摘要
摘要目的:确定多发性硬化症(MS)和莱伯氏遗传性视神经病变(LHON)(称为“哈丁病”)之间的联系是一个偶然发现，还是两种疾病之间有机械联系。
方法:我们在英国范围内对LHON线粒体DNA (mtDNA)突变的MS流行病例进行了前瞻性队列研究。将新病例与已发表的病例进行比较，以便进行全面的临床描述。我们还对筛选MS患者LHON mtDNA突变的研究进行了荟萃分析，以寻找遗传关联的证据。
结果:从11个谱系中鉴定出12例新患者，在文献中鉴定出44例病例。合并队列具有以下特征:多次视力丧失，女性居多，在对眼受影响前间隔时间较长(平均1.66年)，这是非典型的LHON;相反，大多数患者没有眼睛疼痛，视力预后较差，这对于MS相关的视神经炎来说是不寻常的。英国LHON-MS病例的数量在MS偶然发生和已知导致LHON的mtDNA突变所预测的范围内。在对已发表数据的荟萃分析中，LHON mtDNA突变与MS之间没有关联。
结论:虽然MS和LHON mtDNA突变的共同发生很可能是偶然的，但由此产生的疾病具有独特的表型，这意味着一种机制相互作用。LHON-MS患者病程较急，应谨慎预测和治疗。
术语表
- BNSU＝
- 英国神经监测组；
- LHON＝
- 莱伯氏遗传性视神经病变；
- 女士＝
- 多发性硬化症；
- mtDNA＝
- 线粒体DNA；
- 项目组合管理系统＝
- 原发性进行性多发性硬化症；
- 名RRMS＝
- 复发缓解型多发性硬化症
莱伯遗传性视神经病变(LHON)是一种由母亲遗传的失明形式，其特征是视网膜神经节细胞的优先损失和随后的视神经变性。视力预后很差，大多数患者在他们的余生中仍然是合法的盲人，这对他们的生活质量产生了重大影响。1
在确定线粒体DNA (mtDNA)突变导致LHON后不久，病例系列描述了伴有LHON和多发性硬化症(MS)特征的患者中的m.11778A>G mtDNA突变。2这些患者均为女性，其中6例被认为有临床明确的MS，另外2例视力丧失，MRI显示白质异常提示脱髓鞘。进一步的报道和病例系列发表了与所有3个主要LHON突变相关的MS (m.11778A>G, m.3460A>G和m.14484T>C)，3.，4这种特殊的疾病被称为“哈丁病”(这里称为LHON-MS)。
鉴于LHON是一种罕见的疾病，在英格兰和其他北欧人口中，大约每3万到5万人中就有一人患有这种疾病，5−7越来越多的患者被描述为LHON-MS被认为比预期的要多。8这导致了LHON中线粒体功能障碍与MS中新出现的免疫机制之间相互作用的猜测。
为了解决这个问题，我们对LHON突变患者和ms样疾病(LHON- ms病例)进行了首次前瞻性研究，并将这些发现与已发表文献中系统确定的病例进行了比较。发表的病例是从临床病例报告和病例系列以及MS队列的分子遗传筛查中确定的。我们的目的是:1)定义具有重叠LHON-MS表型的大型队列患者的临床表型，2)将这种表型与“经典”LHON和MS进行比较，3)了解潜在的疾病机制，特别是这种关联是否纯粹是偶然发生的。
方法
流行病例调查。
英国的流行病例是通过英国神经学家协会协调的英国神经监测单位(BNSU)确定的。在2005年至2010年期间，BNSU每月联系超过600名英国神经学家协会成员，要求提供新的或现有的LHON和ms疑似病例的详细信息，研究小组联系通知BNSU的成员以获得同意，并收集1)描述性别、发病年龄和临床病程的临床数据，2)相关调查结果。其中包括脑磁共振成像;脑脊液细胞计数、蛋白含量和寡克隆带分析;诱发电位结果分析;mtDNA分析。符合MS当前诊断标准的病例被纳入9携带已知导致LHON的mtDNA突变，或携带LHON突变，临床调查与MS相符。9如果患者的最佳矫正视力为3/60 (Snellen)或更低，则被认为有资格注册为盲人。10
系统回顾已发表的LHON病例和ms样疾病。
2013年5月28日，在MEDLINE上使用以下搜索词对英语或法语撰写的医学文献进行了系统回顾，没有日期限制:(leber或leber's或lhon或线粒体疾病)和(MS或横切性脊髓炎或视神经脊髓炎或devic或devic's或nmo或白质病变或脱髓鞘或硬化或硬化's)。研究是由两位作者(G.P.和A.B.)独立进行的。数据收集由两位作者(G.P.和A.B.)独立完成，如果有任何分歧，将重新审查相关文章以达成共识。我们将LHON-MS病例定义为具有原发性LHON突变且临床描述与MS符合并具有适当的诊断测试结果的患者，或基于同期诊断标准被描述为具有“临床明确的”MS的患者。不符合这些标准的患者被排除在外。提取的数据包括突变状态、性别、发病年龄、首发症状(视觉或神经系统)、视力丧失类型(单侧、顺序或双侧同时)、受累对眼前间隔时间、视力丧失发作次数、对皮质类固醇的反应、是否存在眼痛、MS亚型(复发缓解型MS [RRMS]或原发性进展型MS [PPMS])、有无寡克隆带和MRI诊断结果。当有必要时，联系研究作者提供额外的临床信息。
多发性硬化mtDNA研究的meta分析。
2013年5月20日，在OvidSP MEDLINE上使用以下搜索词对英语或法语撰写的无日期限制的医学文献进行了系统回顾:(多发性硬化症和[线粒体dna或mtdna]和突变)。我们将我们的分析局限于使用等位基因特异性分析或mtDNA测序检测到的已知的mtDNA致病突变。我们排除了描述与常见多态mtDNA等位基因(>1%小等位基因频率)或mtDNA单倍群相关的报道。收集的数据包括3种主要LHON突变的阳性MS患者的数量，筛选的MS患者和对照组的数量，MS患者的入组标准，以及参与者的种族/民族。
标准方案批准，注册和病人同意。
获得了机构研究伦理委员会的批准，并获得了参与研究的所有患者的书面知情同意。
结果
流行病例调查。
BNSU接获27宗个案呈报，其中12宗个案来自11个谱系，符合我们的LHON-MS标准(表1)．1例(患者9)MS无视觉症状或体征，经鉴定为m.11778G>A突变。其他所有患者都有MS的临床图像，严重累及前视觉通路。15名患者被排除在外:i) 10名患者无法证实分子遗传学诊断，ii) 3名患者不符合MS标准，iii) 2名患者无法获得进一步的临床数据。
在BNSU调查中确定的12例患者中，9例携带m.11778A>G突变，2例携带m.3460A>G突变，1例携带m.14484A>G突变。其中11名患者为女性。所有患者均出现在成年早期至中期(平均年龄25.6岁，范围18-37岁)，临床和副临床证据均为MS (表1)．12例患者中有9例为RRMS, 3例为pms。
在11例视力丧失患者中，6例视力符合失明登记标准。其中4例患者在出现视觉症状时出现眼痛。1例患者表现为双侧视力丧失，另外9例在双眼受到影响前连续出现视力丧失，间隔时间长达17年(7例患者间隔时间超过1年)。其中5例患者在病程中有2次以上的视力丧失。4例患者出现症状后视力有一定程度恢复，4例患者在皮质类固醇治疗后初步略有改善。患者8的代表性MRI示于图1，附有基面影像及光学相干断层扫描(图2)．
(A)头部横轴T2液体衰减反转恢复图像显示脑室周围白质处多发卵圆形高信号病变。(B) T2矢状面显示病灶方向类似Dawson指。(C)颈椎T2矢状面显示多个高信号病灶，每个病灶小于一个脊柱节段。综上所述，这些发现符合多发性硬化症的MRI诊断标准。
(A)眼底镜检查显示双侧视神经萎缩(RE =右眼，LE =左眼)。(B)光学相干层析成像(OCT)测量是通过高分辨率光谱域Cirrus平台(Carl Zeiss Meditec, Dublin, CA)获得的。视网膜神经纤维层(RNFL)的平均厚度为右眼(OD) 70 μm，左眼(OS) 66 μm。(C)分析软件自动为患者选择合适的规范范围，乳头周RNFL测量值(暗迹)以颜色编码的分布百分位表示:i)红色<1%，ii)黄色1% - 5%，iii)绿色5%-95%。OCT测量证实了显著的RNFL变薄，与视盘苍白一致。颞-上-鼻-下-颞。
系统回顾已发表的案例。
搜索策略确定了122篇文章。在阅读摘要后，选择39个标题进行全文文章审查。这些文章的参考书目显示了另外8种出版物，它们也被包括在最后的审查中。从这47篇文章中，我们确定了44例符合我们纳入标准的患者。这些患者及其临床资料，连同参考文献，汇总于表e-1半岛投注体育官网®网址:www.半岛投注体育官网neurology.org．11例患者被排除在分析之外，因为他们没有足够的证据诊断MS，尽管存在LHON突变和旁临床调查提示MS(表e-2)。我们排除了13篇文献中报道的29例患者，并在表e-3中提供了排除的描述和原因(在22例病例中，最常见的排除原因是没有记录的原发性LHON突变)。
12例新发病例与已发表文献中确定的44例患者之间无统计学差异;因此，我们将2个数据集结合起来，以总结所有56例患者的显著特征。我们在表2．大多数患者在成年早期至中期发病，以女性为主(2.1:1)。大多数人有RRMS, m.11778G>A突变，视力预后不良。许多患者具有LHON的非典型特征，如首发时出现眼痛(47.6%)，另一只眼受累前间隔时间较长(平均1.66年，有一例长达17年)，视力丧失2次以上(25%)。
多发性硬化mtDNA研究的meta分析。
搜索策略确定了59篇文章，其中18篇是相关的，因此被纳入本研究。对这18篇文章进行参考检索后，又有4篇文章被纳入。我们总结了这22篇报道MS病例中致病性mtDNA突变频率的文章的结果表3．在筛查的1666例MS患者中，发现5例原发性LHON突变患者(这些患者也在表e-1中单独描述)。所有5例突变患者都有严重的早期视神经受累(5项研究中仅包含209例患者，3.，813、11−尽管在大多数这些研究中缺乏对照组使得这一发现难以评估)。在1436个匹配对照中没有发现LHON突变，尽管这与MS患者的突变率没有统计学差异(p= 0.066)。这项荟萃分析中MS患者的突变率与之前报道的人群中原发性LHON突变(同质或异质)的患病率没有统计学差异。14
讨论
在这里，我们描述了12例LHON mtDNA突变携带者，从BNSU的调查中前瞻性地确定了临床明确的MS，以及44例来自已发表文献的额外病例。本组患者的特征范围广泛，从典型的无视觉受累的RRMS，到严重的眼部受累和ms可导致的不同程度的神经功能障碍。总体而言，大多数患者有严重的视力损害(严重到50%为合法失明)，RRMS表型占主导地位，占70.2%。尽管我们的研究存在局限性，包括涉及BNSU的神经学家的病例的选择偏倚，病例报告的固有发表偏倚，以及我们文献综述的语言限制，但我们观察到我们的研究组与先前报道的病例之间的显型非常一致。
报道的LHON-MS患者与经典的LHON和典型的MS有何不同?与经典LHON相比，典型的发病年龄和双侧顺序视觉受累，以及缺乏视觉恢复。3个主要mtDNA LHON突变的分布也在先前基于人群的流行病学研究中报道的范围内。5−7然而，这些LHON- ms患者与LHON的标准人群在以下方面存在显著差异:患病女性占比(2.1:1)，出现2次以上视力事件(25%)或持续单侧视力丧失(8.5%)的患者比例很大，双眼发病时间间隔较长(平均1.66年，最高可达17年)。对于LHON来说，这是非常不寻常的，通常性别比例为4:1，男性更倾向于男性，患者只有2次视觉事件，几乎在6个月内(最多1年)双眼都会受到影响。15该病例系列表明，略多于一半的LHON- ms病例表现为LHON的非典型表型，基于上述典型LHON的非典型性特征(表2)．
当比较LHON-MS和MS时，共同的特征是发病年龄、女性的易感性和RRMS表型的优势(71.1%)。然而，在我们的研究中，与MS的重要区别是，视力受累的患者比例高(96%)，大多数患者缺乏眼痛(只有10例患者报告眼痛)，大多数患者缺乏视力恢复(72.1%)，以及50%的视力结果导致可记录的失明。这明显比典型的多发性硬化症更为普遍和严重，其中50%的多发性硬化症患者在整个病程中都有视力受累，其中85%至95%恢复视力优于6/9。16此外，超过90%的视神经炎患者通常伴有眼痛。17因此，LHON-MS似乎具有不同于LHON和MS的临床表型，这意味着两种疾病之间的机制相互作用。
在英国，LHON mtDNA突变在1/300的人群中被发现(1/ 1000的人群处于同源状态)，14MS的发病率为2.6/ 1000。18这表明，在英国人口中，大约每11.5万人中就有一人将同时携带LHON突变并偶然发展为MS。然而，如果我们假设只有同源LHON突变与疾病相关，那么在英国大约40万分之一的人口中，同源LHON突变与MS重叠。根据2011年人口普查的6300万人口，这相当于150人，远远超过我们通过全国调查确定的数字。因此，我们所确定的病例可能代表了相对常见的mtDNA突变和相对常见的神经炎症性疾病的偶然发现。基于这些观察，得出LHON mtDNA突变易导致MS的结论是不明智的，这得到了几项阴性研究的支持，这些研究筛查了MS队列中LHON mtDNA突变(表3)．
我们如何将这一结论与LHON-MS的独特表型相协调?有几种可能性:1)mtDNA突变改变了MS的表型，导致“非典型视神经炎”，这是无痛的，严重的，不可逆的;2)易患MS的遗传和环境因素，在女性中富集，在mtDNA突变携带者中沉淀急性LHON，否则他们将保持无症状;或3)以上的组合。换句话说，LHON mtDNA突变将导致一种巧合的炎症反应，影响已经易患ms的个体的脆弱的前视觉通路。在这种情况下，将存在相互依赖，并相互作用导致这种不寻常的表型。类似的情况也可能存在于线粒体视神经病变患者由于OPA1突变，患者被描述为同时发生多发性硬化症。19了解这种相互作用的机制很可能为这两种疾病的病理生理学提供新的见解。
LHON mtDNA突变导致呼吸链复合体I缺陷，20.考虑到最近观察到急性和慢性MS病变的呼吸链活性降低，21，22可以想象，这两种疾病通过ATP(三磷酸腺苷)合成缺陷在生化水平上相互作用。然而，LHON mtDNA突变也使细胞对凋亡细胞死亡敏感，可能使神经元暴露于炎症损伤的下游后果。也有证据表明mtDNA编码一种母体遗传的人类白细胞抗原，23如果释放到血液循环中，mtDNA本身可以促炎。因此，潜在的序列变化本身可能会改变炎症反应。有趣的是，我们报告的新病例中有2例是相关的(母亲和女儿)，5例发表的病例描述了其他受ms影响的家庭成员。这提高了LHON- ms遗传易感性的可能性，但在这个阶段很难知道这是否仅仅反映了LHON mtDNA突变在高风险核遗传背景下的共遗传，或者是否有其他因素起作用，如背景mtDNA单倍群。
考虑到这一点，我们应该如何治疗LHON-MS患者?有证据表明，依地本酮可能限制视力不一致且可能处于病程早期的LHON患者的进展。24在多发性硬化症中也有长期的疾病修饰药物经验，尽管这些尚未被证明对长期残疾进展有任何影响。25根据我们自己的经验，这是一个困难和情绪化的问题，目前数据不足，无法提供明确的指导。话虽如此，依地本酮在LHON中是安全的，可以预防视力障碍，并导致其中一个人的视力改善262例LHON-MS病例报告。26，27其他人报告使用了米托蒽醌，27，28一个病人的情况有所改善。28米托蒽醌被认为是选择性重度MS患者的一种治疗选择，但在更安全的替代药物的背景下，由于其严重的短期和长期不良反应，其使用很难被证明是合理的。29在任何情况下，MS患者中LHON突变的存在表明严重视力残疾的可能性很高，因此，尽管与长期益处有关的不确定性，早期疾病修饰治疗预防复发可能是更可取的。此外，最近的一项研究表明，部分MS患者在接受4-氨基吡啶治疗后，视觉诱发电位有所改善，30.这组视力预后严重的LHON-MS患者可能是MS的合适亚人群，可用于该药物的研究。
在缺乏任何证据的情况下，治疗应在ms管理专业知识的中心根据具体情况确定。显然需要以前瞻性、客观的方式评估这些不同的治疗方法。考虑到研究罕见疾病的治疗效果的难度，以及证明多发性硬化症治疗效果所需的研究规模，这将是极具挑战性的，确定一个可靠的、临床相关的生物标志物将为开发lhn - ms的新治疗方法提供一个有价值的工具，使开放标记研究成为这种毁灭性疾病的起点。
作者的贡献
Gerald Pfeffer:数据采集和分析，手稿作者/修订。Ailbhe Burke:数据采集和分析，手稿修改。Patrick Yu-Wai-Man:数据采集与分析，稿件修改。Alastair S. Compston:研究概念与设计，数据采集与分析，手稿修改。Patrick F. Chinnery:研究概念和设计，数据采集和分析，手稿作者/修订。
研究资金
没有针对性的资金报告。
信息披露
作者报告没有披露与手稿相关的信息。去半岛投注体育官网Neurology.org全面披露。
鸣谢
G.P.是加拿大健康研究所Bisby奖学金的获得者。A.B.是美国国家卫生研究所(NIHR)学术临床研究员。P.Y.-W.-M。是医学研究委员会(MRC, UK)的临床科学家。P.F.C.是纽卡斯尔泰恩基金会医院NHS信托的名誉神经病学顾问，是威康信托临床科学高级研究员(084980/Z/08/Z)，以及英国NIHR高级研究员。P.F.C.获得了来自威康基金会线粒体研究中心(096919Z/11/Z)、医学研究委员会(英国)转化性肌肉疾病研究中心、协会Française contre les Myopathies和EU FP7 TIRCON以及位于纽卡斯尔泰恩医院的NIHR纽卡斯尔生物医学研究中心和纽卡斯尔大学的额外支持。D.A.S.C.由剑桥NIHR生物医学研究中心支持。所表达的观点是作者的观点，不一定是NHS、NIHR或卫生部的观点。作者感谢英国神经监测部门和英国神经学家协会对这项研究的帮助。感谢Roger Barker博士、Simon Hammans博士、George Bhima博士、Owen Pearson博士、Neil Robertson博士、Cris Constantinescu博士和James Overell博士为本研究推荐患者。 With thanks to Dr. Maria A Rocca, Prof. M. Filippi, and Prof. Jacqueline Palace who provided additional information regarding previously published cases.
脚注
去半岛投注体育官网Neurology.org全面披露。作者认为相关的资金信息和披露(如果有的话)将在文章末尾提供。
这是一篇在创作共用署名许可下发布的开放获取文章，允许在任何媒介上不受限制地使用、分发和复制，前提是正确地引用了原始作品。
- 收到了2013年7月16日。
- 最终接受2013年9月13日。
- ©2013美国神经病学学会半岛投注体育官网
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