文摘
客观的检查的影响产妇补充叶酸和产妇血浆叶酸和抗癫痫药物(AED)浓度在AED-exposed语言迟缓与癫痫儿童的母亲。
方法癫痫儿童的母亲有或没有了从1999年到2008年在挪威母亲和儿童队列研究包括在内。病史信息,AED使用,和叶酸在怀孕期间从parent-completed问卷收集。产妇血浆叶酸和产妇血浆和脐带AED浓度测定在孕周17到19的血样和出生后立即,分别。在18个月和36个月语言发展调查问卷评估了年龄和阶段。
结果共有335名AED-exposed癫痫儿童的母亲和104222名儿童的母亲没有癫痫进行调查。对于那些没有孕产妇periconceptional叶酸,全面调整优势比(或)AED-exposed语言迟缓的儿童相比,控制在18个月为3.9(95%可信区间(CI) 1.9 - -7.8,p< 0.001)和36个月为4.7 (95% CI 2.0 - -10.6,p< 0.001)。叶酸补充使用时,相应的语言迟缓的口服补液盐是1.7 (95% CI 1.2 - -2.6,p= 0.01)和1.7 (95% CI 0.9 - -3.2,p分别为= 0.13)。叶酸补充剂使用语言的积极影响延迟AED-exposed孩子是重要的只有当补充用于从怀孕前4周,直到妊娠前三个月的结束。
结论叶酸在怀孕早期使用可能有预防作用语言迟缓与子宫内AED暴露有关。
术语表
- AED=
- 抗癫痫药物;
- 基于“增大化现实”技术=
- 由于风险;
- ASQ=
- 年龄和阶段的调查问卷;
- CI=
- 置信区间;
- hmTHF=
- 4-alfa-hydroxy-5-methyltetrahydrofolate;
- MBRN=
- 挪威医疗出生登记;
- MoBa=
- 挪威母亲和儿童队列研究;
- mTHF=
- 5-methyltetrahydrofolate;
- 或=
- 优势比;
- RR=
- 相对风险
大多数女性癫痫依赖于她们在怀孕期间应该用抗癫痫药物(aed)治疗,防止癫痫发作。1aed剂量依赖性的方式增加先天畸形的风险。2一些aed也伴随着受损神经发育和行为障碍的后代。1,2因此,它是至关重要的风险识别因素调节AED-related胎儿伤害。
叶酸是一种重要的B族维生素,正常的大脑发育。3许多aed与叶酸代谢和降低血浆叶酸。4,5有越来越多的证据证明,积极联系产妇孕期叶酸状态和神经发育的结果在后代。3,6,- - - - - -,8很少有研究叶酸是否AED在子宫内暴露后预防神经发育受损。一些研究表明,叶酸可能有积极的影响儿童的智商和语言能力在子宫内暴露于aed,9,10但结果是矛盾的。11,12我们曾发现AED-exposed儿童自闭症特征较少,如果他们的母亲使用叶酸补充剂periconceptional时期。13在挪威女性推荐使用每天0.4毫克叶酸periconceptional时期,而女性癫痫的人使用aed通常推荐使用1到5毫克每日periconceptional时期和0.4毫克每日在第二个和第三个三学期制。没有强制性的叶酸食品强化在挪威。14
我们的研究的目的是探讨母体叶酸补充剂使用的影响,母亲的血浆叶酸,怀孕期间和AED浓度在AED-exposed语言发展与癫痫儿童的母亲。
方法
研究人群
妇女和儿童的研究人群包括包含在挪威母亲和儿童队列研究(MoBa)。MoBa前瞻性,怀孕正在进行以人群为基础的队列研究由挪威公共卫生研究所和挪威出生与强制医疗注册(MBRN)。15Norwegian-speaking女性从1999年到2008年被邀请参加。参与率为41%。信息背景、病史、药物使用、维生素和叶酸摄入量,和儿童发展,包括语言功能,是通过parent-completed问卷。问卷回答在孕周17到19 (Q1)和30 (Q2)和在孩子18岁时,36个月(第三和第四季度;反应率分别为72%和56%)。母体血液样本收集在17到19周的妊娠和分娩后立即从脐带。
癫痫的诊断是基于自我报告的信息从MBRN MoBa问卷和信息注册家庭医生或助产士。16之前我们已经验证了癫痫组MoBa(数据可以从森林女神、方法doi.org/10.5061/dryad.1237b6m)和效度很好。17
我们的材料是基于版本的八世MoBa数据库,由616年的724名儿童的母亲有癫痫86443和104222名儿童的母亲没有癫痫与怀孕期间母体叶酸补充的信息使用(图1)。母亲癫痫的儿童被进一步分为2组:第1组在子宫内暴露于aed (n = 335),我们主要学习小组,另一组没有在子宫内暴露于aed (n = 389)。我们以前报道总体的发展后在子宫内和母乳接触AED队列。18,19
变量
孕妇补充叶酸
怀孕前和怀孕期间摄入叶酸在妊娠周17到19 (Q1)以下时间间隔:> 5周之前怀孕,在怀孕前4周(偏见),并使用在孕周0到4、5到8、9至12日和13日+。叶酸在孕周13至16日,17日至20日,21日至24日,25到29日和29 + 30 (Q2)(据报道妊娠周数据可以从森林女神,方法,doi.org/10.5061/dryad.1237b6m)。叶酸剂量均获得139 AED-exposed儿童和160名AED-unexposed孩子由一个单独的回顾性问卷调查与癫痫女性我们之前验证研究(Q5;反应率50%)。17AED-exposed组的84名儿童(25%)和21个孩子AED-unexposed组(5%),据母亲每日摄入≥1毫克的叶酸。我们定义periconceptional叶酸作为母体摄入叶酸补充剂开始前4周的妊娠和/或在妊娠前三个月。
血浆叶酸和AED浓度的测量
从MoBa生物,20.叶酸是可用在母亲的血浆样品获得妊娠周17到19 228 AED-exposed儿童(68%)。分析包括生物活性5-methyltetrahydrofolate (mTHF)和降解产物4-alfa-hydroxy-5-methyltetrahydrofolate (hmTHF)。mTHF代表主流的叶酸在等离子体中形成。这种形式在血液样本保存在室温下不稳定,但在很大程度上是作为hmTHF恢复。因此,母亲的血浆叶酸作为mTHF和hmTHF的浓度的总和。21,22
丙戊酸钠的浓度,拉莫三嗪,卡马西平,carbamazepine10, 11-epoxide, levetiracetam,托吡酯,和奥卡西平一羟基的导数代谢物分析226年孕产妇血浆样品获得妊娠周17至19岁,198年从脐带样本,如前所述,17总共255 AED-exposed儿童(76%)。238年(93%),这些样本AED检测报告。统计分析、等离子体浓度归一化相对范围内观察每组按照下列公式:100×(观察到浓度−最低浓度)/浓度范围。10,23规范化的血浆浓度的均值计算为每一个孩子的基础上,从母体样本浓度和脐带样本如果在场。如果只有一个样品的可用,使用这个浓度。如果一个孩子被暴露在AED polytherapy,每个AED的平均浓度正常化都加在一起。
语言迟缓
全球语言延迟
在第三和第四季度,母亲完成了3个6-item版本,分别为(表1数据可以从森林女神,,doi.org/10.5061/dryad.1237b6m),18个月和36个月的通信规模的年龄和阶段问卷(ASQ)。24ASQ被认为是一个可靠的筛查工具同时效度高。24,25每个项目都有以下答案选项:是的(10分),有时(5分),没有(0分)。最大的反射没有语言延迟30和60分在18到36个月,分别。失踪的孩子回答第三季被排除在外。如果只有1的回答是失踪的第四季度,这是与estimation-maximization估算程序SPSS (IBM,阿蒙克,纽约)。孩子被定义为在全球语言延迟当母亲报道一个ASQ得分> 1.5 SD总得分低于平均ASQ MoBa队列。24,26
富有表现力的语言迟缓
在第四季度,1项问题的语言表达能力显示接受的有效性作为一个指示器的语法复杂性水平的3岁儿童(数据可以从森林女神,表2,doi.org/10.5061/dryad.1237b6m)。27最大的分数反映没有表达语言延迟6分。孩子在2 - 2个短语或更少被归类为表达语言迟缓。
协变量
协变量相关选择从MBRN MoBa问卷和6,28:父母的高等教育(教育)≥17年,母亲低教育(≤9年的学校教育),家庭总收入<每年400000挪威克朗(大约等于€42000),意外怀孕,吸烟和饮酒(每月消费≥1)怀孕,平价妊娠(怀孕前的> 21周)、产妇年龄、母亲孕期抑郁和焦虑症状(平均分数> 1.75霍普金斯症状清单29日在妊娠周17日至19日),单身母亲,母亲孕前体重指数、怀孕期间癫痫发作,tonic-clonic怀孕期间癫痫发作(数据可以从森林女神,方法,doi.org/10.5061/dryad.1237b6m),AED polytherapy双胞胎或三胞胎中的孩子,阿普加分数5分钟出生后,胎龄和后代的性别。
统计分析
与IBM SPSS统计分析软件版本24。AED-exposed和未曝光的孩子患有癫痫的母亲相比,对照组儿童的母亲没有癫痫。每个3组被periconceptional叶酸使用分层。组具有类似periconceptional叶酸状态比较。我们也比较了补充组与unsupplemented组在每个3组。用χ分类变量进行比较2在适当的时候测试独立或Fisher精确检验。连续变量与Mann-Whitney相比U测试,因为违反了正态分布的假设。延迟的风险语言与逻辑回归结果调查。母亲的血浆叶酸状态/ AED浓度之间的关系和语言的结果是由一个多元线性回归模型检验和相关分析。的值p< 0.05被认为是具有统计学意义。我们假设因果关系没有periconceptional叶酸和语言延迟计算由于风险(AR)没有periconceptional叶酸语言迟缓的3组(数据可以从森林女神,方法,doi.org/10.5061/dryad.1237b6m)。这样做是通过计算相对危险度(RR)在一个2×2表然后公式的基于“增大化现实”技术的基于“增大化现实”技术= RR−1 / RR。30.
标准协议的批准、登记和病人的同意
建立和数据收集MoBa获得许可从挪威数据检查员和地区医学研究伦理委员会的批准。
目前的研究是区域医学研究伦理委员会批准的(参考号2011/1616)。书面知情同意在MoBa来自所有参与的父母。
数据可用性
数据从MoBa MBRN用于这项研究是由国家卫生注册持有人在挪威,可以提供给研究人员提供了从区域伦理委员会获得必要的批准是在挪威和从数据所有者。挪威公共卫生学院有一个通用数据访问的接触点以下的电子邮件地址:datatilgang在{}fhi.no。
结果
特征的儿童,他们的父母,和怀孕分层periconceptional叶酸使用介绍表1(完整版:数据可以从森林女神,表3,doi.org/10.5061/dryad.1237b6m)。总共有268名儿童被暴露在子宫内AED单一疗法,和65名儿童被暴露于AED polytherapy(数据可以从仙女,表4)。儿童暴露在单一疗法,最常用的AED拉莫三嗪(39%)、卡马西平(26%)、丙戊酸钠(15%)、levetiracetam(6%)、托吡酯(4%)和奥卡西平(3%)。polytherapy组中,最常用的aed拉莫三嗪(51%)、卡马西平(32%)、丙戊酸钠(29%)、levetiracetam(29%)、奥卡西平(23%),和托吡酯(15%)。对两个孩子来说,AED药物疗法是未指定的。
叶酸和语言延迟
没有periconceptional补充叶酸,34%的全球语言迟缓AED-exposed儿童18个月11%,对照组相比没有孕产妇癫痫(p< 0.001)(表2)。充分调整后的优势比(或)为3.9(95%可信区间(CI) 1.9 - -7.8,p< 0.001)(表3)。在36个月,24%的AED-exposed儿童表达性语言迟缓相比只有6%的对照组(p< 0.001)。完全调整或为4.7 (95% CI 2.0 - -10.6,p< 0.001)。孩子的母亲使用叶酸periconceptionally, 17%的全球语言迟缓AED-exposed儿童对照组(18个月相比,11%p= 0.01)。完全调整或为1.7 (95% CI 1.2 - -2.6,p= 0.01)。富有表现力的语言延迟在36个月叶酸,7%的AED-exposed儿童有一个延迟相对于对照组的4% (p= 0.08)。完全调整或为1.7 (95% CI 0.9 - -3.2,p= 0.13)。AED-unexposed之间没有明显差异的孩子母亲癫痫和对照组(表2和3)。
AED-exposed集团内的儿童,儿童语言迟缓的比例没有补充组高于补充组(表2)。差别还发现儿童的女性没有癫痫,但远小于AED-exposed孩子。分层的AED透露,lamotrigine-exposed语言迟缓的孩子的数量明显高于没有补充组相比补充组(表4)。同样的趋势被孩子们暴露于丙戊酸钠和卡马西平,但这并不重要(表4)。
AED-exposed语言迟缓的孩子的母亲开始在孕期叶酸。中位数6.5开始补充叶酸的妊娠周AED-exposed语言迟缓的孩子18个月和周4.3 AED-exposed在36个月儿童语言迟缓。AED-exposed孩子的母亲没有语言延迟通常开始补充怀孕之前3周(p= 0.01为18个月p36个月)= 0.05 (图2)。当我们在不同孕周,分析补充摄入比例使用叶酸怀孕前的开始和在妊娠前三个月是没有语言迟缓AED-exposed儿童高于儿童延迟(图2)。
图表说明儿童的比例(%)暴露于母体叶酸在怀孕期间不同时间间隔和语言的关系延迟(橙色线)和没有语言延迟在18 - 36个月(绿线)。语言延迟36个月包括全球语言延迟和富有表现力的语言迟缓。箭头说明中间开始和中间停止,产妇在孕期补充叶酸。在补充叶酸显著差异(χ2为独立测试)和中位数叶酸(Mann-Whitney启动/停止U测试)都标有星号。(一)抗癫痫药物(AED)暴露癫痫儿童的母亲在18个月(n = 216)和36个月(n = 179)。(B) AED-unexposed癫痫儿童的母亲在18个月(n = 260)和36个月(n = 204)。(C)癫痫儿童的母亲没有在18个月(n = 73606)和36个月(n = 57715)。统计上显著的差异被认为即使有轻微或没有百分比的差异(p值在0.02和0.05之间)或中位数,因为大量的观察。
periconceptional叶酸之间的交互使用,AED暴露协变量调整后相关重大的全球语言评分为18个月(p= 0.04)和全球和富有表现力的语言分数在36个月(p< 0.001和p分别为= 0.01)(数据可以从森林女神,图1中,doi.org/10.5061/dryad.1237b6m)。在AED-exposed孩子,没有periconceptional叶酸摄入0.51的基于“增大化现实”技术的全球语言迟缓在36个月的18个月和0.52和0.71为表达语言迟缓不协变量调整为36个月。孩子的母亲没有癫痫,相应的ARs分别为0.06,0.30和0.36。ARs类似协变量调整后相关(数据可以从森林女神,表5)语言成绩没有明显关系和产妇血浆叶酸浓度(数据可以从森林女神,表6和图2 a)或剂量叶酸(≥1毫克(n = 84)和0.4毫克(n = 55))为AED-exposed儿童(数据未显示)。敏感性分析完成了母亲使用丙戊酸钠或AED polytherapy排除在计算。然而,叶酸对AED-related语言迟缓的影响相似或加强(数据可以从仙女,表7)。
AED浓度和语言延迟
更高的产妇血浆丙戊酸钠浓度显著相关的全球语言分数较低年龄18个月(r=−0.50,p= 0.04)(数据可以从森林女神,图2中,B和C,doi.org/10.5061/dryad.1237b6m)。没有其他重要语言成绩之间的相关性和孕产妇或脐带AED浓度被发现(数据可以从森林女神、表8和图2中,A和C)。
讨论
我们发现儿童AED-exposed孕产妇periconceptional叶酸与更好的语言有关的结果相比,孩子的母亲不使用叶酸periconceptional时期。periconceptional叶酸的明显的保护效果是惊人的AED-exposed AED-unexposed相比,孩子的母亲没有癫痫与癫痫和孩子的母亲。所有语言的结果,调整口服补液盐AED-exposed儿童语言延迟较低时使用叶酸相比,没有补充。AED曝光和之间的交互分析periconceptional叶酸使用表现出协同效应程度的语言延迟:没有补充叶酸对语言成绩AED-exposed儿童有更多的影响比孩子没有AED曝光。没有补充叶酸的基于“增大化现实”技术的语言迟缓AED-exposed儿童> 50%,而对照组的谦虚的重要性。
我们的研究结果显示,叶酸对语言发展的重要性与2的研究发现高意味着口头指数得分3年在6年的时候和更高的平均智商AED-exposed periconceptionally叶酸后食道的母亲的孩子与那些没有这样的补充。9,10我们最近发现periconceptional叶酸在怀孕和血浆叶酸状况也与更少的自闭症特征AED-exposed癫痫儿童从同一队列。13适度补充叶酸对自闭症的风险的影响也出现在孩子的母亲没有癫痫。8然而,其它的研究没有发现叶酸与孩子的智商,12语言综合情报,11或一般AED-exposed儿童的语言功能。31日,32这种差异可能是由于AED接触类型和时间或剂量的叶酸。此外,国与国之间不同的叶酸食物强化实践可以模糊叶酸补充剂和语言之间的关系的结果。尽管自闭症之间有一些重叠和语言延迟,语言延迟是多方面的、复杂的,比自闭症更为常见。33,- - - - - -,35我们因此认为只有一个小数量的语言延迟在我们的研究发现可能是归因于自闭症特征。
我们发现的关键时期母体叶酸防止语言延迟AED-exposed儿童开始前4周妊娠和妊娠前三个月直到最后。之间没有明显联系语言迟缓和叶酸在怀孕。先前的研究在普通人群中同样强调periconceptional期补充叶酸,以防止语言延迟。3,6
语言的大比例延迟lamotrigine-exposed孩子相比没有补充叶酸补充剂之前还没有被报道。然而,平均智商高lamotrigine-exposed一直与叶酸补充的儿童相比,那些没有的人。9在啮齿动物中给定的拉莫三嗪,叶酸改善他们的癫痫,情绪,和记忆。36拉莫三嗪治疗后低血清叶酸浓度已报告。37神经发育受损后拉莫三嗪暴露在子宫内被讨论,但数据冲突。38,39尤其有益periconceptional叶酸对语言功能的影响在lamotrigine-exposed孩子是可能的,可以解释之前的不和谐的结果。
我们没有找到任何剂量叶酸或血浆叶酸浓度之间的相关性和语言延迟。妊娠期一周获得的产妇血浆样本17日至19日,可能无法准确反映叶酸补充剂使用怀孕前和怀孕早期的报道。40准确的剂量的叶酸推荐使用aed的女性癫痫尚未建立。2高剂量叶酸补充的安全使用在女性癫痫和在普通人群中仍然有争议。41,42叶酸推荐剂量还不能被指定为个人aed,尽管几个aed与叶酸代谢。4,5,37
我们找到了一个相关性高母体血浆丙戊酸钠浓度和低语言分数在18个月的儿童时代。这是符合之前的数据显示剂量依赖性增加语言延迟后丙戊酸钠的风险暴露在子宫内。38,43,44母体药物剂量被用作代表孩子接触,但丙戊酸钠在育龄妇女中使用已显示出广泛的个人间药代动力学变化,剂量是一个贫穷的反射器的浓度。45
优势我们的研究是一个大型数据采集包括两种不同癫痫组。孕产妇的诊断癫痫和aed已经验证的类型。产妇血浆叶酸和AED脐带和产妇血液中浓度测定。选择性偏差MoBa适中,不会影响exposure-outcome关联分析。46我们为相关混杂因素调整。敏感性分析证实,协会不使用叶酸与延迟语言不是polytherapy的频率或丙戊酸钠蒙羞的用户。我们的数据已经从父母的叙述,和父母之间的interobserver可靠性和专业考官ASQ被验证为高。24父母是孩子的良好的语言能力评估。47
我们研究的弱点包括数量相对较低的儿童暴露于特定的aed和不同剂量的叶酸。这限制了叶酸的解释效果与个人AED和AED浓度对语言发展的影响;两者都是为未来的研究领域。有一些年龄在18个月和36个月的追踪损失。我们没有数据语言发展nonresponding组和不知道语言延迟的孩子影响了母亲的动机持续参与。没有一个孩子是盲目,因为语言迟缓依赖评估孕产妇报告,而不是一个正式的神经心理学家审查。尽管参与者包括从1999年到2008年当不知道语言发展的潜在有害影响aed,母亲在妊娠期间使用aed可能已经比母亲更警惕当报告语言技能与癫痫不使用aed。母亲在怀孕前使用叶酸在妊娠周17日至19日,这可能影响这些估计的准确性。我们没有父母的智商或家庭语言迟缓的风险数据,因此无法调整这些因素在我们的分析。血浆叶酸浓度并不以儿童发展的最关键的点。 The lack of mandatory folic acid fortification in Norway may have accentuated our results. Thus, our findings may not be generalizable to countries with a mandatory folic acid food fortification practice.
我们发现一个明显的母体叶酸广泛的保护作用开始前4周的妊娠和妊娠前三个月语言迟缓AED-exposed年龄18 - 36个月的儿童癫痫的母亲。这种效应在AED-exposed更为强大的孩子相比,孩子的母亲没有癫痫,因为没有补充叶酸对语言成绩有更多影响AED-exposed相比,孩子不接触aed。从这些发现,我们提倡在所有女性每日叶酸摄入量aed那些可能减少怀孕AED-mediated语言延迟的风险。
作者的贡献
伊丽莎白Synnøve流行病学Husebye:研究设计、分析和解释数据,统计分析,写作手稿。尼尔斯·埃里克Gilhus:数据采集、写作手稿,重要的修订手稿,监督学习,取得资金。贝蒂娜里德尔:解释数据,关键的修订手稿。康Spigset:数据采集,重要的修订手稿。安妮Kjersti Daltveit:统计建议和解释数据,关键的修订手稿。玛蒂·海琳Bjørk:研究概念和设计、数据采集、数据分析和解释,重要的修订手稿,获得的资金。
研究资金
支持MoBa挪威卫生部保健服务和教育部研究,NIH /国家环境卫生科学研究所(合同n01 - es - 75558)和NIH /国家神经疾病和中风研究所(格兰特1 UO1 NS 047537 - 01和格兰特UO1 NS 047537 - 06 - a1)。
信息披露
e . Husebye n . Gilhus b·里德尔o . Spigset, a . Daltveit报告没有披露相关的手稿。m . Bjørk已收到来说,从诺华顾问酬金。去半岛投注体育官网Neurology.org/N为充分披露。
承认
作者感谢所有参与家庭参与MoBa在挪威。他们承认Ragnhild Lervik,海格玛莉特•尼伯格,Ashild Wæhre优秀实验室援助和脑回韦,医学博士,博士的观点,对造成数据采集。
脚注
去半岛投注体育官网Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
这篇文章加工费由作者。
- 收到了2017年10月5日。
- 接受的最终形式2018年5月24日。
- 版权©2018年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。半岛投注体育官网
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