文摘
摘要目的:评估突变造成的表型频谱dynamin 1 (DNM1)、编码突触前蛋白DNM1和调查可能genotype-phenotype相关性基于结构建模和预测功能的后果。
方法:我们回顾了表型数据的21例(7以前公布)DNM1突变。我们比较突变数据已知功能的数据并进行生物分子建模评估突变对蛋白功能的影响。
结果:我们确定了19个新创突变患者DNM1和一对兄弟马赛克父母的遗传突变。七个病人(33.3%)复发p。Arg237Trp突变。一个共同的表型出现,包括严重的深刻智力障碍和肌张力减退患者和16的癫痫的特点是婴儿痉挛症21患者,经常演变成Lennox-Gastaut综合症。两个病人有深远的全球发展迟缓不发作。此外,我们描述一个病人灾难性的癫痫发作前正常发展,符合发热性感染相关性癫痫综合征在4年。所有突变集群GTPase或中间域内和结构建模和现有功能数据显示DMN1显性负影响函数。
结论:的表型DNM1有关的脑病相对均匀,与许多其他基因癫痫病。三分之一的患者复发性p。一个rg237Trp variant, which is now one of the most common recurrent variants in epileptic encephalopathies identified to date. Given the predicted dominant-negative mechanism of this mutation, this variant presents a prime target for therapeutic intervention.
术语表
- DNM1=
- dynamin 1;
- EPGP=
- 癫痫现象学/基因组;
- ExAC=
- 外显子组聚合财团;
- 吸收=
- 广义tonic-clonic癫痫;
- ILAE=
- 国际抗癫痫联盟;
- KD=
- 生酮饮食
Dynamin 1 (DNM1;NM_004408)位于染色体9 q34.11编码DNM1,参与突触泡GTPase裂变为突触前质膜上的受体介导的内吞作用。1DNM1魔法multimeric螺旋崭露头角的囊泡的脖子。2功能的后果Dnm1突变等动物模型已被证明果蝇热敏shibire苍蝇,突变引起损耗的突触囊泡内吞作用由于阻塞。3,4此外,断断续续的鼠标,杂合的自发突变在中间的领域Dnm1反复发作。5
新创的突变DNM1已确定严重的儿童癫痫患者在大规模的基因研究。6,7致病性变异在DNM1占2%的婴儿痉挛症患者或Lennox-Gastaut综合症。7
在这里,我们的目标是描述的表型和遗传谱系DNM1脑病。我们发现患者DNM1脑病有相对同质的表型严重的深刻的智力障碍,癫痫张力减退,从婴儿痉挛症频繁进化Lennox-Gastaut综合症。GTPase所有集群新创突变和中间域,和结构建模提供了额外的证据,一个显性负机制导致受损的突触囊泡内吞作用。
方法
病人。
患者致病DNM1确定变异之间的2015年和2016年夏季的开始从各种癫痫患者基因测序项目,项目包括EuroEPINOMICS RES,癫痫现象学/基因组(EPGP)和Epi4K项目7;从病人报告8,9;从诊断实验室。详细的病史,包括癫痫、开发、和神经功能状态,为每一个病人了。综述了脑电图和成像数据。癫痫发作和癫痫综合征分类根据国际抗癫痫联盟(ILAE)分类方案。10
标准协议的审批、登记和病人同意。
内对病人招募EuroEPINOMICS-RES项目或EPGP / Epi4K项目,因地制宜机构审查委员会批准了这项研究。病人被常规临床基因检测了知情同意按照道德和法律规定在个人中心。签署知情同意了从所有参与者或其法定代表人。
结果
突变谱。
当前的研究了21个病人的数据,其中包括19零星的病人和一对兄弟(病人12和13,之前报道9),导致共有20个独立突变(表1和2)。九20个独立的患者(45%)中进行反复突变DNM1基因。最常见的突变是c。709C>T (p.Arg237Trp) mutation, which was found in 6 of 20 independent patients (30%). In addition, mutations affecting the p.Gly359 amino acid residue were identified in 3 of 20 patients (15%; p.Gly359Ala in 1 patient, p.Gly359Arg in 2 patients), and alterations affecting the p.Lys206 amino acid residue were identified in 2 of 20 patients (10%; p.Lys206Asn and p.Lys206Glu). All mutations were confirmed to be de novo, except for the affected sibling pair whose father was shown to have 5.5% mosaicism on leucocyte DNA.9十四20变异(70%),包括复发性c。709C>T (p.Arg237Trp) mutation, occurred in the GTPase domain ofDNM1。
ExAC数据集15来自控制人口,观察变异被认为是良性的。策划的位置错义变体之间的隔离DNM1显示了鲜明的模式中致病性DNM1变异和良性变异(图1和2)。ExAC变异集群表面的蛋白质没有观察到的三磷酸鸟苷结合口袋GTPase寡聚化接口的域或任何中间域。这个集群表示热点致病性区域内的蛋白质。
DNM1蛋白(NP_004399)域结构变异的位置确定的病人(上面列出的图像)和控制人口数据库,如ESP ExAC, 1000基因组(下面列出的图像)。dynamin家族的所有成员包含GTPase域参与三磷酸鸟苷绑定和水解,中间域和GED GTPase活性的寡聚化和刺激所需,PH值为脂质结合域,珠江三角洲,与Src-homology-3 domain-containing蛋白质与IBS(图生成32)。DNM1 = dynamin 1;ESP =外显子组测序项目;ExAC =外显子组聚合财团;GED = GTPase效应域;PH = pleckstrin-homology;PRD =脯氨酸域。
整个DNM1单体(A)显示为一个卡通和彩色GTPase域(桃),中间域(白色),GED(蒂尔),和PH值域(黄金)。ExAC错义变更(蓝色球体)和变体中讨论这个研究显示(红色球体)。(B)的特写视图GTPase域GTP-binding表面的详细描述预期的蛋白质破坏的模式选择观测变量(p。Thr65Asn, p。一个la177Pro, p.Lys206Asn, p.Arg237Trp). (C) Detailed description of the mode of anticipated protein disruption of observed middle domain variants (p.Gly359Ala and p.Gly397Asp). DNM1 = dynamin 1; ExAC = Exome Aggregation Consortium; GED = GTPase effector domain; PH = pleckstrin-homology.
表型的患者DNM1脑病。
分析DNM1有关的表型,所有包括21例(6女,15岁男性,平均年龄在包含8年,范围- 24岁)。怀孕和分娩是在所有的病人与正常出生的参数。病人18死于2岁,之前被纳入本研究。
发展。
所有患者DNM1与严重的脑病是语言深刻的智力障碍。17 21例(81%),发育迟缓是明显癫痫发作之前,虽然回归了癫痫发作21例患者中4例(19%)。除了一个病人(病人20)人正常发展直到难治性癫痫的发病年龄为4.5岁,所有患者重要的发育迟缓的第一年的生活。nonambulatory十七21例(81%)。
癫痫发作。
癫痫发生在21日的19个病人(90%)。病人2没有发作,病人17只显示皮层下,nonepileptic肌肉阵挛性抽搐。发作开始的年龄中位数7.6个月(范围1个月- 4.5年)。病人发病20是一个局外人,在4.5年发热性感染相关性癫痫综合征表型。癫痫发作类型而言,15的19例婴儿痉挛症,而每个伴肌阵挛性发作,1例强直性痉挛,广义tonic-clonic癫痫(gtc)和焦癫痫发作;信息不能用于1例。后,痉挛发生在16的19例(84%),总会在12个19个病人(63%)、典型和非典型失神发作的补剂19 9患者癫痫发作(47%)、焦7 19患者癫痫发作(37%),和清音发作5 19例(26%)。五个病人癫痫持续状态(26%)。没有一致的癫痫发作的诱发因素:患者10,14日和18显示灵敏度更高的温度和热;病人8反射发作; and patient 17 had nonepileptic myoclonic jerks that were elicited by touch and sound.
脑电图特征。
异常脑电图发现被发现在所有癫痫患者和患者nonepileptic肌肉阵挛性抽搐。一个病人(病人1)只有非特异性背景放缓,尽管19 20位患者(95%)在脑电图痫性放电和背景放缓。多病灶的痫性放电是最频繁的发现,在14个20例(70%)。Hypsarrhythmia发生在11日的20例(55%)。其他癫痫样的特性中观察到病人的一个子集包括缓慢棘波放电(9 20例,45%)、广义棘波活动(6 20例,30%)、阵发性快速活动(4 20例,20%)和焦痫性放电(4 20例,20%)。
药物反应。
18例癫痫预后评估:15的18例难治性癫痫(83%)。三个病人(17%)成为控制发作治疗。病人19成为控制发作的生酮饮食(KD)年龄为3.5岁;肌阵挛性发作的病人21有一个戏剧性的减少生命的第二年在KD和继续频繁nonepileptic肌肉阵挛性抽搐。癫痫患者1是耐火材料在6岁之前,当她成为控制发作levetiracetam和拉莫三嗪。
改善控制癫痫,但不是没收自由,观察clobazam或氯硝西泮5 20个病人(25%),类固醇或促肾上腺皮质激素20例患者中4例(20%),托吡酯或zonisamide 3 20例(15%),和20例KD 5 (25%)。恶化的癫痫患者被报道在个人levetiracetam, KD,大麻二酚。Nonepileptic肌肉阵挛性抽搐病人17改进了氯硝西泮。
语气和运动障碍。
广泛的观察其他神经系统症状,包括张力减退在19个21个病人(90%);运动障碍,包括舞蹈手足徐动症和肌张力障碍,在11个21个病人(52%);和痉挛状态5 21例(24%)。录像的兄弟姐妹2.5和4.7岁显示他们的运动障碍和深刻的张力减退是可用的(视频1 - 3半岛投注体育官网Neurology.org)。
变形特性。
轻微变形特性被认为在8 21个病人(38%),但一致的变形模式并不确定。双时态缩小发现3例(病人10、14和17)。八21患者头小畸型。
神经影像学结果。
大脑核磁共振进行了19个21例(90%),不起眼的10的19名患者(53%)。六19例(32%)有脑体积损失随着时间的推移,这是观察早2年(病人10)。病人19日推迟了胼胝体髓鞘形成和薄。
典型的表型。
我们组包括3表型患者站在从整个集团。病人2 (c.134G >;p.Ser45Asn)和病人17 (c.1075G >;p.Gly359Arg)没有癫痫发作。病人2研究了24个月,18时19岁患者已经发作。他深刻的发育迟缓和非语言和nonambulatory;他的脑电图正常。病人17在1年有深远的发展迟缓。他多病灶的低烈度肌肉阵挛性抽搐,被证明是nonepileptic几个脑电图记录。他的脑电图显示背景放缓和多焦点的峰值。
病人20 (c.1117G 半岛中国官网>;p.Glu373Lys)以前正常发展难治性癫痫持续状态发作后轻微的发热性疾病年龄为4.5岁,表型符合发热性感染相关性癫痫综合征。16
表型与p。Arg237Trp突变。
七21例(33%)有复发性p。一个rg237Trp mutation and had infantile spasms with developmental delay before seizure onset, progressing to refractory epilepsy with GTCS. Five of 7 patients (71%) had prominent hyperkinetic movements, dystonic posturing of the head and limbs, and/or ataxic gait in patients who achieved independent ambulation. These clinical features were less frequent in the remainder of the patient cohort, with infantile spasms in 9 of 13 patients (69%), GTCS in 5 of 13 patients (38%), refractory epilepsy in 8 of 11 patients (72%), and movement disorder in 6 of 13 patients (46%). Taken together, the patients with the p.Arg237Trp mutation showed a relatively homogeneous phenotype compared with the overall patient cohort.
成人和年长的青少年表型。
四个病人≥16岁(病人4、8、10和15);2有复发性p。一个rg237Trp mutation (patients 8 and 10). All had multidrug-resistant epilepsy persisting into adulthood, and their phenotype did not differ from that of the overall cohort. One patient developed severe reflex seizures triggered by actions of personal hygiene such as brushing her teeth. All patients had severe intellectual disability; only one patient was ambulatory.
计算结构建模。
所有GTPase域变异发生在关键催化图案(p。Gly43Ser, p。Ser45Asn, p。Thr65Asn, p。Gly139Val, p.Ala177Pro, p.Lys206Asn, p.Lys206Glu, p.Arg237Trp, and p.Ser238Ile), and all affect GTP binding, hydrolysis, or stability (图2 b)。两个观测变量(p。Thr65Asn and p.Arg237Trp) have been previously described.12简单地说,p的位置。Thr65 is present in the switch I motif and coordinates a bound Mg2 +代替一个天冬酰胺(p.Thr65Asn)将极大地损害三磷酸鸟苷水解(图2 b)。p。Gly139Val variant is present in the switch II motif that positions a bridging water in the catalytic site adjacent to the Thr65 position.12p。一个rg237Trp variant occurs in the dynamin-specific G5 motif. The p.Arg237 residue stabilizes the transition state by undergoing a 180° rotation during GTP hydrolysis, causing a large conformational switch in the surrounding region.12这个开关可能是摄动大的色氨酸残基(图2 b)。
p。lys206Asn and p.Lys206Glu variants occur in the nucleotide specificity G4 loop of the GTPase domain and interact with the guanosine and ribose moieties of the bound GTP (图2 b)。12这个职位涉及直接接触绑定核苷酸和可能影响其稳定和绑定。p。lys206Asn variant leads to a decrease in protein stability,17三磷酸鸟苷结合稳定一步。
此外,另外两个变量(p。Gly43Ser and p.Ser45Asn) result in GTP affinity perturbations. Both interact via the oxygen/phosphate backbone with the bound GDP. Point mutations at position 45 are defective in GTP binding.18
p。一个la177Pro variant, found in the transstabilizing loop, introduces a severe steric clash near the p.Arg237 switching residue. The proline introduces more steric constraint and affects the dynamics of the arginine in position 237 (图2 b)。p。年代er238Ile variant results in a disruption of p.Arg237 switching dynamics (图2 b)。p。年代er238 residue rotates from a buried position to a solvent-exposed position that is sandwiched between the bound nucleotide cofactor and acts to stabilize the helix dipole formed by the p.Arg237 movement. The variant p.Ser238Ile introduces an energetically unfavorable hydrophobic residue. This results in a perturbation to the DNM1 p.Arg237 switching mechanism.
四个变量是局部DNM1中间域(p。Glu373Lys, p。Gly359Ala, p。Gly359Arg, and p.Gly397Asp) (图2 c)。他们出现在四聚物界面3和可能破坏寡聚化。p。Gly397Asp variant leads to a buildup of positive charge, disrupting normal interactions. Studies of the crystal structure of rat DNM1 indicate that this mutation interferes with self-assembly, leading to impaired GTP hydrolysis and stalled synaptic endocytosis.19
讨论
在这里,我们描述患者的表型频谱新创的突变DNM1、编码突触囊泡循环的一个关键组成部分。DNM1最初成为小说在大规模遗传疾病基因研究,但完整的表型和遗传谱尚未被描述。我们表明,患者DNM1突变表型特征是智力障碍,张力减退,难治性癫痫与婴儿痉挛症通常呈现。三分之一的患者复发c。709C>T (p.Arg237Trp) mutation and a homogeneous phenotype.
突变基因编码的突触囊泡蛋白越来越被认为是因果的神经发育障碍,包括癫痫。与突触基因包括DNM1, STXBP1,STX1B,SNAP25。20.,- - - - - -,22DNM1蛋白泡回收是一个关键组成部分。是内陷的主要推动力clathrin-coated突触囊泡,通过一个过程发生的GTP-mediated低聚物的组装。23,24棘手的癫痫患者的优势DNM1脑病强化的概念,除了干扰突触囊泡融合、无序epileptogenesis囊泡回收可能代表一个关键的一步。
DNM1泡裂变的脑病是一种疾病,患者中的突变群体集中在2 DNM1蛋白质的主要功能域:GTPase域和域。我们的所有突变结构建模研究表明显性负效果研究。即使所有的突变都将损害内吞作用的过程中,变异的位置显示中断在膀胱反折处的不同阶段(图2)。大多数GTPase领域中的变量预计将损害三磷酸鸟苷水解而不是绑定到突触囊泡,导致完整的低聚物的组装但受损泡分离,24实验已经证明的p。Ala177Pro变体。17相比之下,中间域变量预计将影响DNM1形成较大的低聚物的组件的能力。因此,尽管两域导致类似的表型变异,我们预测蛋白质破坏的机理是不同的。
相对患者表型的同质性DNM1变异显著,可能指导临床医生开始有针对性的基因检测尤其是基因小组分析或外显子组测序是不可用的。而其它公认的突变epilepsy-causing基因等SCN2A,SCN8A,或STXBP1导致一系列的疾病,包括轻微和严重癫痫,甚至孤立的自闭症谱系障碍,20.,25,26大多数的患者DNM1脑病具有相对同质的发展和癫痫脑病。癫痫发作后,新生儿期也可能被解释成DNM1蛋白的表达。DNM1表达并行逐年增加突触的形成;然而,DNM1不需要初始突触的形成。27,28
患者DNM1脑病通常有有限的难治性癫痫疗效的抗癫痫药物。而KD和苯二氮平类药物治疗提供利益在一些患者中,大多数病人难治性癫痫,一直持续到成年。这与遗传癫痫等许多SCN2A,KCNQ2,STXBP1脑病,有些病人显示发作缓解尽管严重的长期发展的后果。然而,在最初的癫痫,患者各种遗传原因可以有非常相似的临床表现。
患者的复发性p。一个rg237Trp mutation account for one-third of patients withDNM1在我们的系列脑病。考虑到DNM1突变严重癫痫患者占2%,7这种突变可能代表一个癫痫患者最常见的单基因突变的脑病。相对同质的表现型和预测显性负突变的机制DNM1脑病药物方法和一个有趣的治疗目标基因疗法恢复DNM1函数。
我们的21例相对较小,因为队列DNM1脑病最近才被发现。6,7招聘偏见可能扭曲了表型患者的照片DNM1脑病因为病人招募主要通过研究癫痫脑病。然而,我们有理由相信知名癫痫的表型光谱呈现在我们的研究中反映的整体临床情况DNM1脑病。首先,我们从大诊断实验室,包括病人确定这是一个相对公正的招聘来源关于癫痫表型。第二,我们回顾了破译发展障碍研究中的数据可用。29日在这一群人,5例患者认同产生的新创错义突变一群患者广泛发育障碍。人类表型本体论方面,这些患者表明4的5患者癫痫发作,表明癫痫是一个突出的特点DNM1脑病。此外,我们的群体包括男性,女性患者的两倍。这是否反映了男性患者或真正的优势仅仅是由于机会目前仍不清楚。
我们描述的表型DNM1脑病,一个新兴疾病的突触囊泡裂变。这种发展和癫痫脑病的特点是严重的深刻的发育迟缓,infantile-onset癫痫婴儿痉挛症,和运动障碍。的遗传景观DNM1脑病是复发性显著的c。709C>T (p.Arg237Trp) variant, together with localization of mutations to specific domains of the protein. CharacterizingDNM1脑病的独特条件导致难治性癫痫脑病将靶向治疗的发展奠定基础。
作者的从属关系
系的Neuropediatrics (S.v.S。议员。莫莱森,,U.S.), University Medical Center Schleswig-Holstein, Kiel; Northern German Epilepsy Center for Children and Adolescents (S.v.S.), Schwentinental, Germany; Division of Clinical Genomics (K.L.H., D.N.S.) and Department of Bioinformatics (R.H.), Ambry Genetics, Aliso Viejo, CA; Neurogenetics Unit (C.L.), Clinics Hospital of Ribeirao Preto, Sao Paulo, Brazil; Department of Genetics (M.E.N., R.A.K.), Kaiser Permanente, San Diego; Department of Neurology (D.P.S.), Kaiser Permanente, Los Angeles, CA; Division of Neurology (D.J.D., I.H.), The Children's Hospital of Philadelphia, PA; Department of Neurology and Pediatrics (H.K., M.R.C.) and Department of Pediatrics (A.S.), Division of Genetics, University of California, San Francisco; Department of Neurology (M.C.C.), Johns Hopkins Hospital; Division of Neurogenetics (J.S.C., R.M., A.F.), Hugo W. Moser Research Institute, Kennedy Krieger Institute, Baltimore, MD; Genomics Institute (A.Y.), Multicare Tacoma General Hospital, WA; Division of Child Neurology (Y.S.), Children's Hospital of Pittsburgh of UPMC, PA; Children's Hospital of San Antonio (R.L., S.D.M.), Baylor College of Medicine, TX; Institute of Neurology (L.H.-H., B.M., S.M.S.), UCL, London; Epilepsy Society (L.H.-H., B.M., S.M.S.), Bucks, UK; Danish Epilepsy Centre (R.S.M.), Dianalund; Institute for Regional Health Services (R.S.M.), University of Southern Denmark, Odense; Departments of Medical Genetics (E.P.) and Neurology (J.A.L.), Sydney Children's Hospital, Randwick; Genetics of Learning Disability Service (E.P.), Royal North Shore Hospital, St Leonards, Sydney, NSW, Australia; Iowa Institute of Human Genetics (C.A.C., D.L.K.) and Department of Internal Medicine (C.A.C.), University of Iowa, Carver College of Medicine; Division of Pediatric Neurology (C.N.J.), University of Iowa, Children's Hospital, Iowa City; Children's Hospital Colorado (C.N.J.), Colorado Springs; Epilepsy Research Centre (G.H., I.E.S.), Department of Medicine, Austin Health, University of Melbourne, Heidelberg; Department of Paediatrics (I.E.S.), University of Melbourne, Royal Children's Hospital, Parkville; Florey Institute of Neurosciences and Mental Health (I.E.S.), Melbourne, Victoria, Australia; Department of Neuropediatrics (B.A.N.), University Hospital of Giessen and Marburg, Giessen, Germany; and GENE–Núcleo de Genética Médica (S.D.J.P.), Belo Horizonte, Brazil.
作者的贡献
研究概念和设计:莎拉·冯·Spiczak凯瑟琳·l·Helbig Ingo Helbig。收购数据:莎拉·冯·Spiczak凯瑟琳·l·Helbig曼Pendziwiat,查尔斯•Lourenco马克·e·Nunes p .石棺,院长理查德•卡普兰Dennis j . Dlugos海蒂樱桃白兰地,安妮·Slavotinek玛丽亚·r·Cilio Mackenzie c . Cervenka朱莉·s·科恩丽贝卡•麦克莱伦阿里•法特米艾米袁,医学博士主管Yoshimi Sagawa丽贝卡小约翰,斯科特·d·麦克莱恩劳拉Hernandez-Hernandez,布丽姬特马赫,Rikke s Møller伊丽莎白帕默,约翰·a·劳森,科琳a·坎贝尔Charuta n . Joshi戴安娜·l·科尔伯,乔吉霍林,英格丽·e·雅伯贝恩德•a .纽鲍尔Hiltrud穆勒,乌尔里希Stephani,塞吉奥D.J.佩纳桑杰m . Sisodiya Ingo Helbig, Epi4K联盟(上市半岛投注体育官网Neurology.org),EuroEPINOMICS-RES消极工作组(上市半岛投注体育官网Neurology.org)。分析和解释:莎拉·冯·Spiczak凯瑟琳·l·Helbig迪帕莉。n . Shinde罗伯特•Huether Ingo Helbig。写的手稿:莎拉·冯·Spiczak凯瑟琳·l·Helbig英格丽·e·雅伯迪帕莉。n . Shinde罗伯特•Huether Ingo Helbig。关键的知识输入的修订手稿:所有作者。研究监督:塞尔吉奥D.J.佩纳桑杰m . Sisodiya Ingo Helbig。
研究资金
I.H.校内基金支持的基尔大学德国研究基金会的资助(HE5415/3-1) EuroEPINOMICS框架内的欧洲科学基金会和德国研究基金会的资助(脱硫、HE5415/5-1 HE5415/6-1),德国教育与研究(01 dh12033, 3月10/012),和德国ILAE的章。I.H.也得到支持通过ILAE Epilepsiome计划内的ILAE遗传学委员会(www.channelopathist.net)。这项工作的一部分是伦敦大学学院医院,获得的资金比例NIHR生物医学研究中心资助计划。克里年代received funding from a Wellcome Trust Strategic Award (WT104033AIA) and the Epilepsy Society. B.A.N. was supported by the German Research Foundation (BN416/5-1).
信息披露
s·冯·Spiczak报告没有披露相关的手稿。k . Helbig d Shinde, r . Huether是橱柜遗传学的全职员工;DNM1基因测序的设置面板测试和whole-exome测序商用测试。m . Pendziwiat c . Lourenco m . Nunes d石棺,r·卡普兰,d . Dlugos h·基尔希,a . Slavotinek m . Cilio m . Cervenka j·科恩,r·麦克莱伦法特米,a .袁y佐川,r·小约翰麦克莱恩,l . Hernandez-Hernandez马赫,r . Møller e·帕尔默j·劳森,c·坎贝尔,c . Joshi d·科尔伯g .霍林b·纽鲍尔·h·穆勒,Stephani,雅伯,s .佩纳s Sisodiya, i Helbig报告没有披露相关的手稿。去半岛投注体育官网Neurology.org为充分披露。
承认
作者感谢参与者和他们的家庭成员的参与这项研究。他们感谢玛格丽特·奥布莱恩她协助数据采集和研究协调。
脚注
↵*这些作者的贡献同样的手稿。
Coinvestigators列出在半岛投注体育官网Neurology.org。
去半岛投注体育官网Neurology.org为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。这篇文章加工费由威康信托基金会资助。
- 收到了2016年12月22日。
- 接受的最终形式2017年4月26日。
- 版权©2017年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。半岛投注体育官网
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