BRCA1 tau相关功能障碍导致阿尔茨海默病神经元可塑性降低(P2.191)

摘要目的:本研究的目的是阐明BRCA1功能障碍的机制及其在AD中的生物学相关性。

背景:在之前的研究中，我们通过神经元特异性甲基组分析的筛选过程证实了BRCA1在阿尔茨海默病(AD)中的功能障碍。BRCA1是主要的DNA修复蛋白之一。在阿尔茨海默病大脑中，它被错误地定位到神经元细胞的细胞质中，并且也不溶化。

设计/方法:以N2a细胞株为研究对象，分析β淀粉样蛋白(Aβ)对DNA损伤和BRCA1表达的影响。DNA损伤用彗星法(单细胞凝胶电泳)作为尾DNA%进行量化。在种子依赖性tau聚集模型中，将人tau cDNA和重组tau纤维引入SH-SY5Y细胞系。分析BRCA1基因的功能在活的有机体内将携带BRCA1 shRNA的慢病毒注入APP/PS1小鼠齿状回。

结果:在N2a细胞中，β处理以浓度依赖的方式增加BRCA1的表达，BRCA1敲低诱导细胞系中DNA损伤的积累和神经突样过程形成的减少。在SH-SY5Y细胞中tau聚集后，BRCA1转变为不溶性组分，并与细胞质tau共定位。这些数据表明，BRCA1应该修复a β诱导的DNA损伤，然而，tau相关的BRCA1功能障碍导致DNA损伤的积累，导致神经元可塑性降低。为了证实这些现象在活的有机体内我们分析了APP/PS1和3xTg-AD小鼠。BRCA1在APP/PS1小鼠中以可溶性部分存在，其敲除导致DNA损伤增加和突触密度降低。在3xTg-AD小鼠中，BRCA1不溶化并错定位于细胞质，导致DNA损伤以年龄依赖的方式增加。

结论:我们证明了Aβ诱导DNA损伤，当聚集的tau缺失时，BRCA1可以修复DNA损伤。然而，tau聚集会隔离BRCA1并损害其功能，从而增加DNA损伤，也导致神经元可塑性降低。

披露:马诺医生没有什么要透露的。野中博士没有什么要透露的。塔鲁塔尼博士没有什么要透露的。桥本博士没有什么可透露的。村山医生没有什么可透露的。长谷川博士没有什么可透露的。Iwatsubo博士没有什么可透露的。岩田博士没有什么可透露的。