文摘
客观的调查belimumab的疗效和安全性,一个完全人类淋巴球刺激免疫球蛋白G1λ单克隆抗体,在参与者与广义重症肌无力(MG)仍有症状尽管标准治疗(SoC)治疗。
方法合格的参与者与MG随机1:1接收第四belimumab 10毫克/公斤或安慰剂在这个阶段II,安慰剂对照,多中心,双盲研究(NCT01480596;BEL115123)。参与者收到了SoC疗法在24周的治疗期和12周随访期间。主要疗效终点是指从基线变化定量重症肌无力(评分)规模在24周;安全评估包括不良事件的频率和严重程度(AEs)和严重的AEs。
结果四十个参与者随机(安慰剂n = 22;belimumab n = 18)。评分均值的变化从基线在24周belimumab vs安慰剂(没有明显不同p= 0.256)。治疗组之间没有统计学意义差异二级端点,包括日常生活的MG复合和MG-Activity分数。乙酰胆碱受体抗体水平下降随着时间的推移,在两个治疗组。没有识别和意想不到的AEs发生相似的belimumab(78%),安慰剂组(91%)。一位与会者接受安慰剂(严重脓毒症)在治疗阶段死亡。
结论主要终点不是在参与者belimumab会见了广义MG接收SoC。没有显著的差异意味着评分的变化在24周belimumab vs安慰剂。belimumab的安全性与以前的系统性红斑狼疮研究是相一致的。
证据的分类本研究为参与者提供一级证据表明广义毫克,belimumab与安慰剂比较,评分并没有显著改善。
术语表
- 乙酰胆碱受体=
- 乙酰胆碱受体;
- AE=
- 不良事件;
- AESI=
- 不良事件的特殊利益团体;
- 布莱=
- 淋巴球刺激器;
- 搞笑=
- 免疫球蛋白;
- ITT公司=
- 意向处理;
- LOCF=
- 最后观察结转;
- 毫克=
- 重症肌无力;
- MG-ADL=
- 重症肌无力的日常生活活动;
- 德国小姐=
- 重症肌无力的复合;
- MGFA=
- 重症肌无力的基础;
- MMRM=
- 混合模型重复措施;
- 麝香=
- 阳性酪氨酸激酶;
- 丛=
- 血浆置换;
- 页=
- 每一个协议;
- 评分=
- 定量重症肌无力;
- SAE=
- 严重不良事件;
- 系统性红斑狼疮=
- 系统性红斑狼疮;
- SoC=
- 标准治疗
重症肌无力(MG),神经肌肉的获得性自身免疫性疾病传播,影响全世界超过700000人。1,2大约有85%的广义MG病例与突触后烟碱乙酰胆碱受体抗体(乙酰胆碱受体)在运动终板1,3和减少功能乙酰胆碱受体。1大约-8%的患者有5%阳性酪氨酸激酶(麝香)抗体。4脂蛋白受体相关蛋白4抗体也可能是临床相关。5,6
很多(主要是标示外)治疗是MG的规定,在最近的一次国际共识总结指导声明MG治疗重症肌无力基金会的特遣部队的美国。2许多病人没有达到足够的临床反应,严重残疾,尽管治疗。7开发一种治疗适合所有患者由于疾病异质性是具有挑战性的。2乙酰胆碱酯酶抑制剂(如吡斯的明)被认为是一线治疗毫克;然而,患者常常anti-MuSK抗体反应不佳。1,8糖皮质激素或非甾体类免疫抑制剂治疗建议患者未能达到治疗目标后一个适当的吡斯的明审判。2
位于马里兰州Rockville Belimumab (Benlysta这个),一个人类免疫球蛋白(Ig) G1λ单克隆抗体淋巴球刺激器(布莱),成人患者许可活跃,autoantibody-positive系统性红斑狼疮(SLE)接受标准的系统性红斑狼疮治疗。9,10布莱水平升高在MG患者已确定,11,- - - - - -,13强调这是一个潜在的治疗目标。其他单克隆抗体(如利妥昔单抗和eculizumab)针对不同的免疫元素展示了不错的效果。14,- - - - - -,17
本研究调查的有效性和安全性belimumab与活跃的参与者广义MG尽管接受标准治疗。
方法
研究设计
这二期,随机,安慰剂对照,双盲研究(BEL115123)是由13个中心在加拿大,美国,德国和意大利2013年4月至2015年10月。随机化进行集中使用电脑随机安排,由统计学家研究,分层通过抗体状态。随机数字被分配给参与者一个交互式语音识别系统。致盲是维护整个研究直到最终治疗评估(24周)最后的参与者已经完成,进入数据库,初始数据库锁进行了主要分析。虽然这项研究是正在进行的后续部分,主要分析的结果是只有一个有限群赞助商人员;研究对象和研究站点人员意识到结果或受到的待遇。所有葛兰素史克本地运营公司、监控和调查人员仍然蒙蔽,直到年底完成最终分析后续阶段(36周)。合格参与者随机1:1,IV belimumab接受10毫克/公斤或安慰剂(周0、2、4、8、12、16、20),并分层通过抗体筛查(乙酰胆碱受体/麝香)。参与者保持标准的保健(SoC)的治疗方法。治疗方案的选择结果显示2关键III期研究系统性红斑狼疮(BLISS-52,NCT00424476和幸福- 76,NCT00410384)。18,19第四Belimumab 10毫克/公斤,管理,导致了统计学意义(BLISS-52)和数值更大(幸福- 76)改善疗效端点(系统性红斑狼疮响应指数)与安慰剂比较的24周。18,19因此,四周检查期间,24周治疗期和12周随访期间(在此期间没有临床实验的治疗管理)是用于这项研究。
标准协议的审批、登记和参与者同意
本研究(clinicaltrials.gov标识符NCT01480596)按照国际会议执行统一技术要求药品供人类使用,良好的临床实践指南,赫尔辛基宣言中概述的伦理程序20.和适用的国家需求。书面知情同意之前就从每个参与者获得任何一些具体程序。
参与者
入选标准
合格的参与者广义毫克(重症肌无力基金会美国[MGFA]类II-IVa包容),21≥18岁,是乙酰胆碱受体阳性/麝香的抗体,和有一个定量毫克(评分)得分22其中≥≥8日4点来自眼部以外的迹象。在进入研究,参与者必须接受一个稳定剂量的一个或多个下列MG治疗1:至少一种胆碱酯酶抑制剂筛选和/或前2周2强的松(最少1个月)和(或)3下面的免疫抑制剂之一:环孢霉素(至少3个月),甲氨蝶呤(至少3个月),硫唑嘌呤(至少6个月),或霉酚酸(至少6个月)。女性参与者资格入学nonchildbearing潜在的或提供的生育潜力和没有怀孕或护理和同意一些预定义的标准旨在防止怀孕登记后16周最后一次剂量的研究治疗。
排除标准
关键的排除标准包括胸腺瘤的存在或历史,在12个月内胸腺切除术,静脉免疫球蛋白(Ig)或血浆置换治疗前4周内(丛)筛查或潜在要求这些疗法在研究过程中。参与者排除如果他们接受治疗与利妥昔单抗或eculizumab筛选后的12个月内,或与任何其他B cell-targeted疗法(包括belimumab)在任何时候;与其他免疫抑制剂治疗比允许入选标准在6个月内;或复发性或慢性感染或当前活动的历史系统性感染。
目标
本研究的主要目标是调查belimumab vs安慰剂的疗效在减少MG的迹象,评分衡量,参与者仍有症状评分(定义)SoC疗法。二级目标包括额外的疗效评估、安全性和耐受性;调制的乙酰胆碱受体/麝香抗体水平;和药效学/生物标志物检测。本研究旨在提供类我疗效和安全性的证据belimumab与MG参与者。
端点
安全的端点
端点安全(包括治疗和随访阶段)不良事件的频率和严重程度(AEs),严重的AEs(节约),参与者与毒品AEs的百分比,这些由于AEs撤军。预定义的AEs的特殊利益团体(AESI)包括恶性肿瘤、过敏症和输液反应,机会性感染和自杀倾向。从基线,参与者与价值观的潜在临床关心的比例(生命体征、血液学和临床化学参数),发病率和antibelimumab免疫原性进行了评估。
药效学/生物标志物端点
改变基线的乙酰胆碱受体/麝香抗体滴度和B - t细胞计数分析在8周,24岁,28岁,而36。
药代动力学的端点
血清浓度的测量belimumab天0和2周,8、20、24、28。
统计分析
估计样本大小42参与者获得至少完成一个postbaseline功效评价最低的38个参与者,提供至少80%电力检测治疗4.0的差别主要终点,假设一个SD 4.25利用t测试方法。
安全人口由所有参与者至少一个研究注入剂。意向处理(ITT)人口包括所有参与者的安全人口有任何治疗后疗效评估;这是人口的主要功效分析。每个协议(PP)人口的一个子集ITT人口不违反重大协议。人民党人口作为敏感性分析,包括方差分析最后观察结转(LOCF)值,仅为主要终点。
从基线评分在24周使用混合模型分析了重复措施(MMRM),调整为治疗组,访问中,基线评分,治疗组交互访问,访问基线评分交互。MMRM模型拟合参与者随机效应和使用一个非结构化的协方差矩阵。25给定的探索性研究中,贝叶斯解释MMRM分析评分和MGC假设noninformative先知先觉也生成,和后验概率,治疗的区别是> 0。一个重要的p值从一个频率论的双向测试在5%的水平(p< 0.05)相当于(即后验概率超过0.975。,statistical significance occurs at the α% level for a 2-sided test with no multiplicity adjustment when the PP exceeds 1 − ([α/100]/2).26
次要疗效分析连续数据进行使用类似MMRM作为主要的分析方法。分析比较参与者的比例计划Cochran-Mantel-Haenszelχ2使用观测数据分析,缺失的数据被认为是负面的反应。由于响应率非常低,参与者改善或恶化的比例进行了分析使用的方法与测试分层观测值的基线得分(≤值,>中值)。
结果
研究人口和参与者的性格
四十个参与者随机(belimumab n = 18;安慰剂n = 22) (图1)。人口特征和基本医疗和MG历史治疗组之间的平衡。评分基线毫克严重程度,衡量,MGC MG-ADL,轻度至中度的范围;平均评分分数(范围)分别为12.00(8.0,19.5)和12.50 (6.50,23.0)belimumab和安慰剂,分别为(表1)。参与者主要是女性(62%)平均56.1(15.67)岁(SD),和一个意思(SD) MG症状持续时间9.0(8.13)(安慰剂)或8.7 (9.00)(belimumab)年。大多数参与者有乙酰胆碱受体抗体;在安慰剂组,参与者2麝香抗体。
功效
主要终点,评分意味着改变从基线在24周(标准误差),2.37−−4.21(1.14)(1.10)安慰剂(图2一个)。然而,治疗差异(1.84分)无统计学意义(p= 0.256)(表2)。然而,后验概率的分析也表明了一个信号的潜在功效(后验概率> 0.8)。进一步比较belimumab vs安慰剂进行了评分意味着改变基线在24周评估的敏感性分析协议违反和缺失数据的影响。这些分析人口与LOCF (PP)还演示了belimumab和安慰剂之间无显著差异(p分别为= 0.267和0.187)(表2)。改变评分≥3分被认为在61%的参与者belimumab vs 29%的安慰剂参与者(p= 0.082),分别只有44%和24% (p= 0.184),表明持续≥3点的变化。
(一)评分。(B)德国。(C) MG-ADL (MMRM)。数据代表意向处理(ITT)人口。负分数是指示性的改进。MMRM分析方法调整治疗和访问基线量表得分,治疗通过访问和基线量表得分的访问。在基线的平均评分筛选和周0基准分数。德国和MG-ADL评分基线是周0基准分数。CI =置信区间。
混合模型重复措施(MMRM)从基线变化定量分析重症肌无力(评分),复合(MGC)、重症肌无力、重症肌无力活动的日常生活(MG-ADL) 24和36周,和参与者的比例改善,恶化,或评分在持续改进/ MGC分数在24周
2治疗组没有区别的意思是改变从基线MGC MG-ADL得分在24周或者在36周;德国和MG-ADL分数下降了一个类似的两组(图2中,B和C)。参与者的比例改善MGC分数≥3分相似的安慰剂(48%)和belimumab(50%)组。更大比例的belimumab(39%)比安慰剂(19%)参与者持续改善;这不是统计学意义(p= 0.175)。稍微参与者恶化(≥3分)在安慰剂vs belimumab(分别为24%和11%;p= 0.530)。
安全
类似belimumab参与者报告了AEs的比例(78%),安慰剂组(91%)在治疗阶段(表3)。最常见的流感,恶心(belimumab组)和腹泻,背痛,头痛(安慰剂组)。治疗相关的AEs类似跨组:32%(安慰剂)和28% (belimumab)。5节约(肾结石、败血症、主动脉夹层破裂,MG恶化,和胆石病)报告了4例(18%)安慰剂组的参与者。MG恶化接受丛;这个参与者退出研究。严重的AEs发生在5(23%)参与者接受安慰剂和1 (6%)belimumab组的参与者。一位与会者接受安慰剂死于严重脓毒症;伴随药物的参与者包括硫唑嘌呤。十二安慰剂的参与者(55%)和belimumab(67%)组织经验丰富的AEs在后续阶段,严重AEs报道1例(5%)参与者接受安慰剂和3(17%)接受belimumab参与者。 Three participants (placebo group) had AEs that led to withdrawal from the study; all were classified as SAEs. No deaths occurred during follow-up.
AESI报告了5(23%)和4(22%)参与者(安慰剂治疗阶段)和belimumab组,分别;最常见的事件是postinfusion系统性反应。没有恶性肿瘤,机会性感染,或自杀事件报道的研究。临床化学、血液学、肝功能和生命体征测量显示没有结果的临床意义。
药效学/生物标记结果
两个参与者麝香抗体被确定(安慰剂组);所有其他参与者乙酰胆碱受体抗体。一个小乙酰胆碱受体抗体滴度下降发生在两个治疗组在治疗阶段;这些后续期间回到基线水平(图e-1A,links.lww.com/WNL/A370)。之间没有关系观察疗效和抗体水平变化百分比从基线到24周(评分总体相关系数:−0.025;MGC−0.090)(图e 1, B和C)。
药物动力学结果
药代动力学研究的结果发表在表e 1 (links.lww.com/WNL/A371)。稳态belimumab浓度达到早期试验和维护在整个治疗期间。
讨论
这第二阶段的研究评估的有效性和安全性的参与者与广义MG belimumab仍在SoC症状治疗。主要终点(意思是改变基线在24周)的评分并不满足。虽然数据显示一个小数值改进支持belimumab,这不是显著的治疗差异∼2点下面,被认为是临床上有意义的(3 - 4分)。27在这项研究中,后验概率分析显示一个信号的潜在功效(后验概率> 0.8)。评分尺度数据的进一步分析表明,虽然不显著,一个更高比例的参与者改善belimumab治疗24周后与安慰剂比较,从周12 - 24和展示了持续改进。这个端点已广泛应用于nonregulatory MG临床试验并提供一个验证测量的肌肉力量。22,27
belimumab和安慰剂之间没有区别的意思是改变从基线MGC和MG-ADL(24和36周)。从基线评分在意味着改变,参与者的比例提高评分的,表现出轻微的数值比安慰剂。总体评分,MGC, MG-ADL鳞片都表明缺乏belimumab效果。德国,验证毫克MGFA工作组推荐的量表,28不同于评分在2关键方面:(1)这是一个加权的规模,对病人症状被认为有更大的影响给出更高的分数;(2)它考虑病人的观点他或她的症状。评分,相比之下,完全physician-assessed和分数相同规模的所有症状22;这种差异可以解释观察到轻微的改善比德国或MG-ADL评分。
Belimumab血清浓度按预期是基于临床经验在2第三阶段注册研究系统性红斑狼疮。29日天真的b细胞降低,增加记忆b细胞计数后被belimumab治疗;鉴于belimumab在B细胞的抑制作用,这在意料之中,在系统性红斑狼疮曾被报道。9功效(评分或德国)之间没有相关性,抗体水平的变化。可能需要更长时间的观察改变抗体水平;一些自身抗体需要1 - 2年belimumab治疗显著降低。30.此外,外围抗体滴度可能不是一个有效的标记的神经肌肉接头的过程。这种缺乏相关性在MG与先前的观察是一致的。27,31日
belimumab的安全性是一致的,在系统性红斑狼疮的研究;没有发现新的安全信号广义MG人口和只有一个死亡报告(安慰剂组)。18,32
本研究也有一些局限性。参与者招募已经接受SoC治疗。轻微的严重性级别人群中研究可能是导致规模不敏感(即和地板效应。评分的下限比例均高于相应的疾病严重程度)。当前研究的参与者招募可能达到症状高原,从而减少与belimumab进一步改进的可能性。之前的一项研究的更严重的MG患者(评分基线得分≥12)并确定响应eculizumab治疗。17包含与更严重的MG的参与者可能会导致一种改进的结果。缺乏麝香参与者可能是导致缺乏有效性。事实上,案例研究B-cell-targeting美罗华报道改进和更持久的麝香MG患者的临床效益比乙酰胆碱受体抗体。15最后,这是一个小型研究(n = 40);这样,在数据集可能会相当大的变化,小的参与者数量推动观察观察。
几个新兴治疗MG已经显示出不错的效果。美罗华,目标B细胞,尽管不同于belimumab,改善临床结果和减少免疫治疗需求的回顾性MG的案例研究。14,- - - - - -,16,33,34充分有力,没有发表的随机对照试验,利妥昔单抗在MG目前存在。Eculizumab人源化单克隆抗体,补体的激活,显示重要的临床效益的提高MG与安慰剂比较小(n = 14)随机二期研究。17在一个更大的(n = 125)第三阶段研究的患者一个MG-ADL总分≥6曾经失败的治疗,主要终点,MG-ADL变化,没有达到统计学意义。统计学意义是实现数判断分析。35
本研究不符合其主要终点和belimumab证明无显著疗效与安慰剂比较参与者的广义MG接收SoC的治疗方法。
作者的贡献
研究或设计概念:K.H.,R.A.G.,C.L.B.,D。B。年代。一个cquisition of data: V.B. Data analysis or interpretation: K.H., R.A.G., C.L.B., M.Z.-H., T.J.R., A.B.
研究资金
这项研究是由葛兰素史克(研究BEL115123数量)。
信息披露
k·休伊特是葛兰素史克公司的员工并持有该公司的股票。UCB d·桑德斯:葛兰素史克公司顾问,所以一致的卫生服务,Jacobus药业有限公司r·格罗夫是葛兰素史克公司的员工并持有该公司的股票。c . Boderick是葛兰素史克公司的员工并持有该公司的股票。t . Rudo是葛兰素史克公司的员工并持有该公司的股票。a . Bassiri是葛兰素史克公司的员工并持有该公司的股票。m . Zvartau-Hind是葛兰素史克公司的员工并持有该公司的股票。诉成Bril: Bionevia顾问CSL贝林,UCB, Grifols, Octapharma, Argenx,和α癌症技术和研究经费来自中超贝林,UCB, Grifols Octapharma, Argenx。去半岛投注体育官网Neurology.org/N为充分披露。
承认
作者感谢博士Kevan gosper VanLandingham在时间的研究(GSK),汤普森(GSK) 4月,博士和Mieke Jobsis贡献研究(GSK);安吉拉·文森特·莱斯利·雅各布森博士教授(牛津大学纳菲尔德临床神经科学部门,英国)进行抗体分析;和山姆·哈利维尔博士,珍妮麦克莱恩博士的Fishawack邮戳,英国医学写作的支持,这是由葛兰素史克公司,但没有为研究设计或收购、分析、解释数据。
脚注
去半岛投注体育官网Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
Coinvestigators列出在links.lww.com/WNL/A372。
这篇文章加工费由葛兰素史克公司资助。
类的证据:NPub.org/coe
- 收到了2017年4月26日。
- 接受的最终形式2018年1月17日。
- 版权©2018年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。半岛投注体育官网
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