文摘
摘要目的:更新2008年美国神经学学院(长)指南关于肉毒神经毒素睑痉挛,颈肌张力障碍(C半岛投注体育官网D)、头痛、和成人痉挛状态。
方法:我们在文献搜寻有关文章和分类使用河畔2004标准。
结果和建议:睑痉挛:OnabotulinumtoxinA (onaBoNT-A)和incobotulinumtoxinA (incoBoNT-A)可能是有效的,应考虑(B级)。AbobotulinumtoxinA (aboBoNT-A)可能是有效的,可能被认为是(C)水平。CD: aboBoNT-A和rimabotulinumtoxinB (rimaBoNT-B)建立有效的,应提供(水平),和onaBoNT-A incoBoNT-A可能有效,应考虑(B级)。成人痉挛状态:aboBoNT-A, incoBoNT-A,和建立了onaBoNT-A应该提供有效和(水平),和rimaBoNT-B可能是有效的,应考虑(B级),上肢痉挛状态。AboBoNT-A和onaBoNT-A建立有效,应提供(水平)下肢痉挛状态。头痛:建立OnaBoNT-A应该提供有效和增加不头痛的日子(水平),可能是有效的和应该考虑改善健康相关的生活质量(B级)在慢性偏头痛。建立OnaBoNT-A无效的和不应该提供情景偏头痛(水平)和慢性紧张性头痛可能是无效的(B级)。
术语表
- 感染。=
- 美国神经病学学会半岛投注体育官网;
- aboBoNT-A=
- abobotulinumtoxinA;
- AE=
- 不良事件;
- BDI=
- 睑痉挛残疾指数;
- 肉毒毒素=
- 肉毒神经毒素;
- CD=
- 颈肌张力障碍;
- CI=
- 置信区间;
- 厘米=
- 慢性偏头痛;
- 达斯=
- 残疾评定量表;
- 新兴市场=
- 情景性偏头痛;
- incoBoNT-A=
- incobotulinumtoxinA;
- onaBoNT-A=
- onabotulinumtoxinA;
- 生命质量=
- 的生活质量;
- 理查德·道金斯=
- 风险的区别;
- rimaBoNT-B=
- rimabotulinumtoxinB;
- RMT=
- 随机,蒙面的试验;
- TWSTRS=
- 多伦多西部痉挛性斜颈评定量表;
- TZD=
- tizanidine
本文总结了完整的指南,提供的信息可用半岛投注体育官网®网站半岛投注体育官网Neurology.org。通过e-5表通过e-6 e 1和附录e 1中提到的完整指南(数据补充),以及引用e1通过e16天中引用这个总结,是可用的半岛投注体育官网Neurology.org。
2008年,美国神经病学学会(长)发表指南使用肉毒神经毒素(肉毒毒半岛投注体育官网素)。1,- - - - - -,3新的研究indications-blepharospasm 4日,颈肌张力障碍(CD),痉挛状态,headache-prompted这个更新。
综述了肉毒毒素药理学在2008感染的指导方针。1,- - - - - -,3肉毒毒素是2种血清型商用,A和b有4个美国食品和药物管理局−批准准备肉毒毒素:onabotulinumtoxinA (onaBoNT-A) abobotulinumtoxinA (aboBoNT-A) incobotulinumtoxinA (incoBoNT-A)和rimabotulinumtoxinB (rimaBoNT-B) (表1)。regulatory-approved迹象并不一定对应于本文提供的以证据为基础的建议。
肉毒毒素制剂有重要的药理差异,包括强度和持续时间的行动。因此,与前面的指导方针中所采用的方法不同,在肉毒毒素对安全性和有效性评估作为一个单独的类,在这更新我们评估每个配方分别为每一个指示。结果,支持水平的有效性的结论和建议可能会降低个人肉毒毒素配方比肉毒毒素被认为是一个类。肉毒毒素的功效是有症状的控制,因为没有证据表明疾病修改。
分析过程的描述
河畔的方针发展委员会(附录e 1和依照)作者面板组装,平衡对于那些和那些没有潜在的冲突,开发后的指导流程河畔2004指南的过程手册中描述。4nonconflicted小组成员确认每项研究的评级。
我们进行了系统回顾,确定自前发表的相关研究的指导方针。一般来说,只有随机,蒙面试验(rmt)被认为是。评估长期的结果,包括安全,我们使用非随机试验的证据。
23文章睑痉挛,23岁在86年CD,痉挛状态,和28日头痛符合入选标准。表2总结了本文的结论。
分析的证据
睑痉挛。
睑痉挛肌张力障碍,会导致患者禁用闭眼。2008年的指导方针2得出结论,肉毒毒素作为一个类可能是安全有效的二级二的基础上研究比较onaBoNT-A和安慰剂,1与aboBoNT-A onaBoNT-A二类对比研究中,并与incoBoNT-A onaBoNT-A 1类对比研究。
2008年出版以来,1类RMT发现incoBoNT-A(剂量50 U /眼)5是优于安慰剂(扬科维奇评级得分差异变化6在第6周,1.0,95%可信区间[CI] 0.5 - -1.4)。效益持续平均10.6周。
英国伦敦铁路、海运及II级安慰剂对照7观察到aboBoNT-A (40 U, 80 U,或120 U)改善残疾在积极治疗剂量的睑痉挛残疾指数8BDI (BDI)(变化中值后80 U−3.0, 95% CI 4.0−−1.0)。效益持续12周40 U和16周80或120 U。
第二个类我RMT比较onaBoNT-A incoBoNT-A(1:1剂量)9发现类似的大小(BDI−2.0,变化p= 0.148)和持续时间提升装置之间的利益(13周)准备。
第二个二类RMT相比onaBoNT-A incoBoNT-A在同一剂量和注射一只眼睛和一个药物和其他药物的另一只眼睛(注射侧随机分配)。没有发现差异与多个措施/ 5治疗会议。10
一般报道不良事件(AEs)注射肉毒毒素包括眶周的血肿(25%)、上睑下垂(范围的风险差异(RDs) 13% - -54%),干的眼睛(RDs范围7.1% - -13%),和视力模糊(RD 42%)。
四个四级长期观察研究报道结果。受益于aboBoNT-A或onaBoNT-A持续至少15年的128名患者,11onaBoNT-A 10年的83名患者,12和在82年为69周incoBoNT-A患者。13288年病人任意分配给毒素配方,相似程度的受益是持续至少10年(onaBoNT-A), 15年(aboBoNT-A), 5年(incoBoNT-A)。14
没有发现研究满足入选标准为rimabotulinumtoxin治疗睑痉挛。
结论。
OnaBoNT-A(2二级研究从2008年指南)和incoBoNT-A(1类我研究)可能是安全有效的,和aboBoNT-A(1类研究II)可能是有效的,治疗睑痉挛。没有足够的证据来确定rimaBoNT-B的功效。
IncoBoNT-A和onaBoNT-A(1类我比较的有效性研究2008指南和2最近比较效益研究[类和1类II])在治疗睑痉挛的功效是等价的。AboBoNT-A和onaBoNT-A(1二类研究从2008年指南)可能是治疗睑痉挛。
建议。
OnaBoNT-A和incoBoNT-A注射应考虑(B级)和aboBoNT-A可能被视为(C)水平,作为睑痉挛的治疗方案。
临床上下文。
肉毒毒素被认为是睑痉挛的一线治疗,大多数运动障碍专家。153 A型毒素似乎也有类似的功效,在长期内可以继续有效。
颈肌张力障碍。
CD的特点是无意识的脖子和肩膀上的肌肉收缩,导致异常的姿势或动作(或两者)的脖子,肩膀,和头部。16
2008年的指导方针2得出结论,肉毒毒素是建立安全有效的治疗CD 1类的基础上我审判onaBoNT-A, aboBoNT-A 2类试验,我试验rimaBoNT-B 3类。此外,单个类的基础上,我研究比较aboBoNT-A和苯海索,指导得出结论,肉毒毒素可能是比苯海索更有效和更好的容忍。
自2008年指南出版,1类我研究安慰剂对照17发现incoBoNT-A (120 U, 240 U)改善多伦多西部痉挛性斜颈评定量表(TWSTRS)18总分从基线到周4(安慰剂=−2.2,120 U =−9.9和240 U =−10.9,p< 0.001)。第二项研究(二类)比较2剂incoBoNT-A (120 U或240)19证明两个剂量提供了显著的改进意味着TWSTRS总分数,和严重性,残疾,和痛苦部分的得分,从每个注入会话到各自的四周后续访问。没有显著差异2研究剂量之间的功效,虽然研究没有动力证明这种差异。最常报道的AE incoBoNT-A组在这个研究是吞咽困难(240 U的23.4%剂量组和120 U的10.7%剂量组)。
另一项安慰剂对照研究(二类)onaBoNT-A(原肉毒杆菌配方包含25毫克每100 U)神经毒素复杂的蛋白质20.发现onaBoNT-A产生更大的改善CD严重程度量表(1.81 vs−−0.31点,p= 0.012)和全球评估量表(61.7% vs 41.6%有所改善,p= 0.022)。鼻炎和治疗相关的吞咽困难和onaBoNT-A更频繁。
五个研究比较不同配方的提升装置。第一个2研究(一级)21,22随机CD患者onaBoNT-A (150−250 U)或rimaBoNT-B (10000 U)和指出类似的效果和持续时间无显著差异在改善TWSTRS得分在4周。吞咽困难发生更频繁rimaBoNT-B组在这两项研究(48% vs 19%在第一项研究中,在第二项研究中16% vs 14.5%)。
第三类研究23相比的影响与aboBoNT-A onaBoNT-A 70 - 240 U 240 - 720 U和观察治疗后的改善没有区别徐得分在4周(平均差0.2,95% CI 0.7−1.1,低分数aboBoNT-A)。II类的九个月随机、双盲、多中心、非劣性,-周期交叉研究,2.5:1 (aboBoNT-A: onaBoNT-A)协议涉及103 CD患者94人完成了研究,没有统计上显著的差异aboBoNT-A和onaBoNT-A意味着徐规模的变化(0.8点支持onaBoNT-A, 95% CI 0.1−1.7), TWSTRS,全球印象,或频率的AEs从基线到每次注射后4周。24在另一个比较研究(二类),46 CD患者参与了一项双盲、随机、交叉试验的onaBoNT-A vs aboBoNT-A 1:3剂量转换比率。没有显著区别2产品在星期4,但在第12周有明显缩短持续时间和降低功效onaBoNT-A评估减少TWSTRS总分,表明最优转换比率onaBoNT-A aboBoNT-A低于1:3。25
三个长期的、潜在的、非盲研究(四级)26,- - - - - -,28评估的临床反应重复注射onaBoNT-A,发现持续2年受益。
结论。
AboBoNT-A(2类我研究了2008指南)和rimaBoNT-B(3类我研究了2008指南)是建立安全有效的治疗CD。
OnaBoNT-A(1类我研究回顾了2008年的指南,1最近的二类研究)和incoBoNT-A最近(1类我研究)可能是安全有效的治疗CD。
RimaBoNT-B和onaBoNT-A(2类我比较有效性研究)是等价的功效治疗CD。AboBoNT-A和onaBoNT-A(1类我研究)治疗CD可能是等价的。
建议。
AboBoNT-A应该提供和rimaBoNT-B(水平),和onaBoNT-A incoBoNT-A应考虑(B级),作为CD的治疗选项。
临床上下文。
肉毒毒素被接受为一线治疗CD。尽管证据在肉毒毒素水平可能不同血清型和品牌,所有配方有监管部门的批准和常用。有一个广泛的临床onaBoNT-A和incoBoNT-A使用的历史,但是我缺乏额外类研究导致只有B水平建议。比较试验表明类似的功效rimaBoNT-B onaBoNT-A,和aboBoNT-A onaBoNT-A,治疗CD。
成人痉挛状态。
河畔2010指南提供了建议肉毒毒素治疗小儿痉挛状态的患者群体,29日因此本文只讨论成人痉挛状态。
2008年的指导方针1得出结论:肉毒毒素建立有效治疗成人上肢痉挛状态的6类的基础上,我研究aboBoNT-A,四级我研究onaBoNT-A, 1类rimaBoNT-B我研究。指南还得出结论,肉毒毒素是有效治疗下肢痉挛状态的基础上,二级我aboBoNT-A和1类的研究研究onaBoNT-A。研究表明,肉毒毒素是有效降低肌肉张力,提高被动功能(例如,改进的活动范围),可能是有效的改善活动函数(1类我研究aboBoNT-A)。
上肢痉挛状态。
AboBoNT-A。
四个新类我试验30.,- - - - - -,33调查aboBoNT-A证明显著减少上肢语气Ashworth规模的修改。这些研究还测量功能的结果。第一项研究30.证明无显著差异的生活质量(QOL),但患者中观察到显著更大的全球利益提升装置。第二项研究31日观察组之间无显著差异改进活动手臂功能以行动研究机构测试在1个月(RD有利于提升装置组5.7%、95% CI−3.5%到14.6%)。然而,参与者对待aboBoNT-A显示改善上肢肌肉功能在3个月的Motricity指数(意味着变化指数3.5,95%可信区间0.1到6.8,更多的分干预组)。第三个研究32演示功能评估得分无显著变化。第四,最近的一项研究中,33显示提高反应率(> 1点)治疗的主要目标的残疾评定量表(DAS),一定程度的自我报告的残疾,在4周参与者接受1000 U aboBoNT-A,但不是以500 U或安慰剂(U, 1000年的62%p= 0.0018 vs安慰剂;500年的50% U,p= 0.1279 vs安慰剂;和安慰剂)的39.2%。的高剂量BoNT-A集团还演示了改进活动的运动范围肘、手腕和手指。
五分之一类我研究34患者的上肢痉挛状态专注于照顾者负担。这项研究发现,67%的护理人员接受aboBoNT-A报道的患者减少≥4护理员负担规模相比有20%的护理人员的病人注射了生理盐水(p= 0.001)。
OnaBoNT-A。
我四个研究(3类,35,- - - - - -,371类238)显示一致的功效在语气上减少从onaBoNT-A上肢。DAS得分只有在改善患者选择改善肢体位置35,38穿衣36作为主要治疗目标。我研究类之一37了21个病人和没能证明肉毒毒素在许多功能结果的重要影响。然而,这个研究存在不足排除潜在重要的差异。在这些研究中onaBoNT-A耐受性良好,整体AE发生率无显著差异观察治疗和安慰剂组之间。
使用目标达到情况比例分数作为主要终点指标,另一个类我研究(前瞻性、双盲)随机参与者1的2组:onaBoNT-A +护理或安慰剂加标准的护理标准。没有发现差异群体之间对成就的首要和次要的积极功能的目标。更多患者取得了他们的二次被动目标onaBoNT-A +标准治疗与安慰剂+标准治疗24周,但不是在第12周或一周52。39
IncoBoNT-A。
两个新类试验40,e1有了明显的改善与incoBoNT-A语气减少。在第一个试验中,incoBoNT-A产生更大比例的参与者与≥1点改善Ashworth量表得分在4周(优势比为3.97,95%可信区间1.9 - -8.3)。在第二项研究中,参与者对待incoBoNT-A展示了更大的肌肉群减少Ashworth量表得分的主要目标的临床模式(与安慰剂incoBoNT-A vs−0.5−0.9,p< 0.001)以及更大比例> 1点改进(分别为69.6%和37.5%)。这两项研究也显示,incoBoNT-A产生更大的反应在所有领域的DAS和全球评估效益。开放的扩展研究的第一个试验显示,持久性的好处没有中和抗体的检测。e2
RimaBoNT-B。
在一个新类,我的研究中,e3病人被随机分为1 2剂rimaBoNT-B或安慰剂。病人随机分配或者肉毒毒素剂量改善了活跃的肘部延伸与安慰剂(+ 8.3°,95% CI 1.1°-15.5°)。没有显著变化与安慰剂比较的上肢功能修改Frenchay规模。
结论。
AboBoNT-A、incoBoNT-A onaBoNT-A建立安全有效的减少成人上肢痉挛状态和改善被动功能(我研究所有准备多个类)。
RimaBoNT-B可能是安全有效的减少成人上肢痉挛状态(1类我研究)。
数据是不足以确定aboBoNT-A的功效,onaBoNT-A, incoBoNT-A或rimaBoNT-B改进与成人上肢痉挛状态相关的活动函数(类我研究不一致的结果依赖于活动功能的结果)。
建议。
为焦点的表现成人涉及上肢痉挛状态,aboBoNT-A, incoBoNT-A,应该提供和onaBoNT-A(水平),应该考虑和rimaBoNT-B (B级),治疗方案。
下肢痉挛状态。
我研究一个安慰剂对照类e4自2008年出版的指导检查aboBoNT-A用于多发性硬化症和观察到的减少在双腿疼痛患者随机aboBoNT-A (RD比例的患者报告疼痛12周为29.9%,下降95%可信区间10.9% - -46%)。三个类我研究onaBoNT-A治疗成人下肢痉挛状态e5−e7表现出显著减少语气但发现不一致的结果在功能方面的措施。
文献搜索没有识别研究会议入选标准解决的功效incoBoNT-A或rimaBoNT-B成人下肢痉挛状态。
结论。
AboBoNT-A和onaBoNT-A建立安全有效的减少成人下肢痉挛状态(我研究多个类)。
数据是不足以确定incoBoNT-A的功效或改进rimaBoNT-B成人下肢痉挛状态的活动函数。
数据是不足以确定aboBoNT-A的功效,onaBoNT-A, incoBoNT-A或rimaBoNT-B改善活动函数与成人下肢痉挛状态(没有研究从多个类或不一致的结果依赖于特定的结果我研究)。
建议。
为焦点的表现成人涉及保证治疗的下肢痉挛状态,onaBoNT-A应该提供和aboBoNT-A(水平)的治疗方案。
没有足够的证据来支持或反驳一个好处incoBoNT-A或rimaBoNT-B治疗成人下肢痉挛状态。
比较研究。
在课堂上我学习的成人患者上肢痉挛状态,onaBoNT-A优于tizanidine (TZD)为提高手腕和手指屈肌的基调,而在安慰剂TZD显示没有好处。值得注意的是,高发病率的AEs TZD有限剂量滴定(90.5%的病人接受TZD经历了一个或多个AEs)。35
结论。
OnaBoNT-A可能是优于TZD减少上肢基调(1类我研究)在成人痉挛状态。
建议。
OnaBoNT-A TZD之前,应该被视为一种治疗选择的治疗成人上肢痉挛状态(B级)。
技术来优化对提升装置。
两个类我研究e8, e9证明大容量注射onaBoNT-A和终板针对上肢近端肌肉可能是有效的策略来加强语气减少成人痉挛状态。一个二级的研究e10汽油比较三种不同的技术指导肉毒毒素注射位置(手工针位置,电刺激和超声)支持一项技术并没有发现一致的结果。
结论。
大容量,低效力注射onaBoNT-A和终板定位成上肢近端肌肉可能是有效的策略来加强语气减少成人痉挛状态我每个技术研究(1类)。
没有足够的证据来支持或反驳的优越性具体技术指导肉毒毒素注射位置(从1二类研究结果不一致)。
建议。
大容量,低效力注射onaBoNT-A onaBoNT-A和终板定位为上肢近端肌肉应该考虑提高音调降低痉挛状态(B级)。
临床上下文。
虽然肉毒毒素可以减少痉挛状态增加了语气,肉毒毒素注射功能结果的影响和暗示潜在功能获得高度不同。由于缺乏对比试验,没有足够的证据表明,任何一个肉毒毒素配方优于别人。
头痛。
慢性偏头痛。
慢性偏头痛(CM)是指偏头痛发作发生15天以上每月至少3个月,攻击持续4个小时或者更多。e11情景性偏头痛(EM)指偏头痛频率较小的攻击。2008年指导发现不一致的结果从4二级研究比较onaBoNT-A和安慰剂,导致足够的证据去支持或反驳一个厘米的肉毒毒素治疗中获益。3
与安慰剂比较肉毒毒素。
两个类我安慰剂对照研究e12汽油、e13自2008年出版方针符合入选标准。在一项研究中,e12汽油onaBoNT-A无效从基线的变化总头痛发作,但二次端点的有效频率的变化总头痛的天/ 28天(组间差异−1.4天,95% CI 2.4−−0.40)。在第二项研究中,e13onaBoNT-A是有效减少总头痛天/ 21 - 28天从基线到周后治疗。减少头痛被九天BoNT-A组与安慰剂组(6.7p< 0.001)。在这两个研究安慰剂反应是高。
一些后续报告描述汇集分析两类我研究已经出版。一个类我后续报告e14灯头描述显著减少头痛的影响和改善健康相关生命质量后24周的双盲治疗严重头痛的患者比例影响考试成绩67.6%的患者由于肉毒毒素对78.2%的患者给予安慰剂,p< 0.001)。
肉毒毒素的比较与其他头痛的预防治疗。
第三类的一项研究e15展示了类似功效onaBoNT-A和托吡酯厘米。没有其他比较口服预防药物和注射肉毒毒素研究符合纳入标准。也没有研究比较不同肉毒毒素血清型头痛。
AEs的onaBoNT-A包括颈部疼痛和肌肉无力。
结论。
OnaBoNT-A建立安全有效的减少头痛天数在CM中我研究(2类)和可能有效改善健康相关生命质量(1类我研究)。
没有足够的证据来比较肉毒毒素的效果与口服预防托吡酯。没有I或II类研究其他配方的肉毒毒素在CM中发表。
建议。
OnaBoNT-A应作为治疗选择厘米增加患者的数量不头痛的日子(水平),应考虑减少头痛影响健康相关生命质量(B级)。
临床上下文。
虽然减少头痛日onaBoNT-A在统计学上优于安慰剂在2班我的研究中,不同的大小是小(1.7和2.3)。
情景性偏头痛。
2008年指导的结论,3基于二级我和2二类研究,表明onaBoNT-A注射治疗可能是无效的。一个类我学习e16天自2008年出版方针onaBoNT-A剂量的75 U相比,150 U,和225 U与安慰剂组,使用3个治疗周期3个月。OnaBoNT-A无效减少偏头痛的频率从基线到第180天。
结论。
OnaBoNT-A是无效的治疗EM(3类我研究,2来自2008年的报告)。
建议。
OnaBoNT-A不应作为治疗EM(水平)。
紧张性头痛。
没有新的研究发现,会改变2008年指导的结论。3肉毒毒素注射治疗慢性紧张型头痛可能是无效的(2类我研究)。
作者的贡献
大卫·m·辛普森:研究概念和设计,采集的数据,分析或解释的数据,起草/修订手稿,关键的修订手稿的重要知识内容,研究监督。马克哈雷特:研究概念和设计,采集的数据,分析或解释的数据,起草/修订手稿,关键的修订手稿的重要知识内容,研究监督。Eric j .清道夫:采集的数据,分析或解释的数据,起草/修订手稿,关键的修订手稿的重要知识内容。辛西娅·l·考米拉:采集的数据,分析或解释的数据,起草/修订手稿,关键的修订手稿的重要知识内容。马克·w·格林:采集的数据,分析或解释的数据,起草/修订手稿,关键的修订手稿的重要知识内容。加里·s·Gronseth:研究概念和设计,采集的数据,分析或解释的数据,起草/修订手稿,关键的修订手稿的重要知识内容。梅丽莎·j·阿姆斯特朗:采集的数据,分析或解释的数据,起草/修订手稿,手稿的关键修订重要的知识内容。大卫光泽:采集的数据,分析或解释的数据,起草/修订手稿,关键的修订手稿的重要知识内容。索尼娅Potrebic:采集的数据,分析或解释的数据,起草/修订手稿,关键的修订手稿的重要知识内容。约瑟夫扬科维奇:采集的数据,分析或解释的数据,起草/修订手稿,关键的修订手稿的重要知识内容。 Barbara P. Karp: acquisition of data, analysis or interpretation of data, drafting/revising the manuscript, critical revision of the manuscript for important intellectual content. Markus Naumann: acquisition of data, analysis or interpretation of data, drafting/revising the manuscript, critical revision of the manuscript for important intellectual content. Yuen T. So: acquisition of data, analysis or interpretation of data, drafting/revising the manuscript, critical revision of the manuscript for important intellectual content. Stuart A. Yablon: acquisition of data, analysis or interpretation of data, drafting/revising the manuscript, critical revision of the manuscript for important intellectual content.
研究资金
这条指导原则是美国神经病学学会的财政支持。半岛投注体育官网作者河畔作为委员会成员或方法学家(E.J.A.,G.S.G.,M.J.A.,D.G.,年代。P。) were reimbursed by the AAN for expenses related to travel to subcommittee meetings where drafts of manuscripts were reviewed.
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的利益冲突
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承认
作者感谢艾琳·哈根,朱莉·考克斯和托马斯Getchius编辑援助。
脚注
批准指南开发小组委员会在11月16日,2013;实践委员会2月27日,2015;河畔,学院董事会1月19日,2016年。
去半岛投注体育官网Neurology.org为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
- 收到了2015年6月8日。
- 接受的最终形式2015年12月21日。
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