文摘
美国神经病学学会发布了一个全面的检查和使用疾病修半岛投注体育官网饰治疗指南(儿童)在多发性硬化症(MS)自2002年以来的首次。这些指导方针表示女士的工作专家,患者,根据他们的审查和指导专家,随机对照试验和观测证据表明,有关起始地址指定的一组问题,切换,并可能中断与儿童。许多建议解决决策有关儿童发展的使用和整合的角度的病人。修改德尔菲方法用于建立共识建议被分配一定的临床义务(操作医生必须[a], [B],或可能[C])。大多数指南建议水平很少达到的水平,和几只实现了C级,主要是因为缺乏证据。指导方针避开正式处理算法和不解决金融问题和各种其他争议。我们确定剩余不确定性,最重要的是可用的选择与儿童的平均新诊断的病人。我们重申一些研究指导原则中确认需求,可能会影响儿童的使用,包括提高突破的定义疾病需要治疗的变化,发展的更好,人们普遍接受的定义良性和积极的女士,越来越长期持续有效性试验比较,疾病的生物标记物的发现和验证活动和对治疗的反应,治疗策略集中在神经保护和发展,remyelination,神经修复。
术语表
- 感染。=
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- AE=
- 不良事件;
- CARE-MS=
- 在多发性硬化症阿仑单抗和Rebif疗效进行比较;
- 独联体=
- 临床孤立综合征;
- DMT=
- 疾病修饰治疗;
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- 欧洲神经病学学会半岛投注体育官网;
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- 欧洲委员会在多发性硬化症治疗和研究;
- JC病毒=
- 约翰·坎宁安病毒;
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- 没有疾病活动的证据;
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- 主要进展型多发性硬化症;
- 类风湿性关节炎=
- 类风湿性关节炎;
- 个随机对照试验=
- 随机对照试验;
- 名RRMS=
- 复发缓和多发性硬化;
- spm=
- 继发型多发性硬化
问世以来的干扰素β-1b疾病修饰治疗(DMT)多发性硬化症(MS) 1993年,15个额外的儿童已经批准的国际监管机构;其他的“标示外使用。“性质,作用机理,给药途径,副作用,长期风险,功效,这些儿童发展和成本相差很大。当,,以什么顺序与儿童应该使用仍是未定义的。因此,新美国神经学学院(长)指导DMT女士使用,半岛投注体育官网1第一个自2002年以来,备受期待。
指导过程和内容
一批女士专家、患者和指导专家建议开始开发,切换、和停止与儿童患者临床孤立综合征(CIS或临床事件),复发性和累进形式的小组没有女士建议那些放射特性符合女士没有临床症状和女士的迹象,所谓的放射检查孤立综合症。2专家组开始系统地审查现有证据,主要来源于随机、安慰剂——或者活跃comparator-controlled试验(相关的)的指定解决问题相关效和危害儿童。系统回顾研究了相关数据有效性(相关的)和伤害相关的和观察性研究)。3回顾总结了证据DMT功效与安慰剂比较的CIS(的结果转换为临床明确的MS),复发缓和女士(名RRMS)(折合成年率在2年复发率和复发的风险,新的MRI疾病活动,疾病进展和研究),和进步女士(复发率和研究进展)。患者的疾病活动在DMT,证据的优越性切换到一个不同的DMT相比没有DMT变化评估钆增强病变复发率和MRI T2或活动的结果。危害的风险评估使用不良事件(AEs)需要DMT中止和严重或危及生命的AEs。河畔按照指南开发流程,4系统回顾的数据结合其他证据不被审查,保健的原则,和推断来自于可用的证据。分析收集到的数据之前,小组成员为一个匿名调查确定的“最小临床有意义的差异”疗效和AEs的估计。修改德尔菲方法用于建立共识建议被分配一定的临床义务(操作医生必须[a], [B],或可能[C])。
指南介绍了引人注目的新语句疾病分层(识别和治疗“高度活跃的”女士阿仑单抗,natalizumab,或fingolimod),疾病监控和切换与儿童患者treatment-adherent经验”…1或更多的复发,2或更多明确新MRI病灶,或增加残疾在考试,一年段”(有效治疗失败的定义),停止与儿童因为不利的效益/风险状况,并提供ocrelizumab为初级进步女士(项目组合管理系统)。大部分的指南建议来自与系统无关的证据审查和强调病人对治疗方案咨询,风险,坚持,监测、疾病和副作用和怀孕;这将是有用的指南实现女士护理质量的措施。几乎所有的指南建议水平B;达到水平状态包括公司的一些病人偏好到治疗决策,有持续patient-provider对话框对治疗方案在疾病过程中,和咨询natalizumab停用后复发的风险增加。可以预见的是,C级建议,往往缺乏小组共识,适用于证据不足或持续的争议的问题,如延期DMT的病人,没有近期的炎性疾病活动,使用natalizumab JC virus-seropositive病人停止治疗在二级进步明显无效女士(spm)和使用未经批准的药物,如硫唑嘌呤,当批准儿童发展就是不可访问的。
指导环境
虽然小组利用以外的许多领域的证据和推理系统评价数据,几个临床相关领域并没有解决。功效分析仅限于2年复发和扩大残疾状态规模发展的结果,不考虑长期持续MRI研究5,6或其他现在普遍组合结果如“没有证据表明疾病活动”(NEDA),7临床和MRI相结合的措施。广泛个随机对照试验数据DMT影响措施的脑萎缩,最强的MRI与临床进展6,8没有考虑。观察比较疗效研究,评估的影响切换到一个高度活跃的DMT或另一个没有了。9自体干细胞移植的现状协议没有评估,10大概是因为除了一个这些研究的开放性和不受控制的。审查没有考虑patient-reported结果等的生活质量11或疲劳。成本和可访问性只是表面上考虑。使用未经批准的药物从同一个类(例如,使用利妥昔单抗的ocrelizumab)12或生物仿制/通用的准备不是讨论,即使现在有2批准醋酸glatiramer的仿制版本。
临床医生、病人和他们的支持者和行政机关管理药品付款计划将审查小组的建议。他们会发现无论是特定的建议开始,切换、或停止个人药物也没有一种算法是基于最近的疾病活动,个别处理病人的治疗年龄、MRI的疾病负担,并存病,或其他因素会影响疾病进展。缺乏一个明确的声明中倡导病人和医生的决策者何时开始,停止,或中止个别儿童不会阻止保险公司“步骤编辑”(通常需要失败的一个或多个年长的和有效的与儿童之前允许访问高效与儿童,主要是基于金融方面的考虑)。系统综述的结果,专家组建议,然而,当代证据识别差距并为未来的研究大纲的必要性问题。这些问题包括初始治疗策略(感应和升级方法),复合“目标”治疗结果的有效性措施,治疗进步女士,并建立长远利益的存在和大小药物批准短期治疗的基础上(见下文)。虽然不是这条指导原则的一部分,长已经指出一个明确的立场,即病人,协助下从他们的供应商,应该让这些复杂的决策开始,停止,中断与儿童。13
比较河畔的新建议的其他女士DMT共识声明是有益的。“大脑健康:时间在多发性硬化症”报告,14了17个国际女士团体的支持,提出了一个普遍观点的女士消极地影响病人,家庭和社会,强调快速诊断和有效治疗的重要性,以最大化终身大脑健康。报告支持这一概念,MRI措施,包括加速脑萎缩,应解释为treatment-modifiable疾病活动。该报告声称,新的儿童比年龄大的女性更有效,但不建议特定的“一线”的治疗方法。它阻碍了DMT停用,建议“维持治疗疾病修饰治疗只要人以女士将炎性疾病活动的风险,如果他们没有接受治疗。“同样,共识纸由女士联盟15总结当前证据DMT使用和“提供(s)支持广泛和持续获得疾病修饰治疗患有MS女士在美国。“任何一篇文章都没有努力平衡有争议的话题,如脑萎缩的意义或更新的儿童发展的优越性。既强调药物访问和主张的挑战与MS与儿童早期和持续的干预。河畔的新准则是相对更为保守和平衡而对DMT使用提供具体指导。2015年美国风湿病学院的指导治疗类风湿性关节炎(RA)的16疾病修饰治疗风湿病的药物提供了一个系统的回顾和促进算法方法治疗早期类风湿性关节炎和风湿性关节炎,有许多治疗的慢性炎症性疾病的挑战与美国风湿病学院女士指南为如何处理高危患者提供了具体的建议和接种疫苗。相比之下,长指导避开具体算法和明确标识的实例数量专家组成员之间缺乏共识。最后,欧洲委员会多发性硬化症的治疗和研究(ECTRIMS)和欧洲神经病学学会(EAN)开发了一种指导方针与20语句在独联体启动和切换疗法,名RRMS,女士和进步,重点与MRI监测。半岛投注体育官网17ECTRIMS / EAN指南避开特定治疗算法和放射检查孤立综合症没有解决类似于河畔的指导方针。ECTRIMS / EAN指南提供一个相当保守的方法进行治疗,不建议治疗积极疾病更有效的疗法,并推荐“考虑继续治病的药物,如果病人是稳定的(临床和MRI)和没有安全或耐受性问题,”而不是提倡长期使用维护抑制疾病。河畔的方针,ECTRIMS / EAN指南没有提到干细胞移植,推出/泛型,或主张稳定脑萎缩治疗的目标。ECTRIMS / EAN指南建议米托蒽醌作为活跃的选项spm尽管罕见的当代用法和推荐ocrelizumab和cladribine spm尽管缺乏相关的。最后,他们没有讨论JC病毒血清学抗体和抗体指数来指导治疗。
争议
高效治疗开始时
这条指导原则的争议问题仍然存在,主要是由于缺乏数据,最重要的是DMT的决定,或一组儿童,应该使用后复发的诊断女士在美国,保险公司“步骤编辑”药物的选择。基于一些证据,许多临床医生一致认为,新诊断的MS患者的临床和影像学标记不良预后的早期阶段应该代理对待女士高功效从一开始,即使与更大的风险。虽然有普遍的本质临床、人口、和其他预测变量,如何使用这些变量以生成一个精确的预后仍然遥遥无期。事实上,目前的效用个体患者的预后标志物是有限的。核磁共振T2病灶负载在演讲只有温和的预测价值。钆增强病变数量和脊髓病变可能短期预后提供更多信息,但长期的验证这些措施还没有可用的,18和一些关注提高潜在风险的钆大脑长期持久性的证据。因此,缺乏优秀的长期标记定义最优风险限制了能力概要文件在发病的早期。5,19同样,有缺乏小组共识构成“非常活跃的女士,”情况下,大多数医生认为高效治疗是合适的。指南建议患者建立良性的女士,“大概是那些建立了女士的病人5年或以上但有正常或轻度异常检查和低MRI病灶负担,虽然没有共识的定义,可以适当不接受DMT同时监测疾病活动。但“平均”的新诊断的患者吗?更高的比较研究——与效率低下与儿童是有限的,而不包括长期随访。进一步混淆了问题是改变诊断标准可能有利影响的长期预后女士,随着温和形式的MS患者识别简单与额外的MRI活动。这是否反映了一个更早的时间点女士实际上是诊断和潜在的治疗,或代表一个温和的变化女士,也许不需要治疗,仍然是一个悬而未决的问题。
参数对“平均”新诊断患者女士使用注射药物批准了20多年前和升级更有效,但更危险的治疗只有当病人重大疾病复发的迹象活动如下:(1)女士是变量的自然历史,一些研究显示,多达40%20.在十年后将会有一个良性的课程开始,尽管人的比例仍是良性的20年后是10%到20%21,22;(2)脑萎缩的意义还不清楚从长远来看,许多混杂因素呈现在个别情况下它不可靠的预后指标6,23,24;(3)很大一部分患者attack-free和做好干扰素β准备或醋酸glatiramer,和这些药物明显比更积极的治疗更安全25;(4)临床和放射监测疾病活动女士(临床复发或新充当或T2损伤),虽然不完美,允许足够的识别病人的治疗被认为是失败了26,- - - - - -,28并将受益于治疗升级;和(5)的相对有效性治疗是不完全的理解和方法来识别相对有效性往往依赖于回顾性分析和部分有效的方法来控制等指示和摩擦偏见倾向匹配和成对审查29日;很难确定一个病人是否会是一个很好的应答器切换任何特定的治疗或受益于治疗。
“平均”的论点病人应该从一开始就积极治疗,承担适当的风险等因素考虑JC病毒血清阳性,如下:(1)女士可能一直活跃,造成脑损伤多年前临床表现30.;(2)绝大多数病人会随着时间而产生严重的残疾和重要的残疾甚至产生“良性”患者认知障碍和就业能力下降31日,32;(3)未能抑制疾病活动后的早期诊断疾病的易诱发二次进步的阶段,后来先进的残疾,33和早期疾病标记识别那些被分类为“良性”课程后10年或以上是不完美的22;(4)新的炎性疾病活动响应目前儿童发展过程中是最突出的早期女士和潜在的有效的干预减少34,35;(5)个随机对照试验小组分析一直显示年轻患者的最大好处36;(6)与年龄相关的并发症(如糖尿病、高血压、癌症、JC病毒呈阳性的状态)身上限制使用一些晚些时候与儿童疾病37;(7)尽管不完美的和短期的比较试验,新代理,尤其是natalizumab等单克隆抗体,阿仑单抗,ocrelizumab,一直被发现是相比,疗效优于干扰素、glatiramer醋酸。38在方法论上很难获得全面的长期治疗优势的证据,以病人为中心的结果研究所资助的一项研究将直接解决这个问题。39
中断与儿童
是否以及何时停止与儿童在稳定患者非常有争议的问题没有高质量证据来指导决策。独立于治疗,炎症活动,如复发35钆增强病变和新,34频率随着时间的推移和疾病持续时间减少,符合低频率的活跃炎症白质病变的患者尸检女士长期女士。40中止或中断DMT最近活动性疾病患者往往导致疾病复活,如果不是反弹,在病人停止natalizumab报道41或fingolimod。42指南建议考虑DMT中止一些独联体或早期名RRMS患者做的很好。这是有点不合常理,因为稳定是治疗的主要目标。然而,良好的预后,患者或其疾病可能成为静止,随着年龄增长,可能会合理地观察复发性疾病的治疗和监测活动。这种方法可能会允许中断昂贵,侵入,可能不必要的治疗。指导不确定子组适合这种策略基于年龄;停止在年轻患者带来了更大的担忧复发性疾病活动的机会就越高。未来研究的一个关键领域提高测定炎性疾病活动完全或基本上停止时,理想情况下,一个可靠的生物标志物。疾病修饰治疗的中断(NCT 03073603)女士,43DMT中止一个随机对照试验,以病人为中心的结果研究所资助的国家多发性硬化症协会,将评估的影响停止在55岁及以上无复发或MRI-determined疾病活动的证据在入学前至少5年。
适当和可行的磁共振成像目标“目标”治疗方法
其他复发的炎症性疾病,如风湿性关节炎,早期有效的治疗现在推荐给病人16与不利预后资料由定期监测与综合临床、放射、疾病活动的实验室指标。类似的方法定期监测和试图实现NEDA基于评估的临床复发,改变神经系统检查,MRI监测疾病活动女士最近被吹捧为一种优化的结果。44然而,速率NEDA标准的门诊实践是可以实现的,至少使用注射疗法作为一线治疗,即使在高度专业化的中心,女士在7年小于10%。45此外,一些研究表明NEDA成就甚至不是高度预测未来的结果。46脑萎缩,尤其是灰质萎缩,据报道与残疾相关进展,6但实际上可靠地测量它的手段缺乏,还有一些混杂因素影响其测量。23,24然而,社区女士显然已经超越了起始的DMT作为一个独立的策略和对标准监测治疗的成功和发展算法切换时需要更积极的治疗。系统回顾显示,钆增强病变检测与预测能力更多的干扰素治疗失败而新T2病灶的检测。然而,提高病变可能更准确地发现和发展一些T2损伤可能发生之前取得了完整的治疗效果。26最近的一个分析表明,临床复发+ 3或更多新的T2病灶在治疗的第一年与较高的治疗失败和残疾恶化。27可接受的疾病活动的水平还有待完全建立,但应包括临床和MRI联合评估。28
治疗项目组合管理系统
清唱剧的患者的研究表明,流动的下降被推迟了项目组合管理系统处理ocrelizumab相比安慰剂(6个月确认恶化的风险比残疾:0.76 (0.58,0.98;p= 0.0321])。47委员会建议的患者应规定ocrelizumab禁止任何禁忌症或情况,风险大于收益。这个建议未能达到共识,尽管最终决定指定治疗B建议项目组合管理系统的水平。虽然ocrelizumab是第一个DMT展示功效对这种疾病表型的许多其他药物没有的作用机制ocrelizumab被认为是减少炎症过程,女士通常随时间减少的重要性。清唱剧研究的亚组分析显示,最大的好处是在年轻患者中,48与正在进行的炎性疾病的证据,特别是那些平行观测从其他小组在spm分析。49鉴于项目组合管理系统通常缓慢进化的残疾,观察到的程度的好处是不太可能明显的个别病人。虽然在其建议未来的研究委员会承认,治疗需要个性化的病人档案,不建议临床医生选择最有可能受益的患者,可能患者早期疾病和疾病活动MRI更加突出。
长期受益于短期治疗患者的早期的女士
阿仑单抗临床试验有针对性的患者在早期阶段的女士,要么天真(CARE-MS I)治疗50或失败的一个或多个治疗(CARE-MS II),51解决假设早期积极治疗治疗可能更有效的治疗。阿仑单抗比三次每周皮下干扰素β-1a更有效。患者随访研究表明,阿仑单抗高长期缓解尽管每年治疗诱导治疗只有2到3年。52然而,没有令人信服的患者之间的疗效差异阿仑单抗在CARE-MS我与那些在CARE-MS二世和一组比较治疗缺乏女士的在以后的阶段。然而,长期的观察阿仑单抗的研究结果是一致的短期(2年)cladribine治疗,53另一个治疗被认为是相当积极的,提供强劲而持久的利益高度活跃的欧洲药品局女士最近批准cladribine这些事后分析的基础上,54而批准将寻求在美国。
未来的需求
长委员会提出了一个有用的未来需求的列表,包括改善疾病结果反映所有相关结果;突破疾病的定义和可接受程度的疾病活动;更好地定义良性和高度活跃的女士和匹配强度和侵略性的治疗这些定义;改善策略来确定比较效率;和定义时可以停止治疗。决定何时开始治疗和积极程度和治疗多长时间的信息不仅是理想情况下由短期疗效的临床试验的证据也长期受益的证据强有力的措施,如增加大量的残疾的不容置疑的意义。55这些治疗的决定应该基于预测个体患者的治疗反应,瞄准精度和个性化医疗照顾女士。56数据在这个问题上通常缺乏和长期结果研究常常困惑于偏见决定继续治疗和随访抱有偏见。57结果一般,但不普遍,支持长期效益,研究不一致可能是由于固有的偏见医生决定发起免疫调节治疗。例如,扣缴的良性预后和治疗患者进步女士会有相反的影响治疗的长期效果相比,那些没有接受治疗。分层为预后层使用被广泛接受的预测复合材料协助调查人员表明β干扰素治疗的好处在一些“现实世界”的研究。综合个随机对照试验参与者的长期跟踪和改进的贝叶斯分层策略基于基线和治疗“中间”的结果可能会越来越重要,57从大数据,实际MSBase等人群。58
验证治疗生物标志物的个性化药物的作用机制,可以预测治疗成功率会提高儿童的成本效益。生物标志物应该敏感的机制推动发展残疾,炎症或神经退化,是否随时间变化而变化的相对重要性和促进残疾。炎症,至少被新的和钆增强MRI病灶,由目前的治疗最明显的影响,随着时间的推移变得不那么明显。
治疗方法之间的比较研究是很难进行,特别是在缺乏高度敏感和可靠的测量结果。尽管一对一的比较研究是最严格的,它们需要非常大的样本量来演示微分功效利用当前接受但不敏感的结果等措施攻击频率和增加扩大残疾状态量表得分。
尽管抗炎策略被认为是关键在疾病的早期阶段,早期轴突保护和快速脱髓鞘的逆转也可能不可逆轴突丧失的重要预防。治疗,提高修理尚未公布。进展可能阻碍缺乏明确的临床、放射、或实验室方法评估成功的修复治疗。然而,神经丝检测CSF的出现59和潜在的血清中60都有前途的新兴神经成像策略(磁转移率和髓鞘水测量)来评估remyelination的程度。61年再生策略也是很重要的治疗目标,针对这些策略的研究还在起步阶段。
新兴治疗策略本文未涉及细胞疗法可能的病理和能力产生一个更加协调和生物学上适当的修复反应的细胞因子和生长因子可能与目前的药物治疗。Remyelination-promoting治疗刺激内源性髓修复,中和抑制影响remyelination (opicinumab anti-LINGO-1),62年刺激少突细胞前体细胞的分化,63年或直接引入remyelinating细胞成为潜在的治疗策略。64年
引入新的治疗方法和新兴AEs的步伐,需要特定的风险缓解措施和预期研究通知何时以及如何开关或停止治疗将需要更频繁的指导更新。神经学社半岛投注体育官网区将受益于一个常务委员会,定期更新基于证据的治疗指南。建议甚至可能作为动力开始解决其中的一些关键问题的研究。
作者的贡献
研究概念和设计:Drs。Corboy、Weinshenker Wingerchuk。采集的数据:Drs。Corboy、Weinshenker Wingerchuk。分析和解释:Drs。Corboy、Weinshenker Wingerchuk。重要的修订手稿:Drs。Corboy、Weinshenker Wingerchuk。研究监督:Drs。Corboy、Weinshenker Wingerchuk。
研究资金
没有针对性的资金报告。
信息披露
jr Corboy:从国家多发性硬化症协会研究经费,以病人为中心的结果研究所MedDay,诺华,生原体;获得赔偿的编辑半岛投注体育官网神经学:临床实践;已经收到' CME演讲酬金和女士落基山脉中心。人Weinshenker:版税RSR有限公司,牛津大学,济贫院土木里昂,和MVZ劳动PD福博士和同事GbR NMO-IgG的专利作为动和相关疾病的诊断测试;审判委员会的成员在动进行临床试验MedImmune Alexion制药公司;顾问Caladrius生物科学和头脑风暴疗法的潜在临床试验动;数据安全监测委员会成员在多发性硬化临床试验由诺华公司。D.M. Wingerchuk:个人薪酬作为Caladrius生物科学顾问,Inc .头脑风暴细胞疗法,Celgene公司;审判委员会成员的MedImmune公司临床试验;当身为的神经学家;研究/拨款支持从Alexion药品临床试验,Inc .和作秀的旅级战斗队,Inc .)去半岛投注体育官网Neurology.org/N为充分披露。
脚注
去半岛投注体育官网Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
社论版761年
看到页面777年
看到页面789年
- 收到了2018年1月19日。
- 接受的最终形式2018年3月27日。
- ©2018美国神经病学学会的半岛投注体育官网
引用
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