常的发展,而没有永久性的神经赤字;(2)2基因全身性癫痫患者无发热性癫痫认知障碍;(3)13个病人或家属与棘手的疾病发作,发育回归后癫痫发作和额外的神经精神症状;(4)2局灶性癫痫患者。更常见的是,我们发现丧失突变在良性的症状,而错义变体在网罗syntaxin-1B与更严重的表型相关的主题。
结论这些数据的遗传和表型谱扩大STX1B有关的癫痫不同范围的跨国际抗癫痫联盟分类的癫痫。变异的STX1B千变万化,导致许多不同的癫痫表型,类似吗SCN1A,最重要的基因与fever-associated癫痫病。
术语表
- 迪=
- 发展和癫痫性脑病;
- FS=
- 发热性癫痫发作;
- gef +=
- 基因与发热性癫痫发作的癫痫病+;
- 专家组=
- 遗传全身性癫痫;
- gnomAD=
- 基因聚合数据库;
- 吸收=
- 广义tonic-clonic发作;
- 期刊=
- 青少年肌阵挛性癫痫;
- PolyPhen-2=
- 多态性表现型v2;
- 筛选=
- 排序从宽容宽容;
- 陷阱=
- 提前(NSF附件可溶性蛋白质)受体
广义癫痫(gg)基因和遗传癫痫与发热性癫痫(FS) + (gef +)基因和表型异构癫痫疾病。gg共同临床发作类型等特征在脑电图广义癫痫放电,童年和青春期之间典型的发作。大多数情况下兼顾多基因遗传,但几单基因原因已确定,等GABRA1,1SLC2A1,2CACNA1H,3以及微小缺失,如15 q13.3。4gef +是一种家族性癫痫综合征,其特征是焦或广义发热和无热的癫痫发作,和焦或广义脑电图痫性放电。临床表现可能受影响的个人在同一个家庭之间差别很大。5,6私人已确定突变基因编码单元的电压门控钠+通道(SCN1A,SCN1B)7,8和γ-aminobutyric酸A型受体(GABRG2,GABRD)。9,10大部分的基因与专家组和gef +也涉及发展和癫痫脑病(方式),它的特点是癫痫发作在第一年的生活,常常pharmacoresistant癫痫,认知回归和神经赤字。对于某些基因,例如SCN1A,明确genotype-phenotype相关性描述:在gef +,更大比例的错义发现变异,而在Dravet综合症,无意义突变或大型删除更常见。11
最近,我们报道的变异STX1B基因fever-associated癫痫的原因变量的严重性。12两个大家庭了,而良性的gef +综合症,而迪4个人有更严重的表型。另一个18岁的病人表现出与myoclonic-atonic癫痫发作和癫痫中度到重度智力障碍是最近报道。13
STX1B编码syntaxin-1B,网罗复杂的突触前的蛋白质部分中介calcium-dependent突触囊泡释放的过程。14
我们旨在描述更多的变体STX1B相关的临床和脑电图表型特征谱,并建立genotype-phenotype相关性。
方法
临床数据
我们确定了49个人窝藏杂合变异体STX1B(NM_052874.3)。14种不同的病例汇集中心研究和临床诊断测试来确定的。组由7家庭2到17影响个人和16个零星的病人。其中,我们之前报道2大家庭和4零星的病人。12,15,16我们系统地收集的临床信息,如在发病年龄、发作类型、神经和认知障碍,神经影像学结果,抗癫痫药物(AED)治疗通过标准化问卷。我们回顾了原始脑电图记录(s .沃克。上半叶,杰,:,P。W。- - - - - -W。D.M.)除了3例(F3, F15 F18)。脑电图对F1和F2被描述在以前的出版物。15,16
标准协议的审批、登记和病人同意
书面知情同意参加本研究获得所有的病人或照顾者。
遗传学
我们使用不同的新一代测序数据集从多中心研究项目或诊断测试服务识别报道STX1B变体。可用的方法和中心从森林女神(doi: 10.5061 / dryad.cf0hj73),在我们以前的报告。12所有的病人是欧洲血统的。
评估错义变异的影响,我们使用的计算机预测工具:筛选(排序从宽容宽容),17PolyPhen-2(多态性表现型v2),18和MutationTaster。19我们比较耐心STX1B错义突变控制变异中确定近150000个人存储在数据库基因聚合(gnomAD,gnomad.broadinstitute.org/)。20.突变密度计算通过计算gnomAD变体头寸的数量除以10个核苷酸的窗口长度在一个窗口使用滑动窗口方法的编码序列STX1B成绩单NM_052874.3。我们确定假字保护所述Lal et al。21简而言之,我们一致规范7间接同源基因的蛋白质序列运用突触融合蛋白的蛋白质家族,STX2,STX1A,STX11,STX1B,STX19,STX3,STX4并保护在每个使用JalView对齐的位置。22然后我们确定均值和标准差假字保护每一个家庭和一个蛋白质的蛋白质z评分(para_zscore)计算每个残留的位置。我们定义假字para_zscore > 0时保护。
数据可用性
数据没有匿名发表在本文将共享数据的请求任何合格的调查员。
结果
表型的描述
评估所有患者的临床特征,我们可以区分4不同的表型组(编号的家庭定义如下:F1-F6作为在我们之前的研究中,12F7-F23新家庭按表型)。(1)三个家庭和3零星FS,患者很少有或没有额外的广义和焦无热的癫痫,相对良性的课程,一般好的药物反应,正常发育,轻微或没有神经精神症状,对应gef + (F1、2、7 - 10)。(2)两个不相关的全身性肌阵挛和没有发作,患者没有FS,没有主要的认知缺陷,对应于青少年肌阵挛癫痫(期刊),一个共同的亚型专家组(季,12)。(3)13无关的棘手的癫痫患者,发生发育停滞或癫痫发作后回归,和额外的神经赤字与迪(F3-6 F13-21)兼容。(4)两个患有某种形式的局灶性癫痫(——F22, 23)。所有家庭和零星的患者的主要临床特点进行了总结表1。更详细的临床数据可以从森林女神,doi.org/10.5061/dryad.cf0hj73。
组1:gef +(31病人家庭F1, F2, F7-10)
FS在场大多数病人。第一次发作开始10个月至5年(平均20个月)。有各种各样的无热的癫痫类型,包括广义tonic-clonic癫痫(gtc) (n = 13),焦点意识受损癫痫(n = 3),清音癫痫(n = 8)、强直性痉挛(n = 4),失神发作(n = 5)。9个患者罕见的癫痫发作,直到成年,不需要治疗。大多数情况下,认知是完整的和神经赤字并不频繁的在这个队列(表1)。无症状的变体运营商被确定在2家庭(4在F1, F2 3),这是基因的重要性在温和的情况下检测和咨询。此外,在F1, 4确定拟表型(2患者一个专家组表型不匹配gef + 1个人用一个FS,和1患者跌倒和头部在童年早期点头,后来被解释为nonepileptic15)。The treatment outcome in this group was overall positive. More than 50% of patients were seizure-free without medication (17); the remainder were seizure-free with AED treatment (11). Only patient F7 had ongoing seizures with valproic acid. EEGs showed focal and generalized epileptiform discharges. Available ictal recordings in F8.1 showed focal onset seizure.
组2:专家组(2例、季、F12)
首次发作病人F11在18岁(全身性肌阵挛发作)在20年,其次是吸收和缺席21年。总会发生在集群的3或4每3个月发作。神经心理检查,病人显示轻微的执行功能障碍;然而,智商和记忆功能是正常的。F12在11年第一次发作,无热的肌阵挛性发作和吸收。在19年了韦氏成人智力测验智商85±3。在考试,无论是病人显示赤字。治疗是困难的,需要多个病人(AED试验表1)。
季,第一个脑电图在21岁时显示一个不同寻常的频繁模式的广义慢波与肩膀的肌肉阵挛性抽搐。之后,典型的广义脉冲峰值和锋利的波记录光的刺激下(他是唯一光敏病人在整个队列,至于这是检查)。F12,第一个可用的脑电图进行19岁,偶尔简短双边癫痫放电。24岁video-EEG证明4赫兹广义棘波活动。31岁Video-EEG监测显示没有癫痫活动。
组3:迪(15例,F3-6 F13-21)
我们检索详细表型12 15例。癫痫发作是0个月至3.5年(平均15个月)。6例(F5、F14 F16、F17 F20)有FS发作在13个月和2年之间。疫苗接种后F14只有一个单一的FS。无热的癫痫由吸收(n = 9),肌阵挛(n = 10),清音(n = 8),主音癫痫(n = 3),非典型缺席(n = 3),婴儿痉挛症(n = 1),和运动机能亢进的焦癫痫(n = 1)。
除了F6,所有患者最初的发展是正常的,严重的全球发展迟缓,甚至回归与癫痫发作。F19和F21出生以来全球发育迟缓和癫痫在场。神经系统检查显示异常的最共济失调患者最常见的发现。
癫痫在所有患者除了F18 pharmacoresistant,接受平均9 AED试验。只有F5和F21实现夺取自由与正在进行的治疗。值得注意的是,F4回应发作明显降低的综合治疗后,拉莫三嗪和丙戊酸几次AED试验。溴化管理后,F14显示显著减少发作频率。
脑电图在11的15例可供审查。在所有情况下发作,脑电图显示多病灶的癫痫放电,主要位于额叶或颞区。此外,我们发现广义排放10的11患者呈现广泛性棘波或polyspike-wave排放。11例患者中4例,脑电图显示,频繁爆发的广义节律性活动持续几秒钟。发作的脑电图记录在7的11例。在4个病人,典型的补药癫痫与广义β活动增加振幅和减少频率记录。脑电图曲线可从森林女神(额外的数据),doi: 10.5061 / dryad.cf0hj73。
第四组:局灶性癫痫(F23——F22, 2例)
——F22右颞叶癫痫,单个FS报道在6年。无热的不良意识与自动性癫痫发生在相同的年龄。有时她会描述一个光环,匆忙的感觉在她的头或视力模糊。偶尔,会发生二次泛化。发作脑电图显示右颞痫性放电。发作的描述记录一次发作癫痫发作在整个右半球,与后续发展最突出的右颞区。神经心理测试和神经系统检查稀松平常的。重复的核磁共振成像显示非特异性脑白质病变。一个(18F] pet在28岁时显示在右侧颞叶代谢减退。癫痫pharmacoresistant奥卡西平,lacosamide, zonisamide。
在青少年时期在F23,每周发作开始盯着发作伴有微妙抽搐的右臂。此外,总会开始在24年。癫痫发作与拉莫三嗪控制。在45年,病人开发类似中风发作奔袭偏头痛、扩张的瞳孔,偏侧感觉迟钝,温和的轻偏瘫。发生事件持续了30到120分钟,大约一周一次。核磁共振在46岁没有异常。以前的脑电图显示左颞痫性放电。然而,最近的脑电图正常。video-EEG记录在一个类似中风发作没有脑电图关联。值得注意的是,在病人的第五个十年的生活中,一些自身免疫性疾病诊断:1型糖尿病,乳糜泻和低丙球蛋白血症。 Treatment with IV immunoglobulins led to a decrease in the frequency of the stroke-like episodes.
分子遗传学
17个新发现的变异STX1B,8错义(p。Val88Phe, p。Cys144Phe, p.Glu210Lys, p.Leu221Pro, p.Ala246Pro, p.Ser258Gln, p.Arg261Gln, p.Ile282Thr), 5 frameshift (p.Ser10Alafs* 7,p.Gln52Argfs* 2,p.Glu128Glyfs* 2,p.Asn189Alafs* 5、p.Thr285Aspfs3 * 75),停止获得变异(p。Lys93 *, p。Tyr140*, p.Arg245*). One patient had a deletion of the entire gene (F20). Syntaxin-1B consists of an N-terminal helical domain, containing the H一个HB,和HC域,网罗图案,c端跨膜域(图1一个)。在靠近SNAP-25和synaptobrevin syntaxin-1B形式催化膜融合的网罗复杂的Ca2 +——胞外分泌。Syntaxin-1B可以采用2构象:打开和关闭。胞外分泌的构象都重要:开放构型是陷阱的形成所必需的复杂,而封闭的构象发起突触囊泡融合反应。23,24图1一个与之前报道显示了新的变异相结合的示意图syntaxin-1B蛋白质。丧失变异的位置相比,错义变异更频繁的第二部分包含(1)网罗主题表达的基因与其他2组件交互的网罗复杂,(2)跨膜域,负责锚定syntaxin-1B细胞膜。据报道到目前为止这些变异在gnomAD数据库中,目前最大的外显和基因组公开可用的集合。20.一般来说,STX1B是不能容忍错义变体(错义z分数> 3.63)和haploinsufficiency (pLI得分为0.94分)外显子组聚合财团浏览器。20.由不同的计算机预测评估工具(筛选、17PolyPhen-2,18MutationTaster19)影响6 8变种的3 3预测工具(表2)。我们计算错义突变密度的变异在普通人群的外显子组聚合财团使用滑动窗口方法,可以显示不同突变的变异位于区域密度(图2 b)。我们还计算出一个假字保护分数分布STX1B(para_zscore)21并强调了病人变异(图2 c)。这个分数给的保护程度间接同源基因在人类突触融合蛋白基因家族之一。疾病变异丰富paralog-conserved残留。21在我们的假字分析,网罗主题是最paralog-conserved gnomAD variant-depleted地区最高的蛋白质para_zscores (图3中,A和B)。此外,在病人的直接比较和gnomAD错义变体分布在线性蛋白质序列,我们观察到病人的一个重要浓缩在网罗主题变体(p= 0.036)。以公正的方式,以便我们确定错义变异网罗主题浓缩偶然是不可能的。氨基酸的位置大部分发现错义变异显示高或中间para_zscores。之间没有显著差异的para_zscores错义变异位置的病人相比,那些在gnomAD (图3 c)。我们也发现一些疾病有关的变异在gnomAD突变密度高的地区和低para_zscores (p。一个rg261Gln, p.Ile282Thr), which were located in the transmembrane domain or the part linking the SNARE motif with the transmembrane domain of the protein.
(A)假定的域结构syntaxin-1B源自syntaxin-1A,24随着亚型分享83.6%的氨基酸序列(使用ClustalO校准程序39)。显示功能域和描绘的变体。错义突变在黑颜色的,其他变体以灰色显示。盒装变异代表发育和癫痫脑病。(B)谱系的零星的患者/家属新发现的变体。采用F21也没有亲生父母的信息。Abs =失神发作;=清音的发作;atyp。=非典型; CPS = complex partial seizure; FE = focal epilepsy; FIAS = focal impaired awareness seizure; GEFS+ = genetic epilepsies with febrile seizures plus; GGE = genetic generalized epilepsy; GTCS = generalized tonic-clonic seizure; IS = infantile spasms; Myo = generalized myoclonic seizure; TMR = transmembrane region; TS = tonic seizure.
种族隔离的变体在家庭和家庭历史
隔离状态的所有变体在各自的起源,连同表型分类,所示图1 b。先前发表的谱系中可以找到舒伯特等。12我们验证继承在6总23的变异影响的家庭有超过一个新和2(4)出版。他们大多是cosegregating表型也包括无症状的变体运营商和拟表型(F1、2、8、13、16、20)。在3例,阳性家族史的癫痫是可用的,但其他家庭成员没有用于基因检测(F4, 11日,23)。其他可用的表型影响个人描述图1 b。
我们显示新创发生8剩余的14个变种,这都是零星的病人中发现(F3、5、6、7、14、17、18、19),而在6例,各自的家庭成员没有用于隔离分析(F9、10、12、15、21、22)。
讨论
当前的研究扩大患者报告的数量STX1B有关的癫痫综合征并描述了17个新变种。四个不同的表型可以看出:(1)一个良性癫痫综合征与发热性和无热的发作对应gef +,(2)一个专家组表型,(3)迪综合征难治性癫痫和中度到重度发育赤字,和(4)局灶性癫痫表现型。STX1B相关的癫痫病因此表现出显著的表型异质性的程度让人想起其他epilepsy-related基因,如SCN1A,11SCN2A,25KCNQ2,26和STXBP1。27相比STXBP1,这是密切相关STX1B(因为各自的蛋白质相互作用在突触发射器释放机械)和展览在大多数情况下,早期癫痫发作呈现Ohtahara综合症或西综合症,28STX1B -有关迪显示了第一个生日后癫痫发作。例外规则F19 (p.A246P)和F21 (p.Q128Gfs* 2)面对癫痫发作在第一天的生活,更让人想起STXBP1有关的症状。这是感兴趣的STX1B -和STXBP1 -方式特性共济失调和其他运动障碍有关。28然而,在绝大多数STXBP1有关的癫痫综合征,中度到重度发育迟缓27,- - - - - -,29日温和的表型,如在我们的群体中,没有观察到。相比其他常见迪障碍,癫痫发作的平均时间区别:新生儿或婴儿早期SCN2A和KCNQ2(后面的发病与这些基因是罕见的和相关的不同的功能consequences-gain - vs丧失突变25,26,30.),后来又幼稚的SCN1A和STX1B。在其他方面,可以有相似之处SCN1A有关的疾病。因此,在5STX1B迪-相关情况下,FS和肌阵挛性发作的存在让人想起Dravet综合症。31日然而,主音这些患者的癫痫发作的存在很不寻常。Dravet综合症。广义tonic-clonic患者、清音和肌阵挛癫痫发作在1年之前和严重的发育迟缓报道这项研究1.2 Mb新创16 p11.2删除,13包括STX1B基因。表现型分类与myoclonic-atonic癫痫发作,有关联的一种综合症SCN1A在一些病人。32先前报道F6和F20病人表现出显著的相似之处,谁心里也比较删除。另一个相似SCN1A是我们的群体特征与gef几个病人和家庭+综合症7和一个中央的颞叶癫痫患者和FS(常见的多态性SCN1A被描述为一个遗传风险因子吗33)和至少一个gef +多元家庭中央的颞叶癫痫已经被报道。34感兴趣的是我们的情节让人想起偏瘫的患者偏头痛;SCN1A家族性偏瘫的偏头痛的突变是公认的原因。35我们承认,协会在一个类似偏头痛综合症病人也可能是巧合。相比之下,经典专家组综合症,如由2发表在我们的患者群,不是通常描述的患者SCN1A突变。值得注意的是,这两个期刊患者有典型的反应pharmacoresistant发作。在迪集团7 13 (F3, F5、F6 F14, F17, F18, F19)变异新创。这支持的可能性病因作用的背景下观察表型。三个错义变异显示高假字保护(p。C144F, p。G226R,p。一个246P),increasing the probability of a functional role. An exception to this rule was p.I282T (F14), a variant that was discovered using a gene panel approach. Possibly, despite the de novo status of this variant, another as yet unknown genetic alteration in a gene not captured by the gene panel might be more relevant in this case. Although variant p.V216E (F4) showed a slightly negative paralog score, this variant lies in a highly conserved region. The patient had a positive family history and previous functional data, i.e., rescue experiments inSTX1B可拆卸的斑马鱼幼体12支持的致病性变异。在F13 (p.N189Afs * 5),兄弟姐妹有类似的表型的影响。这表明一个继承的母亲还没有测试,而父亲是测试呈阴性反应。据报道,自从妈妈和其他产妇的家人不受影响,生殖系镶嵌性可能是可能的。然而,其他遗传原因不能完全排除在外,因为被发现的基因变体面板85癫痫基因。在F15 (p.S258N),建议一个良性变异的预测工具。因为没有家庭成员进行测试和假字得分很低,这种变体的作用必须仔细考虑。然而,变异位于网罗主题,支持一个决定性作用。在F16 (p.L221P),家庭历史表明一种遗传缺陷。外显子组测序的变种被发现,没有其他令人信服的变种被发现。 The unaffected mother also carries the variant but other affected family members were not available for testing. Prediction tools indicate a deleterious variant and the variant is located in the middle of the SNARE motif, although the paralog score was rather low; a case of incomplete penetrance is therefore possible or the variant could represent a predisposing factor for epilepsy. In F20, the gene deletion was inherited from the father, who had a milder phenotype, suggesting the presence of other genetic modifiers. In F21 (p.Q128Gfs*2), the parents were not tested and the variant was identified in a gene panel of 115 candidate genes, so that other genetic causes cannot be excluded. In the GEFS+ group, in 3 of 6 cases (F1, F2, F8), a positive family history with cosegregating genetic findings support the causative role of the reported variants. F7 (p.S10Afs7) was confirmed to be de novo。F9 (p.R245 *)和F10 (p.Y140 *),父母没有测试。因为所有变体在这一组预测功能完全丧失,我们认为他们是致病的机制和gef +集团显然似乎haploinsufficiency。,专家组集团案例都没有父母进行了测试。季(p.E210K)有积极暗示一种遗传疾病的家族史。致病作用的变体在硅片中强调的变体预计有害的结果,在于一个突变非常低密度区域,并显示高假字保护。p。K93*(F12) leads to a haploinsufficiency, in line with the variants causing GEFS+. Furthermore, this variant was identified by whole-genome sequencing and no other convincing variants were found. Of interest, in a recent genome-wide association study of common epilepsies, a significant signal in the region ofSTX1B在期刊群检测。36铁组的作用STX1B应该考虑更仔细。在——F22 F23 (p.R261Q)和(p.V88F),父母没测试。为p。R261问,the established prediction tools point toward a deleterious variant, while the position shows medium mutational density and low paralog conservation. However, whole-genome sequencing showed no other likely pathogenic variants. For p.V88F, the used prediction tools show a more coherent picture of a deleterious variant, the paralog score was high, and whole-exome sequencing found no other convincing variants.
关于genotype-phenotype相关,值得注意的是,错义变体在功能上相关的陷阱主题被确定在6 7病人或家属与迪相关(86%)。第七个病人期刊(p.E210K)耐火材料。相比之下,除了一个gef +病人或家属的删除变体(5 6 83%)预测nonsense-mediated衰变和功能完全丧失的一个等位基因表明haploinsufficiency随着疾病的机制。
一个可能的解释可能是,错义关键蛋白质地区的变种,如陷阱的主题,可能导致有缺陷的基因产物,干扰蛋白质-蛋白质之间的关系与正常突触前囊泡融合(显性负效果),而错义的第一部分基因的变异可能影响装配syntaxin-1B蛋白质,因此也有类似的后果与nonsense-mediated截断衰变。丧失机制也可以补偿至少在部分syntaxin-1A,因此,不破坏。37
我们证明STX1B变异与4种不同癫痫表型。新创主导诱变的病因大多数方式,而更常见的癫痫可能复杂的遗传疾病。这项工作表明ultrarare的作用STX1B发病机理的变异范围广泛的常见和罕见的癫痫。genotype-phenotype相关性有合理的解释,这样haploinsufficiency原因,而良性的表型,而错义变异功能至关重要的地区造成更严重的表型。其他未知因素,其中可能包括基因修饰符,个体遗传背景,和表观遗传的影响,也可能有一个重要的角色和解释表型异质性,外显率降低,运营商之间的表型变量删除突变。功能研究蛋白质和细胞神经水平会更清楚地了解这一相关性和严重程度的变异,有利于更好的理解描述syntaxin-1B和突触传递的障碍癫痫和加强我们目前genotype-phenotype相关性的解释。
作者的贡献
美国沃克:学习概念和设计、表现型和采集的数据,分析和解释,写的手稿。p .阿美:分析和解释,写的手稿。基因型和收购d·梅:数据。R.S. Møller:表现型和采集的数据,关键的修订手稿的重要知识内容。美国Balestrini:表现型和采集的数据。K.L. Helbig:采集的数据。c . Desmettre Altuzarra:表现型和采集的数据。n Chatron:表现型和采集的数据。c . Kaiwar:表现型和采集的数据。k . Stohr:表现型和采集的数据。 P. Widdess-Walsh: phenotyping and acquisition of data. B.A. Mendelsohn: phenotyping and acquisition of data. A. Numis: phenotyping and acquisition of data. M.R. Cilio: phenotyping and acquisition of data. W. Van Paesschen: phenotyping and acquisition of data. L.L. Svendsen: phenotyping and acquisition of data. S. Oates: phenotyping and acquisition of data. E. Hughes: phenotyping and acquisition of data. S. Goyal: phenotyping and acquisition of data. K. Brown: acquisition of data. M. Sifuentes Saenz: phenotyping and acquisition of data. T. Dorn: phenotyping and acquisition of data. H. Muhle: phenotyping and acquisition of data. A.T. Pagnamenta: acquisition of data, critical revision of the manuscript for important intellectual content. D.V. Vavoulis: acquisition of data. S.J.L. Knight: acquisition of data, critical revision of the manuscript for important intellectual content. J.C. Taylor: acquisition of data, critical revision of the manuscript for important intellectual content. M.P. Canevini: phenotyping and acquisition of data. F. Darra: phenotyping and acquisition of data. R.H. Gavrilova: phenotyping and acquisition of data. Z. Powis: acquisition of data. S. Tang: acquisition of data. J. Marquetand: phenotyping and acquisition of data. M. Armstrong: acquisition of data. D. McHale: acquisition of data. E.W. Klee: phenotyping and acquisition of data, critical revision of the manuscript for important intellectual content. G.J. Kluger: phenotyping and acquisition of data, critical revision of the manuscript for important intellectual content. D.H. Lowenstein: phenotyping and acquisition of data, critical revision of the manuscript for important intellectual content. S. Weckhuysen: phenotyping and acquisition of data, critical revision of the manuscript for important intellectual content. D.K. Pal: phenotyping and acquisition of data, critical revision of the manuscript for important intellectual content. I. Helbig: phenotyping and acquisition of data, critical revision of the manuscript for important intellectual content. R. Guerrini: phenotyping and acquisition of data, critical revision of the manuscript for important intellectual content, analysis and interpretation. R.H. Thomas: phenotyping and acquisition of data, critical revision of the manuscript for important intellectual content, analysis and interpretation. M.I. Rees: phenotyping and acquisition of data, critical revision of the manuscript for important intellectual content, analysis and interpretation. G. Lesca: phenotyping and acquisition of data, critical revision of the manuscript for important intellectual content. S.M. Sisodiya: phenotyping and acquisition of data, critical revision of the manuscript for important intellectual content, analysis and interpretation. Y.G. Weber: phenotyping and acquisition of data, critical revision of the manuscript for important intellectual content. D. Lal: analysis and interpretation, writing the manuscript. C. Marini: phenotyping and acquisition of data, critical revision of the manuscript for important intellectual content, analysis and interpretation. H. Lerche: study concept and design, analysis and interpretation, writing of the manuscript, study supervision. J. Schubert: study concept and design, analysis and interpretation, writing of the manuscript, study supervision
研究资金
这项工作是支持的德国研究基金会(脱硫、赠款Le1030/16-1, We4896/4-1 He5415/7-1, Kr5093/2-1),由德国联邦教育和研究(BMBF, ERA-NET神经元项目的框架,项目SNAREopathies,格兰特01 ew1809a),和图宾根大学的医学院通过临床科学家项目(418-0-0)和《财富》项目(2306-0-0)。这项工作也支持的基金会“没有epilep”,由美国国家卫生研究所(NIHR)牛津大学生物医学研究中心资助卫生部NIHR生物医学研究中心的资助计划;英国癫痫研究、项目授予P1104。这项工作的一部分是伦敦大学学院医院,获得的资金比例NIHR生物医学研究中心的资助计划。威康信托基金会战略支持的工作也是奖(WT104033AIA),缪尔麦克斯韦信托和癫痫协会,英国。支持的工作也是国家神经疾病和中风研究所(癫痫现象学/基因组计划NS053998;Epi4K NS077364、NS077274 NS077303, NS077276)。这项工作也由加拿大健康研究院的支持(201503拖把- 342469,D.K.P.);欧盟第七框架计划的项目发展策略创新研究来提高诊断、预防和治疗儿童难以治疗癫痫,“欲望”(欧盟赠款协议FP7 602531)之下;国家卫生研究院的研究(D.KP); Medical Research Council (D.K.P.); Waterloo Foundation (D.K.P.); Charles Sykes Epilepsy Research Trust (D.K.P.); NIHR Specialist Biomedical Research Centre for Mental Health of South London and Maudsley NHS Foundation Trust (D.K.P.).
信息披露
作者报告没有披露相关的手稿。去半岛投注体育官网Neurology.org/N为充分披露。
承认
作者感谢家人和研究参与者的允许进行研究,和Epi4K财团提供基因数据的情况下从艾伦et al . 201338和EuroEPINOMICS-RES美工作组的贡献的一个案例。
脚注
去半岛投注体育官网Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
这篇文章加工费由威康信托基金会资助。
- 收到了2018年4月5日。
- 接受的最终形式2018年11月4日。
- 版权©2019年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。半岛投注体育官网
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