文摘
摘要目的:我们旨在提供建议解决疾病在临床试验设计和多发性硬化症(MS)的行为。
方法:我们举行了一次国际研讨会,通知系统回顾的伴随疾病的发病率和患病率女士,一项国际调查研究疾病的研究重点包括女士的关系的临床试验。
结果:我们建议建立年龄和性别的并发症发病率估计女士人口,包括那些通常关注提高免疫调节药物的临床试验;将III期临床试验的新疗法从解释性更务实的试验;描述了人口的疾病状态出版物报道临床试验;评估治疗反应、耐受性和安全性在临床试验中根据疾病状态;和考虑疾病状态的药物警戒的设计策略。
结论:我们的建议将有助于解决知识空白有关疾病,干扰的能力来解释安全监测试验,提高临床试验的结果的普遍性“真实世界”设置的并存状况一般人口女士。
术语表
- 女士=
- 多发性硬化症;
- 摘要=
- Pragmatic-Explanatory连续性指标汇总
2005年,有超过1.3亿的美国人有一个或更多的慢性疾病。1这些发现并不局限于北美。2许多患有慢性疾病会有另一个(共病)共存条件下,随着年龄的增长和疾病的可能性增加。共病是指(慢性)以外的疾病总负担感兴趣的特定疾病。3Multimorbidity是指2个或更多的同现慢性病的个体;它不强调特定的指数条件。4
物理(医疗)和精神的共病是常见的多发性硬化症(MS)。5最近的评论表明,最常见的女士医学并存病是高血压、高脂血症和慢性肺部疾病,最常见的精神并发症是抑郁和焦虑。5一些研究显示,疾病与残疾相关进展,病变MRI上获利,生活质量下降,住院和死亡。6,- - - - - -,9
然而,对并发症如何影响医学相关治疗,包括治疗的决定,选择代理,或治疗有效性、安全性、耐受性和依从性。因此,调查人员在女士的国际集团,流行病学,临床试验,和伴随疾病在多伦多,加拿大,2015年3月27日和28日,国际咨询委员会的赞助下临床试验在多发性硬化症和由欧洲委员会多发性硬化症的治疗和研究和美国国家多发性硬化症协会。这份报告描述了讨论和建议解决疾病在临床试验设计的背景下,开展在女士,我们认为女士在治疗疾病的影响,为临床试验合格,安全监测和伦理问题。
疾病对治疗的影响
文献关于女士的疾病治疗的效果是有限的。发现在其他慢性疾病表明疾病可能影响多个方面的治疗。首先,疾病可能阻碍护理。个人受multimorbidity报告多个障碍自我保健,包括药物的复合效应,难以协调多种药物,药物的总负担,和金融挑战。10第二,疾病可能影响治疗的频率或强度共存的条件。11,- - - - - -,14第三,疾病可能会影响持久性或依从性(中定义Ref。15)治疗,进一步减少治疗的好处,只是部分有效。例如,抑郁患者糖尿病1.5倍不太可能持续药物治疗对糖尿病患者比不沮丧的个体经过12个月的随访。16虽然与MS疾病修饰治疗合并症对持久性的影响是未知的,抑郁症与坚持减少疾病修饰治疗(优势比0.55;0.42 - -0.74)。17发现依从性提高抑郁症的治疗后是否一致。17,18第四,共病可以影响有效性、安全性和耐受性的治疗,虽然这些问题是有限的证据在女士的二次分析纵向数据的随机对照试验teleconference-delivered疲劳管理干预对女士来说,并发糖尿病或关节炎修改对干预的反应。糖尿病患者干预后改善更慢比那些没有糖尿病,而关节炎患者改善更迅速比那些没有关节炎,但他们很难持续改进。19最后,疾病可能会增加药物之间的风险和药的相互作用。
疾病和临床试验资格
患者经常并存病的临床试验。20.因此,试验结果可能不适用于典型的诊所人口与并发症。博伊德等。20.回顾了临床试验确定使用Cochrane综述糖尿病,心脏衰竭,慢性阻塞性肺疾病和中风。这些试验经常排除患者并发症,从0%到44%的糖尿病试验,0%到42%的心力衰竭试验,0%到55%的慢性阻塞性肺病试验,试验和0%到39%的中风。此外,只有43.5%(70/161)的试验报告参与者之间的任何疾病的患病率。关于疾病的定义或确定的信息是有限的。只有3.1%(5/161)的试验使用合并症组变量。随机试验的评论发表在5影响最大的通用医学期刊和专业期刊,关注最常见的慢性病发现multimorbidity影响参与者资格在95%的试验。21multimorbidity患者被排除在外,63%的试验研究;这并没有改变从1995年到2010年。只有2.1%的试验明确包括multimorbidity患者。系统回顾26试验或前瞻性观察性研究心血管疾病的关注疾病测量。22整个研究和评估并发症评估不同使用不同的数据源和35%不报告数据来源。
女士的情况类似,大多数药物试验排除患有严重的并发症或物质使用障碍。23,- - - - - -,26我们回顾了9哨兵的发表结果疾病修饰治疗的安慰剂对照试验批准女士在美国(表1)。23,- - - - - -,31日五9试验(55.6%)排除个人的各种并发症。在4的5个试验中,并存病的除外条款的描述是模糊的,25,29日,- - - - - -,31日使它不清楚它们是如何实施。均匀,合并症的方式评估资格的目的不是报道。没有一个试验描述参加入学的疾病状态。此外,没有考虑疾病的存在作为先验的子群变量或事后分析。
虽然我们没有审查所有nonpharmacologic干预的临床试验管理女士的症状,进行系统化的复习疾病康复干预的随机试验的测量表明,并发症是只考虑与排除标准,很少报道当参与者特征描述(m . Finlayson个人通信,2015)。例如,奥肯et al。32随机MS患者每周瑜伽课,每周锻炼类使用一个固定的自行车,或者一个候补名单。与胰岛素依赖型糖尿病的参与者;症状性肺部疾病;不受控制的高血压;肝或肾功能衰竭;酗酒或滥用药物;症状或充血性心力衰竭的迹象,缺血性心脏病,或瓣膜病症状;或矫正视力低于20/50双目被排除在外。物理治疗的对照试验干预改善流动性排除个人与其他女士少将医疗或外科疾病。33
而排斥的参与者与并发症的目的是为了确保参与者的安全,结果是我们缺乏安全知识,耐受性和疗效的研究方案与女士人常见的并发症。有限的数据表明疾病修饰治疗的安全性和耐受性受到疾病的影响。一项观察研究发现,偏头痛患者头痛更难以容忍interferon-β因为恶化的概要文件。34fingolimod-associated黄斑水肿的风险更高的个体患有糖尿病。35这些问题尤为重要进步女士,为未来的试验目标人群可能是旧的,因此,更有可能有并发症。排除患者并发症减缓权责发生制,并产生在这些试验研究人口,更发散从临床复发缓和女士进行的人口比试验。
解释和务实的试验
随机临床试验可分为解释性或务实(表2)。36说明试验测试干预的有效性,也就是说,在理想条件下的影响。进行了努力提高实验的内部效度实现更均匀的研究人口与良好的纳入和排除标准,并通过控制所有方面的干预和比较器。相比之下,务实的试验测试干预的有效性,也就是说,在实际临床效果设置人口更不均匀,不同于那些在解释试验。因此,务实试验产生的结果可能更普遍的,适用于临床实践。临床试验迄今为止大部分女士一直在解释自然。
虽然这个分类显示试验分为不同的组,说明和实际试验真的存在于一个连续体,和几个方面或领域试验设计的可能影响,在连续下跌。37这些可能包括合格标准、实验的灵活性和比较干预,要求研究者专业知识,选择的结果,后续强度确定的结果和措施,确保和评估依从性干预的参与者和实践者。37Pragmatic-Explanatory连续索引摘要(摘要)工具和它的后续修订(PRECIS-2)38,39开发协助实验考虑这些因素在设计试验的目标匹配设计的目的使用试验结果。这个工具也可以用来评估现有试验(PRECIS-2的更详细的描述,请参阅附录e 1上半岛投注体育官网®网站半岛投注体育官网Neurology.org)。
实际试验面临挑战。因为干预(s)没有严格控制,它可能不是交付,降低其好处。增加异质性和稀释干预的效果需要更大的样本量(进一步讨论Ref。40)和更长的随访时间,增加成本和磨损的风险。虽然一个务实的审判可能在多个执行临床设置,我们不能假定发现从一个临床转化为其他临床设置。尽管如此,放松标准关于年龄和疾病状况可以招收一个人口更类似于在临床的设置。
疾病和安全监测在临床试验中
临床试验所需要的安全监测。通常情况下,大型随机,多点研究诸如用于评估疾病修饰治疗建立数据安全监测委员会审查试验行为和积累数据和建议研究发起人关于正在进行的试验参与者的安全。当参与者经历紧急治疗的不良事件包括并发症如高血压、数据安全监测委员会必须决定是否观察到的事件发生的速度大于预期,是否治疗相关的(即。,一个真正的安全信号)。了解不良事件可能影响不同的那些疾病也很重要。
对于常见的不良事件,观察到的事件率可以只是干预组之间相比,也就是说,使用数据内部的审判。然而,对于罕见的(即。,with a low event rate), serious adverse events such as cancers, the use of external comparators is needed. Such assessments require a good understanding of the expected age- and sex-specific incidence of comorbidities in the (untreated) MS population as these may differ from the rates reported for the general population. However, a recent systematic review identified very few studies evaluating the incidence of comorbidity in MS, with even fewer being population-based.5最常见的癌症研究条件和癫痫;然而,发病率正在研究的时间往往是不清楚,在研究条件下不同的定义,和年龄,性别估计一般不会被报道。因此,必要的信息来评估罕见但临床上重要不良事件的意义在很大程度上是缺乏。
通常直到药物上市的时候,它是用于大量(如果有的话)的并发症,这是当负面影响特定个人共病可以被探测到。然而,postapproval,安全不是监控系统在个体或群体水平的临床试验。虽然在国家用于上市后监测的策略有所不同,41面临的挑战是相似的。上市后监测可能涉及一个或多个组件包括被动报告药品不良反应的活性药物警戒,IV期临床研究,研究网络的使用来评估特定感兴趣的不良事件。被动报告系统低估药品不良反应高达98%相比,系统监控,和第四阶段研究可能没有按照要求完成。41具体工作要求女士在个人评估新疗法的安全性和并发症在上市后阶段。
伦理问题
考虑是否要包括或排除参与者与疾病临床试验说明了一个潜在的冲突在临床试验中固有的伦理原则。MS患者因为疾病的终生患病率是很大的,这个问题是经常遇到的女士试验。扩大了参与者的年龄,包括那些与并发症方面研究人群更为典型。然而,这些人可能已经减少的可能性(即中受益。,violation of the ethical principle of beneficence) and an elevated risk of adverse effects (i.e., violation of the principle of nonmaleficence). There also may be concern that inclusion of participants with comorbidity may complicate interpretation of the trial if, for example, they adhere less well to assigned treatment or differentially discontinue treatment or trial participation prematurely.
这些因素可能在冲突与自治的原则,国家,除非安全问题不仅仅是假想的,告知患者应该有机会参与。此外,这项研究的外部效度(普遍性)如果审判人口并不代表是减少临床治疗的人口将被使用。从伦理的角度来看,正义的原则表明,特定个体不应该承担不成比例的负担研究参与,也不应被不公正地排除在参与的潜在好处。因此,扣除个人女士从临床试验仅仅年龄或伴随疾病状况的基础上,需要仔细考虑的原因和后果。
建议
车间生产的几个建议来解决知识空白有关疾病的发病率可能会干扰的能力评估安全监测试验,和普遍性有限的临床试验,临床设置的并存状况一般人口女士。下面这些描述通常和总结表3更详细地为最常见的疾病,精神疾病。
建立年龄和性别的并发症发病率估计女士人口,包括那些通常提高疾病修饰治疗女士的问题在临床试验中。
并发症发病率未来研究优先是抑郁,焦虑,自身免疫性疾病,糖尿病,癌症,高血压和偏头痛,基于几个因素。首先,他们可能会影响clinician-assessed patient-reported,成像结果在女士,和卫生保健的利用率。6,- - - - - -,9,42其次,他们可能会影响坚持治疗。17第三,他们可能影响不良事件的频率和严重性。35第四,他们可能被确定为在临床试验中不良事件;癌症和自身免疫性疾病是在这方面特别感兴趣。43,44开始还指出的重要性考虑健康行为如吸烟和肥胖,因为它们与患并发症的风险,可能有独立的对疗效和安全性的影响。
转变III期临床试验的新疗法在女士解释性更务实的连续试验。
具体来说,我们建议更改为药物的临床试验合格标准,nonpharmacologic疗法。首先,放宽年龄限制。其次,考虑放松限制患者发病率。这是可行的在其他领域(表4)。这样的决定是一个同质的人口之间的权衡和信号的强度,安全,概括性的临床实践的结果。我们建议,在缺乏强有力的先天的安全问题,患者最常见的并发症的人口,女士5包括抑郁、焦虑、高血压、高脂血症和慢性肺部疾病,被认为是包含在试验。此外,患有癌症的历史也应该被视为潜在的参与者在某些设置。这些变化将是特别重要的在进步女士试验,当这些人会老,会有一个更大的疾病负担。这些变化将需要更大的试验。
注册临床试验的疾病状态人群应该描述清晰而一致。
临床试验的数量在基线的描述应该包括常见并发症的患病率和他们是否目前治疗(伴随药物)。这些特征也应该更新和报告最后的审判人口研究访问。同时,血压、体重指数、腰臀比、电流应该报道抑郁和焦虑的症状。促进在临床试验结果的比较,我们认为,至少存在与否的以下诊断报告:抑郁、焦虑、高血压、高脂血症、慢性肺疾病(包括哮喘和慢性阻塞性肺病)、糖尿病、自身免疫性甲状腺疾病、偏头痛,和之前的癌症。理想情况下,这些条件将由回顾医疗记录和验证不会完全基于自我报告的时候试用注册。测量电流的抑郁和焦虑的症状,是很有帮助的,如果只使用一个工具一直在试验。尽管存在一些选择的抑郁症,更少的工作已经验证量表焦虑。50,51进一步评估的可用工具的响应性人口女士将协助识别最好的乐器。系统回顾抑郁量表的心理属性正在进行,并可能提供指导。52
评估治疗反应、耐受性和安全性在临床试验中根据疾病状态和健康行为状况。
基于观测研究表明,疾病和健康行为影响clinician-assessed patient-reported,女士和成像结果,7,- - - - - -,10,42很可能疗效、安全性和耐受性不同的疾病状态。这个问题需要评估,以确保个人与女士并不提供无效的治疗而导致的风险。子群分析的初始焦点应该关注常见,容易测量的并发症,如高血压、糖尿病、吸烟状况、和肥胖。
疾病状态应考虑上市后药物警戒的设计策略。
IV期临床研究应致力于招收患者合并症和评估不良事件的风险是否不同于在第三阶段试验报告。伴随药物的使用应考虑在这些分析。研究网络访问应该使用大型数据库进行专门研究,以评估重大不良事件的风险在个人使用新疗法的并发症。使用注册的个人使用一本小说疗法也可能是有益的。
结论
疾病是常见的人口和影响到药物的安全和利益女士和nonpharmacologic疗法,包括那些处于临床试验阶段。试验中使用的合格标准,限制参与者基于并存病人口同质性之间的权衡和信号的强度,安全,概括性的结果。提出建议的目的是允许临床试验更好的女士通知使用疗法在临床实践中。
作者的贡献
通讯作者(R.A.M.)负责数据的完整性和数据分析的准确性。露丝安上起草了手稿。所有作者修订后的手稿和批准最终版本出版。
研究资金
部分由国家多发性硬化症协会(美国),ECTRIMS,聚会上职业发展不奖从加拿大的社会女士(R.A.M.),和马尼托巴研究椅子从马尼托巴(R.A.M.)。资金来源(s)没有参与研究设计、收集、分析、解释的数据,或者在决定提交出版的文章。国际会议在多发性硬化疾病组织的赞助下国际咨询委员会在多发性硬化的临床试验。委员会的会议和活动是由欧洲委员会资助的治疗和研究多发性硬化和美国国家多发性硬化症协会。
信息披露
r上接收来自加拿大健康研究院的研究经费,加拿大公共卫生署,马尼托巴省健康研究委员会、保健科学中心基础上,多发性硬化症协会加拿大、多发性硬化症科学基金会和Rx & D医疗研究基金会,并由拜耳公司和赛诺菲-安万特进行临床试验。a . Miller收到诺华的研究支持,基因泰克,Genzyme,赛诺菲-安万特(sanofi - aventis) Idec,罗氏公司和Mallinckrodt (Questcor),个人咨询费Genzyme /赛诺菲-安万特、Idec,葛兰素史克,EMD Serono(默克公司Serono) Mallinckrodt,诺华,Acorda,一致的卫生服务,Teva,罗氏,Alkermes公司基因泰克,Caremark公司(一致的医疗保健),议长谢礼从生原体Idec)(未打上烙印的疾病意识程序。m·索尔收到生原体的咨询费用,诺华,默克公司Serono, Teva, Genzyme,罗氏,合成纤维。a·汤普森已经收到酬金/支持旅游咨询公司从Idec, MedDay,卫材,诺华,并从EXCEMED教学,诺华,和梯瓦。他收到了来自圣人的酬金刊物的主编多发性硬化杂志。大肠Waubant收到从美国国立卫生研究院研究经费,nms,竞赛擦掉她女士接到Genentech酬金一教育讲座。她的志愿者在诺华的审判的顾问委员会。她已经收到酬金或旅行ACTRIMS的支持,ECTRIMS,河畔。m . Trojano曾在科学顾问委员会Idec,诺华和Genzyme;已经收到了演讲者的谢礼Idec,赛诺菲-安万特,默克公司Serono, Teva,诺华和Almirall;为她获得研究资助机构从Idec,默克公司Serono,诺华。p·奥康纳报告没有披露相关的手稿。s Reingold报告个人咨询费的国家多发性硬化症协会(nms)和欧洲委员会的治疗和研究多发性硬化(ECTRIMS),在这项工作的开展,和个人从拜耳医药保健有限公司的咨询费,Idec, Coronado生物科学公司,克利夫兰诊所基金会,礼来公司,从EMD Serono和默克公司Serono,基因泰克,罗氏公司,铁木制药公司,伊希斯制药公司MedImmune公司,诺华制药公司,法语观察站硬化斑块,Opexa疗法,赛诺菲-安万特,SK生物制药,合成纤维制药公司,梯瓦制药产业,和基金会倒l 'aide说是苏尔la硬化斑块,这项工作以外的活动。j·科恩报告个人赔偿咨询EMD Serono,基因泰克,Genzyme,先天免疫治疗,诺华,Vaccinex。 Dr. Cohen receives research support paid to his institution from Biogen Idec, Consortium of MS Centers, US Department of Defense, Genzyme, US NIH, National MS Society, Novartis, Receptos, Synthon, Teva, and Vaccinex. Go to半岛投注体育官网Neurology.org为充分披露。
脚注
国际研讨会在多发性硬化疾病coinvestigators上市半岛投注体育官网®网站半岛投注体育官网Neurology.org。
去半岛投注体育官网Neurology.org为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。本文所支付的加工费是国家多发性硬化症协会和欧洲委员会在多发性硬化症治疗和研究。
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- 收到了2015年8月30日。
- 接受的最终形式2015年12月1日。
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