文摘
摘要目的:比较脑脊液生物标志物的诊断准确性和淀粉样宠物诊断早期阿尔茨海默病(AD)。
方法:潜在的纵向BioFINDER研究中,我们包含了122名健康老年人和34岁的轻度认知障碍患者开发广告痴呆3年内(MCI-AD)。β-Amyloid (Aβ)沉积在9的大脑区域是检查与18F] -flutemetamol宠物。CSF分析与INNOTEST EUROIMMUN elisa。结果复制146年控制和64例MCI-AD从阿尔茨海默病的神经影像学研究。
结果:最好的CSF措施识别MCI-AD Aβ42 /总τ(t-tau)和Aβ42 /过度磷酸化τ(p-tau)(曲线下的面积(AUC) 0.93 - -0.94)。最好的宠物措施同样执行(AUC 0.92 - -0.93;前扣带、后扣带/楔前叶和全球皮层吸收)。CSF Aβ42 / t-tau和Aβ42 / p-tau表现好于CSF Aβ42和Aβ42/40 (AUC差异0.03 - -0.12,p< 0.05)。使用可行的短裤,CSF Aβ42 t-tau精度最高的CSF /宠物生物标志物(敏感性97%,特异性83%)。CSF和宠物的结合并不比单独使用生物标志物。
结论:淀粉样宠物和脑脊液生物标志物可以识别早期广告与精度高。没有最好的CSF和宠物之间的差异的措施相结合时,也没有改进。地区宠物措施并不比评估全球Aβ沉积。结果复制到一个独立队列使用另一个脑脊液化验和宠物示踪剂。CSF和淀粉样宠物之间的选择生物标志物识别早期广告可以基于可用性、成本和医生/病人偏好,因为都有同样的诊断精度高。
证据的分类:这项研究提供了第三类证据,淀粉样宠物和脑脊液生物标志物识别早期广告同样准确。
术语表
- Aβ=
- β-amyloid;
- 广告=
- 阿尔茨海默病;
- ADNI=
- 阿尔茨海默病的神经影像学;
- AUC=
- 接受者操作特征曲线下的面积;
- CI=
- 置信区间;
- MCI-AD=
- 轻度认知障碍后来发展成广告;
- MCS=
- 轻度认知症状;
- 默沙东公司=
- 内消旋规模发现;
- 或=
- 优势比;
- p-tau=
- 过度磷酸化τ;
- 中华民国=
- 接受者操作特性;
- SUVR=
- 标准摄入值比;
- t-tau=
- 总τ;
- VOI=
- 体积感兴趣的;
- 易=
- Youden指数
生物标志物的脑β-amyloid (Aβ)是用于标准的早期阿尔茨海默病(AD),1,2和正越来越多地用于临床试验。3,- - - - - -,5这强调了需要可靠和可用大脑Aβ病理学的生物标志物。两个Aβ模式established-CSF Aβ42和淀粉样蛋白PET-which与脑活检结果紧密相关。6,7淀粉样宠物的潜在优势随着CSF Aβ42早期诊断标记检测区域Aβ证词可能发生在全球皮层信号之前成为病理。另一方面,CSF分析等优点,它很容易把评估τ(衡量神经变性8)和过度磷酸化τ(p-tau;一个潜在的τ病理学的标志)。9
几项研究已经检查了淀粉样宠物和CSF Aβ42之间的协议,10,- - - - - -,22但更进一步的研究他们的诊断准确性初期的广告是比较稀缺。很少有研究使用临床相关,连续招募病人。据我们所知,没有以前的研究相比,区域淀粉样宠物的准确性和不同的脑脊液化验或比率的CSF Aβ42/40等生物标志物,Aβ42 /总τ(t-tau),和Aβ42 / p-tau当确定情况下与初期的广告。因此,我们进行了详细的区域和全球淀粉样宠物的详细比较和CSF与两种不同的化验分析连续轻度认知障碍患者的临床队列之后发达AD痴呆(MCI-AD)。我们还研究了相结合的诊断有利于CSF和宠物的措施。
方法
本研究进行进行比较,诊断淀粉样宠物的准确性和脑脊液生物标志物识别早期的广告。它提供了第三类证据表明淀粉样宠物和脑脊液生物标志物识别早期广告同样准确。
科目。
本研究人群前瞻性和瑞典BioFINDER纵向研究的一部分,,其他组,连续招收有轻度认知症状的患者无痴呆(MCS)从3参与记忆诊所在瑞典。更多信息的设计和数量可在biofinder.se和在网上补充(e-Methods半岛投注体育官网®网站半岛投注体育官网Neurology.org)。我们包括MCS曾发展到AD痴呆患者在随访期间(以下称为MCI-AD)。这导致的一个示例34 MCI-AD患者。平均随访时间为2.0年(范围0.8 - -3.4)。集团(凯蒂Nagga, P.J.达成共识,年代。P。) determined the follow-up diagnosis probable AD232014年9月。所有生物标志物数据是不可见的。在MCS人群的基线,3例(9%)有主观认知能力下降,31 (91%)MCI(遗忘多畴的遗忘单极48%,39%,和12% nonamnestic)。总共122认知健康老人BioFINDER研究作为控制。24
标准协议的审批、登记和病人同意。
瑞典Lund大学的伦理委员会,批准了这项研究。所有的病人给他们书面知情同意。
淀粉PET扫描和分析。
脑Aβ沉积与PET示踪可视化18F-flutemetamol(通过美国食品和药物管理局和欧洲医疗机构)。25PET / CT扫描的大脑是由2网站使用相同类型的扫描仪(双子座、飞利浦医疗保健、最好、荷兰)。基线和图像分析了从90 - 110分钟接受使用软件NeuroMarQ(通用电气医疗集团,克利夫兰,哦)。感兴趣的一个卷(VOI)模板申请以下9双边区域:前额叶,顶叶,侧颞,内侧颞、感觉运动,枕,前扣带,后扣带/楔前叶,皮层复合区域和全球。26标准摄入值比(SUVR)被定义为吸收的小脑皮质吸收VOI规范化。
CSF分析。
CSF的过程和分析阿尔茨海默氏症协会流程图后脑脊液生物标志物。8基线腰椎脑脊液样本收集和分析3中心在一个中心有一次使用单批分析根据标准化的协议。8,20.CSF t-tau、Aβ40 Aβ42分析EUROIMMUN (EI)elisa (EUROIMMUN AG,吕贝克,德国)。CSF Aβ42和τ磷酸化Thr181 (p-tau)进行了分析与INNOTEST (它)elisa (Fujirebio欧洲,根特,比利时)。以下8个变量来自CSF分析:Aβ42它,Aβ42EI,Aβ42它/ Aβ40EI,Aβ42它/ t-tauEI,Aβ42它/ p-tau它,Aβ42EI/ Aβ40EI,Aβ42EI/ p-tau它,Aβ42EI/ t-tauEI。
海马体积与认知。
所有患者检查使用单一3 t磁共振扫描仪(三、西门子、德国慕尼黑)。分析了海马体积与FreeSurfer 5.1版。最小的海马体积(左或右)使用。全球认知与细微精神状态检查评估。记忆与十个字的评估测试延迟回忆与阿尔茨海默病Scale-cognitive子量表评估。27
阿尔茨海默病的神经影像学研究。
验证的结果BioFINDER在一个独立的群体,我们使用数据从阿尔茨海默病的神经影像学(ADNI;adni.loni.usc.edu)。样本包括64名MCI-AD患者和146名对照进行CSF采样和AβADNI-2宠物在基线(表1和参考19)。总之,宠物示踪剂18F-florbetapir被用来量化Aβ在不同脑区(全球),小脑吸收的规范化。CSF Aβ42、t-tau p-tau测量使用xMAP Luminex (Luminex Corp .)、奥斯汀、TX)与INNOBIA AlzBio3工具包(Innogenetics,根特,比利时)。28共识组失明生物标志物数据确定后续的诊断。
统计分析。
集团与Mann-Whitney差异计算U测试(表1)。的接受者操作特征(ROC)曲线下面积(AUC)是用于检查诊断准确性连续CSF和宠物的变量(表2)。95%可信区间(CI)和意义的auc是计算使用引导技术之间的差别。29日结合CSF和宠物的auc变量来自物流回归。可行,并使用混合建模建立了无偏达标。30.Youden指数(易;敏感性+特异性−1)被用于更容易比较的敏感性和特异性。优势比(或)和多元逻辑回归分析计算(表3)。统计分析与MedCalc版本14 (MedCalc软件、MariaKerke比利时);SPSS 22.0版(SPSS Inc .,芝加哥,IL);MATLAB发布2014年统计工具箱(MathWorks纳蒂克,MA);和R3.0.2版本。
结果
基线特征所示表1。年龄没有明显差异,APOE4,或性ADNI和BioFINDER军团,但是教育之间的不同控制和MCI-AD人口(ADNI更高,p< 0.001,表1)。生物标志物数据不能直接对比的研究,因为不同的脑脊液化验和宠物追踪器(表1和表e 1)。
脑脊液生物标志物MCI-AD分类和控制。
CSF生物标志物的诊断精度MCI-AD AUC 0.82 (CSF Aβ42不等EI)到AUC 0.93 - -0.94 (CSF Aβ42 / t-tau和Aβ42 / p-tau比率独立试验;表2)。CSF Aβ42它/ t-tauEI和Aβ42它/ p-tau它精度明显优于CSF Aβ42吗它(AUC的区别:0.04 - -0.05,p= 0.02)和Aβ42EI/ Aβ40EI(AUC的区别:0.08,p< 0.001)。CSF Aβ42EIAUC显著减低与大多数其他生物标记相比,但这可能是克服Aβ42的比例EI/ Aβ40EI。CSF Aβ42的诊断准确性它时没有改善,另一方面,作为与Aβ40比率EI(表2)。
区域和复合宠物生物标志物MCI-AD分类与控制。
淀粉样宠物的auc生物标记范围从0.75到0.92 (表2)。复合的auc宠物SUVR和最佳地区宠物SUVRs(前扣带和后扣带/楔前叶)一样好(p= 0.35 - -0.46)。前额叶和顶叶区域SUVRs有类似的auc (p= 0.49 - -0.99)。内侧颞SUVR表现明显比所有其他宠物措施(AUC差异0.09 - -0.17,p= 0.0001 - -0.02)。
比较MCI-AD CSF和宠物生物标记的分类与控制。
最好的脑脊液(CSF Aβ42生物标记物它/ t-tauEI和Aβ42它/ p-tau它比率)也有类似的AUC(0.93 - -0.94)的最佳宠物措施(AUC 0.92 - -0.93;p-60 = 0.34)。CSF Aβ42它也表现类似于最好的宠物措施(表2)。CSF Aβ42EI/ Aβ40EI有一个数值贫穷AUC所有宠物变量除了感觉运动相比,枕。和内侧颞区域,但差异不显著(p= 0.09 - -0.40)。
CSF和宠物生物标志物。
检查相结合的潜在好处的宠物和CSF分析,我们与CSF Aβ42测试模型它/ p-tau它单独和复合宠物SUVR进入和一起预测诊断的逻辑回归分析。一起使用时,AUC为0.96 (95% CI 0.92 - -0.97)和这两个变量是独立的重要预测因子(p< 0.01)。这是数值高于模型使用个人模式,但差异不显著(AUC差异0.021 - -0.047,p= 0.07 - -0.08)。组合模型的复合宠物SUVR和CSF p-tau它有平等的AUC值作为CSF Aβ42吗它/ p-tau它(两人都是0.94,95% CI 0.89 - -0.97)。
初始分类广告和控制在特定的短裤。
所有Aβ变量有双峰分布适合建立可行、无偏和混合建模除了CSF Aβ42达标EI,这是排除在分析之外。当使用这些短裤ROC分析,CSF Aβ42它/ t-tauEI和CSF Aβ42它/ p-tau它有最好的敏感性和特异性的CSF和宠物措施(表3)。2最好的宠物措施前额叶和后扣带/楔前叶的地区。散点图显示,CSF和宠物之间的特异性的差异主要是由控制和正常的宠物和脑脊液异常值(图e 1和飞行)。在逻辑回归,CSF Aβ42 / t-tau它和EI或最高,当调整年龄、性别、记忆功能,APOEε4和海马体积(表3)。
生物标志物应用于临床的诊断准确性应该最好是较小的截止值的变化不是很敏感,如果它们之间可以存在不同的中心和设置。在图1中,A和B,连续的敏感性和特异性4 CSF和宠物措施截止点的函数所示。CSF和宠物措施并不依赖于一个优化截止但从截止值生成提供高精度至少1 SD在当前示例。CSF Aβ42是个例外EI/ 40EI,与附近的最优易略窄的区间。
比较与ADNI数据。
CSF和宠物生物标志物的精度也分析了独立ADNI队列(表4)。CSF和宠物变量都出现了类似的auc从0.86到0.87,没有发现显著差异(p= 0.17 - -0.93)。BioFINDER, CSF Aβ42 / t-tau和Aβ42 / auc p-tau已经高于脑脊液Aβ42 (0.87 vs 0.85),但在ADNI差别不显著(p= 0.60 - -0.65)。ADNI, auc t-tau (0.81, 95% CI 0.74 - -0.88)和p-tau(0.82, 95%可信区间0.75 - -0.88)低于BioFINDER (t-tau 0.88, 95% CI 0.82 -0.93和p-tau 0.87, 95%可信区间0.80 - -0.91;数据表中没有显示)。然而,以来可以测试结果没有显著差异来源于两个不同的群体。
当结合CSF Aβ42 / p-tau和复合宠物SUVR ADNI, AUC为0.87 (95% CI 0.82 - -0.93)。这并没有明显的区别于使用单独的变量(AUC的区别:0.00 - -0.01;p= 0.40 - -0.53)。
讨论
本研究的主要发现是,CSF的诊断准确性和Aβ宠物生物标志物识别MCI-AD当使用相类似18F-flutemetamol淀粉样宠物和几个不同的脑脊液生物标记。具体来说,最好的CSF措施(CSF Aβ42 / t-tau和Aβ42 / p-tau比率)也有类似的诊断精度最好的宠物措施(复合和扣带SUVRs;表2)。我们还发现没有比皮层区域宠物生物标志物组合宠物SUVR (表2)。CSF生物标志物,CSF Aβ42 / t-tau或Aβ42 / p-tau比率有显著较高的比单独使用CSF Aβ生物标志物的诊断准确性。使用无偏被切断时,脑脊液Aβ42 / t-tau敏感性和特异性最高的CSF和宠物生物标记(表3)。最后,结合最好的CSF和宠物生物标志物没有提供任何添加比单独使用形态诊断价值。总体结果复制到一个独立队列(ADNI)。
尽管我们发现CSF Aβ42它和Aβ42EI/ Aβ40EI类似于最好的SUVRs执行18F-flutemetamol宠物的auc (表2),这些脑脊液生物标志物通常比宠物生物标志物特异性较低时使用无偏的短裤(表3)。添加t-tau或p-tau Aβ42(比率)显著增加脑脊液生物标志物的诊断准确性(表2)。这支持CSF的常见用法Aβ42结合t-tau或者p-tau在临床实践,并与之前的研究结果相一致。31日,- - - - - -,34
诊断的准确性CSF Aβ42 EUROIMMUN而INNOTEST较低(表2和图e - 3)。这在一定程度上克服使用Aβ42/40比率,没有改善的准确性Aβ42 INNOTEST (表2)。这一发现还没有被证明之前,需要在将来的研究中被复制,因为的原因是未知的。很少有研究比较不同的elisa CSF Aβ42识别MCI-AD。Hertze et al。33发现脑脊液Aβ42分析了xMAP AlzBio3诊断精度较高而内消旋规模(MSD)分析发现,但这是克服使用Aβ42 / Aβ40 MSD比率。类似于目前的研究中,他们发现,Aβ42 / t-tau优于Aβ42和Aβ42 / Aβ40。
可能利用Aβ宠物/ CSF Aβ42作为淀粉样病变的早期标志是Aβ宠物可以识别早期有针对性病理学。然而,这并不是由我们的研究中,自全球Aβ吸收执行类似的最佳区域SUVRs(相比表2和4)。只有一个先前的研究检验了这个发现类似的结果。19类似的auc最好的宠物地区支持了这样的观点,即Aβ沉积均匀分布在皮层协会已经在MCI阶段的广告领域。35
我们使用分类被切断与混合建模的,这是一个健壮的方式确定的阈值和一些研究中使用。20.,36,37即便如此,短裤(表3)不应被视为可概括的,但一些具体用于比较。然而,图1表明,虽然截止不适合当前的人口,它仍然可以提供良好的诊断准确性,因为广泛的高易。种群之间的稳定达标也由以前的交叉验证研究CSF Aβ42和淀粉样宠物。20.然而,即使分类精度保持不变,改变截止当然会导致更高的灵敏度/低特异性或低灵敏度更高的特异性,这必须考虑根据临床检查的目的。
整个BioFINDER和ADNI军团之间的结果是类似的。在ADNI,同样的区域和复合SUVRs之间结果的比较,以及相同诊断精度的CSF和宠物措施,被认为(表4)。这种相似性之间的研究尤其有趣的考虑使用不同的宠物追踪器和不同的脑脊液化验。在这两个军团,数值更高的auc被认为CSF Aβ42 / t-tau或p-tau比率只有Aβ42相比,但在ADNI增加不显著(表2和4)。这可能是由于贫穷auc t-tau和p-tau ADNI(0.81和0.82;AlzBio3)与BioFINDER(0.88和0.87;EUROIMMUN和INNOTEST)。类似的区别INNOTEST和AlzBio3 Aβ42 /τ比率也是一项研究中发现。38值得注意的是,所有的大脑区域的AUC ADNI相似(AUC范围0.01;表4),与BioFINDER (AUC范围0.17;表2)。ADNI的原因可能是地区粗,无法检测之间的差异,例如,内侧和外侧颞叶。
Aβ宠物的诊断准确性和脑脊液生物标志物检测初期的广告是直接在一个先前的研究相比,这部分使用相同的ADNI数据用于复制在目前的研究。19在这项研究中,研究精度之间稳定的MCI(2 - 3年随访无进展),MCI-AD相比。在目前的研究中,我们不是健康的老年人和MCI-AD患者相比,导致更高的auc (ADNI研究平均约为0.05;比较参考19和表4)。比较控制和MCI-AD背后的基本原理是,> 5 - 10年的随访前需要一个可以说MCI患者真正稳定。36在稳定的MCI患者随访时间短,有几例早期广告。这些稳定的MCI患者将在大多数情况下,正确地确定为MCI-AD生物标志物,但导致虚假低特异性(和虚假的低AUC)由于不正确的临床诊断/短期随访。因此我们MCI-AD和控制患者相比,考虑到相对较短的后续ADNI和BioFINDER人口中的数据,Aβ生物标记的一种更健壮的比较。
目前的新研究与之前的研究相比19包括MCI-AD和控制之间的比较,详细分析区域Aβ宠物数据,分析比率的CSF Aβ42 / Aβ40 Aβ42 / t-tau和Aβ42 / p-tau,比较两种不同的CSF Aβ42 elisa,和评价的宠物和脑脊液生物标志物。
CSF的类似的结果我们发现生物标志物和淀粉样宠物表明,其他因素比他们的诊断准确性可能被考虑当决定使用哪个生物标志物。CSF分析的优势,它很容易把其他生物标志物来提高鉴别诊断(如白细胞,白蛋白比例,神经丝,α-synuclein),比宠物需要较少的先进仪器,在一些国家是在临床实践中更容易获得。淀粉样宠物,另一方面,是微创,更高的可靠性之间的纵向检查和中心。用适当的标准化程序,20.,39,40CSF分析和淀粉样宠物执行同样和这两种方法都可以用于广告的临床检查以提高诊断的准确性。
作者的从属关系
从临床记忆研究单位、部门的临床科学(……,L.M.,O。H。), and the Department of Computational Biology and Biological Physics (M.O.), Lund University; the Department of Neurology (S.P.) and the Memory Clinic (L.M., O.H.), Skåne University Hospital; the Clinical Neurochemistry Laboratory (H.Z., N.M., K.B.), Institute of Neuroscience and Physiology, the Sahlgrenska Academy at the University of Gothenburg, Mölndal, Sweden; the UCL Institute of Neurology (H.Z.), London, UK; the Department of Radiology and Biomedical Imaging (N.M.), University of California, San Francisco; the Department of Veterans Affairs Medical Center (N.M.), Center for Imaging of Neurodegenerative Diseases, San Francisco, CA; and the Department of Internal Medicine (P.J.), Sahlgrenska Academy, University of Gothenburg, Sweden.
作者的贡献
塞巴斯蒂安Palmqvist:起草/修改手稿,研究或设计概念,分析或解释的数据,接受责任行为的研究和最终批准,统计分析,研究监督。Henrik Zetterberg:起草/修改手稿,分析或解释的数据,接受责任行为的研究和最终批准,采集的数据,获取资金。Niklas马特:起草/修改手稿,分析或解释的数据,接受责任的行为研究和最终批准。每约翰逊:起草/修改手稿,分析或解释的数据,接受责任行为的研究和最终批准,采集的数据,研究监督。Lennart Minthon:起草/修改手稿,接受责任行为的研究和最终批准,获得资金。Kaj Blennow:起草/修改手稿,研究或设计概念,接受责任行为的研究和最终批准,监督学习,获得资金。这张欧胜:起草/修改手稿,分析或解释的数据,接受责任行为的研究和最终批准,统计分析。奥斯卡·汉森:起草/修改手稿,研究或设计概念,分析或解释的数据,接受责任行为的研究和最终批准,贡献的重要试剂/工具/病人,采集的数据,监督学习,获得资金。
研究资金
作者的实验室里工作是欧洲研究委员会的支持下,瑞典研究理事会的战略研究领域MultiPark(多学科研究帕金森病)隆德大学Crafoord基金会,瑞典的大脑基础,史大学医院基金会瑞典阿尔茨海默协会Stiftelsen格拉Tjanarinnor,和瑞典联邦政府根据阿尔夫协议。阿尔茨海默病的神经影像学(ADNI)数据收集和分享这个项目是由ADNI (NIH资助U01 AG024904)和国防部ADNI(国防部奖号码w81xwh - 12 - 2 - 0012)。ADNI是由美国国家老龄问题研究所资助,国家生物医学成像和生物工程研究所,并通过从以下贡献:阿尔茨海默氏症协会;阿尔茨海默病药物发现的基础;Araclon生物技术;BioClinica有限公司;生原体Idec Inc .);百时美施贵宝公司;卫材公司。Elan制药有限公司; Eli Lilly and Company; EuroImmun; F. Hoffmann-La Roche Ltd and its affiliated company Genentech, Inc.; Fujirebio; GE Healthcare; IXICO Ltd.; Janssen Alzheimer Immunotherapy Research & Development, LLC; Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development LLC; Medpace, Inc.; Merck & Co., Inc.; Meso Scale Diagnostics, LLC.; NeuroRx Research; Neurotrack Technologies; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Pfizer Inc.; Piramal Imaging; Servier; Synarc Inc.; and Takeda Pharmaceutical Company. The Canadian Institutes of Health Research is providing funds to support ADNI clinical sites in Canada. Private sector contributions are facilitated by the Foundation for the NIH (www.fnih.org)。授权者组织是加州北部研究和教育研究所和阿尔茨海默病的研究协调合作研究的加州大学,圣地亚哥。ADNI数据传播的神经影像实验室在南加州大学。
信息披露
s . Palmqvist h . Zetterberg n .马特·约翰逊和l . Minthon报告没有披露相关的手稿。k . Blennow曾Koyowa麒麟制药公司的顾问委员会,礼来,辉瑞、罗氏。剂量的18F-flutemetamol是由通用电气医疗集团。m·欧胜和o·汉森报告没有披露相关的手稿。去半岛投注体育官网Neurology.org为充分披露。
承认
作者感谢这项研究的合作者和整个BioFINDER研究小组(www.biofinder.sesodra cell纸浆厂苏珊娜Vestberg),包括Ulf MCI-AD到MCI患者分类子组,Erik Stomrud和凯蒂Nagga认知健康个体的临床评估,Christer尼尔森轻度认知症状,患者的临床评估每Wollmer和道格拉斯Hagerstrom寻求帮助18Olof林德伯格F-flutemetamol PET成像,分析海马卷,卡琳·尼尔森,罗西塔Nordkvist, Ida弗里,马林Otthen, Johanna Fredlund组织夹杂物和评估。
脚注
去半岛投注体育官网Neurology.org为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。这篇文章所支付的加工费是瑞典BioFINDER研究。
Coinvestigators上市半岛投注体育官网®网站半岛投注体育官网Neurology.org。
本文的数据用于制备部分得到的阿尔茨海默病的神经影像学(ADNI)数据库(adni.loni.usc.edu)。因此,调查人员在ADNI导致的设计和实现ADNI或提供数据,但没有参与分析或写这份报告。
- 收到了2015年2月4日。
- 接受的最终形式2015年6月3日。
- ©2015美国神经病学学会的半岛投注体育官网
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