文摘
背景和目标在多发性硬化症(MS),免疫系统的加速老化(免疫衰老)可能与疾病发作或有关推动进展。DNA甲基化(DNAm)是一种表观遗传因素不同淋巴细胞亚型中,和特异性DNAm与DNAm女士在一生中不同,可以用来准确地估计生理年龄加速度,与一系列的障碍。本研究的目的是测试特异性后生年龄加速度(EAA)女士。
方法这是一个病例对照研究的监管使用现有DNAm几个独立的数据先前发表的研究。数据包括如果.idat文件从Illumina公司450 k或史诗阵列可用女士和一个年龄和sex-matched控制,同样的研究。多因素统计建模进行评估监管的主要结果。我们探索监管局的关系和女士,包括交互免疫特异性识别的影响。Cell-sorted DNA甲基化数据从3独立数据集被用来验证结果。
结果我们使用全血DNA甲基化数据从643年583例MS和非MS控件使用GrimAge算法计算监管局。MS组表现出增加监管与控制(大约9 m, 95%可信区间3.6 - -14.4),p= 0.001)。统计性反褶积与显示,监管局女士B cell-dependent的方式(βint= 1.7,95% CI 0.3 - -2.8),p= 0.002),无论b细胞比例。验证分析使用3 B细胞显示一个独立数据集丰富监管局增加5.1年例的价格相比女士控件(95% CI 2.8 - -7.4,p= 5.5×10−5)。相比之下,没有监管差异女士富含T的数据集。我们发现监管局是归因于Beta-2-microglobulin DNAm代理人(差异= 47546,95%可信区间10067 - 85026;p= 7.2×10−5),吸烟久(差异= 8.1,95% CI 1.9 - -14.2,p= 0.002)。
讨论这项研究提供了令人信服的证据表明,B细胞表现出明显EAA女士和支持的假设不成熟的B细胞免疫衰老起着作用,未来的研究应该关注女士女士在B细胞与年龄相关的分子机制。
术语表
- abc=
- 与年龄有关的B细胞;
- B2M=
- beta-2-microglobulin;
- CpG=
- cytosine-guanidine配对;
- DNAm=
- DNA甲基化;
- 监管局=
- 表观遗传年龄加速度;
- eim=
- 多发性硬化症的流行病学调查;
- ewa=
- 宽表观基因组协会研究;
- 地理=
- 基因表达综合;
- PACKYRS=
- 吸烟久
介绍
老化是许多疾病的一个主要危险因素。在自然衰老过程中,免疫系统在组成和功能经历了剧烈的变化,称为“免疫衰老。“这个过程的结果在减少自适应免疫反应,增加感染的易感性,增加炎症,并增加nonorgan-specific自身抗体生产(引用文献综述。1)。多发性硬化(MS)是一种复杂的疾病的中枢神经系统,这是由遗传和环境因素的影响。女士的一个特点是免疫系统的失调。已经证明的人(pw)女士的寿命较短和全因死亡率增加而与健康同行。2,3因此,pwm表现出过早衰老的免疫细胞。
表观遗传学,如DNA甲基化(DNAm),指的是可遗传的,但修改的基因调控机制代表了一个接口,用于环境和遗传因素影响基因组。DNA甲基化是指增加一个甲基DNA核苷酸(通常的胞嘧啶cytosine-guanidine配对(CpG))。和其他人,我们已经表明,在全球有差异甲基化的免疫细胞亚型的情况下而非MS女士控制。4,- - - - - -,7大多数CD19中观察到的差异+B细胞和单核细胞,减少发生在T细胞。4,7,- - - - - -,9此外,由于治疗观察到有明显的差异,尤其是CD4富马酸二甲酯使用后+T细胞和单核细胞。10,11
DNAm还与自然衰老过程变化。这是利用age-predicting算法(“后生时钟”),使用一组特定的论文认定来预测一个人的生理年龄。12第一代时钟包括霍瓦特pan-tissue时钟13和blood-specific所有时钟。14之间的差异(残余)DNAm年龄和实际年龄是由回归的表观遗传时代实足年龄,称为表观遗传时代加速度(EAA)。这些第一代时钟是有限的,他们只有预测实足年龄和弱与临床参数。这导致了第二代时钟的发展,包括PhenoAge时钟,15包含DNAm-based临床生物标志物的老化,和最新的时钟,GrimAge时钟,也包括DNAm-based代理人与衰老相关的血浆蛋白水平和DNAm-based代理人吸烟史(吸烟久)。16两个时钟预测基于DNA甲基化的生理年龄,但最近的证据表明,GrimAge提供优越的全因死亡率的预测相对于其他的时钟。17
鉴于女士和衰老之间的联系和监管局在其他神经疾病的证据,我们认为,监管可能会发生在pwm。一项研究与非ms相比,pwm控制表明pwm根据PhenoAge加速老化时钟,这在女性尤为明显。18然而,鉴于GrimAge时钟的优越性,我们想调查是否额外的表观遗传信息老化的女士可以使用一个更大的人口派生的女士使用GrimAge计算器。此外,我们研究了EAA女士在所有5个主要免疫细胞亚型特异性测试老化的影响。
方法
研究人群
这是一个多中心病例对照研究现有的DNA甲基化数据可以从先前的研究或从公共数据存储库。DNA甲基化数据用于全血GrimAge分析包括583例和643控制,这是合并数据集从3独立收集研究(2 1澳大利亚和瑞典)19,20.(Ref。21;泽维尔et al .,提交)。
第一个澳大利亚的数据集是由澳大利亚的多中心研究的基线DNAm数据环境和免疫功能(Ausimmune研究)。19例女士为本研究是从澳大利亚女士专家招募中心,主要是治疗单纯治疗天真的(82%),relapse-onset表型,在他们的第一个临床诊断中枢神经系统脱髓鞘在抽样(完整的研究细节,看到卢卡斯et al。19他们包括在这项研究如果他们可用ewa数据并转换为临床明确的女士了10年的随访研究。非ms控制与年龄、性别和地区。控制从澳大利亚选民名册中选择和匹配的病例的年龄、性别和地区。
第二个澳大利亚数据集包括普遍情况下完全复发发作的女士和各种治疗方法在样本收集21(公开的数据集从基因表达综合(GEO) [GSE106648])。这组被选relapse-onset MSBase注册表基于诊断的MS,欧洲种族,女性性,澳大利亚,最低5年的临床随访,至少3 relapse-independent扩大残疾状态量表(eds)得分记录,和可用的基因型和全血甲基化数据。在这项研究中,所有的参与者来自澳大利亚的第二个研究使用。这种情况下组没有控制,所以是性别与年龄匹配的数据从102年非ms控制从公开数据集通过宽表观基因组协会研究(ewa)数据中心。22非ms控制被年龄和性别选择。澳大利亚军团被异形使用Illumina公司英飞纳姆史诗数组。健康对照组选择从流行病学调查的多发性硬化症(eim)和匹配情况下吸烟状态(ref)。
瑞典的数据集从地理公开(GSE106648)和由普遍情况下与女士在治疗上主要是血液采样(66%),复发缓和表现型(86%),主要使用Illumina公司450 k,异形数组。20.
单独孤立的细胞类型包括数据汇集从3独立研究(相互独立的和全血研究)(澳大利亚、瑞典和挪威)从我们先前孤立的CD4细胞的研究+T细胞4,6,7,23(GSE130030)和CD19+B细胞。7,9CD4+t细胞数据集包括75例病例和85例对照。CD19的+B细胞包含相同的参与者CD4的子集+t细胞的数据集,加上额外的样品,和由35例和29控制,集中从2独立研究。参与者人口一直以前公布的细节,4,- - - - - -,6,23但都是反复发作,各种治疗方法和疾病有不同长度。中提供了一个总结eTables 1和2 (links.lww.com/WNL/C918)。
DNA甲基化分析
DNA甲基化分析给出其他的细节。4,- - - - - -,6总之,bisulfite-converted DNA被放大,支离破碎,杂化,要么Illumina公司英飞纳姆HumanMethylation450 BeadChip(瑞典/挪威CD4的数据+T细胞)或英飞纳姆MethylationEPIC数组(澳大利亚数据)使用标准协议。
生IDAT文件在使用冠军R包处理。24,25总而言之,IDAT文件加载和过滤去除严重执行调查,佳(检测样品p值> 0.01),探测位于已知的序列变化,探测位于X和Y染色体。β值然后使用BMIQ规范化方法。26批影响阵列和芯片使用战斗水平纠正算法。27细胞免疫细胞比例(%)估计是使用R包执行Epidish Epidish函数(doi.org/10.1186/s12859 - 017 - 1511 - 5),reference-based推理方法CIBERSORT(doi.org/10.1038/nmeth.3337)。
表观遗传的年龄计算和统计分析
AgeAccelGrim定义是一种由贪婪导致的残余回归EpigeneticAge实足年龄,是这项研究的主要测试变量,从此被称为EAA。13在这项研究中,EAA推导使用第一代Horvath)和所有时钟算法和第二代PhenoAge GrimAge时钟算法,以前都被描述。13,- - - - - -,16GrimAge时钟被构造成一个复合的DNA methylation-based血浆蛋白标记,其中包括adrenomedullin (ADM), beta-2-microglobulin (B2M),生长分化因子15 (GDF-15)、纤溶酶原激活物抑制剂1 (PAI-1)和金属蛋白酶组织抑制剂1 (TIMP1)和吸烟史(PACKYRS)。这些DNAm代理人是由前缀DNAm表示(例如,DNAmB2M)。
评估监管局对女士的影响结果,我们进行逻辑回归结果和女士的年龄,性别,和学习小组作为独立的变量。该模型结构也被用来评估协会调查女士的血浆蛋白特异性信号从全血,我们使用了交互项细胞%×监管局在接下来的物流模式:
女士在哪里01代表二进制结果女士(MS与控制)、和年龄,性和集团使用不正确的年龄,性别,和研究的起源。我们使用的交互项的β系数的指数效应的大小和方向p统计学意义价值代表cell-dependent EAA女士风险之间的关系。在纯化CD19+B细胞,我们使用皮尔逊相关性测试相关的年龄调整DNAm代理标记beta-2-microglobulin (B2M)和吸烟久的监管。
标准协议的审批、登记和病人同意
写,从所有参与者获得知情同意。方法按照制度进行指导人类实验。数据共享通过数据传输协议,批准的猎人新英格兰当地卫生区人类伦理委员会(HNE-LHD HREC),卡罗林斯卡研究所,莫纳什大学,澳大利亚国立大学。数据收集/生成在澳大利亚被批准HNE-LHD HREC,数字2019 / ETH12346和2020 / STE05703批准。数据收集/生成在瑞典地区伦理委员会批准,批准号码2004/1-4:6和2009/2107-31/2。
数据可用性
生idat ewa研究文件可从基因表达综合(GEO) (GSE106648)(澳大利亚2)和地理(GSE106648 GSE130029)(瑞典)。其他数据没有发表文章中由于空间限制可能共享(匿名)的要求任何合格的调查员到相应的作者,将指导委员会的批准。
结果
监管局在全血
我们观察到一个实足年龄和表观遗传年龄相关性强的全血1226人使用所有4时钟(R = 0.72 [PhenoAge],[所有和霍法,R = 0.77p< 0.001)(图1中,罪犯)。然而,相关使用GrimAge时钟是最强的(R = 0.91, 95% CI 0.90 - -0.92,p< 1×10−16)(图1一个)。鉴于先前描述的优越性GrimAge时钟17结合我们的研究结果,只有GrimAge时钟用于进一步分析。
散点图显示实足年龄之间的相关性和Grimage (A), phenoAge (B),所有(C)和Horwarth (D)的时钟在全血分析。浅灰色黑色女士= =情况控制。黑色线代表了最佳拟合线。
使用GrimAge时钟,我们计算EAA和观察到显著增加583例与643年相比非ms控件(图2一个),的情况下组展示一个女士EAA大约9个月的加速比对照组(差异(意味着——意味着控制)= 9.0,95% CI 3.63 - -14.36,p= 0.001)。评估潜在的混杂因素的数据引起的治疗使用或研究的起源,我们计算监管局分别为每个学习小组和参与者而不是治疗(N = 171,干扰素β(N = 32)和那些glatiramer醋酸(N = 5) (eFigure 1,links.lww.com/WNL/C914)。我们发现治疗不影响监管局(95% CI)也没有研究原产地(澳大利亚1平均差(例-控制)0.74,95%可信区间0.073 - -1.41;澳大利亚2平均差:2.01,95% CI 1.14 - -2.88,瑞典平均差:1.4,95% CI 0.54 - -2.32;p> 0.05)除了澳大利亚2研究参与者(这两种情况下和控制)EAA略低于其他两组(区别−1.84;95%可信区间2.33−−1.34)p= 5.8×10−13)(eFigure 2,links.lww.com/WNL/C915)。此外,我们监管之间进行了相关分析和疾病持续时间在瑞典队列仅仅是因为澳大利亚军团早发性女士,发现没有相关性(R = 0.15;95%可信区间-0.016 - 0.31;p= 0.075)(eFigure 3,links.lww.com/WNL/C916)。进一步分析使用一个逻辑模型中占起源的研究模型。
条形图显示例(浅灰色)和控制(深灰色)。(一)全血比较监管局的情况下和控制。(B)监管的全血比较男性和女性的个人情况和对照组。误差线代表均值的标准误差。* *p< 0.01,* * *p< 0.001,* * * *p< 0.0001。EAA =后生年龄加速度;ns =不显著。
以前的工作表明,与女性相比男性个人增加监管局的个人。28因此,我们调查了EAA分别在雄性和雌性个体。我们发现在我们的队列,女性个体也表现出负监管局(差异=−2.43,95% CI 3.07−−1.79,p= 1.10×10−15)。然而,我们发现女性病例显示女士增加监管相对于非MS同行(差异= 0.75,95% CI 0.29 - -1.21, P女性个人= 1.92 x 10−3),而男性患者女士还表示趋势增加监管相对于男性的个人,但这没有达到统计学意义(差异= 1.29,95% CI 0.072 - -2.51, P雄性个体= 0.052)(图2 b)。
GrimAge计算器使用DNAm代理人7血浆蛋白与生理年龄和吸烟久DNAm代理。进一步了解可能的潜在生物贡献者病例之间的监管和控制,我们评估的相对信号从每个这些DNAm-based血浆蛋白代理人。我们发现DNAmB2M (Beta-2-microglobulin)在很大程度上造成了信号(差异= 10189,95% CI−8015年到28394年,p= 7.2×10−5),DNAmPACKYRS(吸烟久)(差= 2.14,95% CI 0.85 - -3.42,p= 0.002)(表1)。
免疫特异性分析监管局的女士
先前的研究发现孤立的细胞类型有不同程度的年龄加速度。18因此,监管局中观察到的差异可能会影响细胞的异质性在整个血液样本。为了验证这个假设,我们首先使用了R包Epidish估计全血中细胞的比例。我们发现统计上显著的差异情况和控制自然杀伤(NK)细胞的比例(差异=−0.01,95% CI 0.012−−0.0062,p= 1.34×10−08年),CD8+t细胞比例(差异=−0.011,95% CI 0.016−−0.0057,p= 5.92×10−05),CD4+t细胞比例(差异= 0.01,95% CI 0.0037 - -0.016,p= 1.58×10−03),但是没有B细胞和单核细胞的差异(图3)。
图基箱线图显示意思和四分位范围的细胞比例(话说……列出所有细胞类型)的情况下与女士(浅灰色)和控制(深灰色)在合并后的数据集。黑钻石显示异常值。* *p< 0.01,* * *p< 0.001,* * * *p< 0.0001,ns =不显著。
评估是否EAA女士作用特异性的方式不同,我们测试了交互作用与细胞%的逻辑回归模型在考虑了年龄,性别和研究(图4,eTable 3,links.lww.com/WNL/C918)。的兴趣,CD19+B细胞显示出统计上显著的交互影响监管局(βint= 1.7,95% CI 0.30 - -2.78,p= 0.0061),而没有重大监管局和CD4细胞之间的交互+CD8 T细胞,+T细胞、NK细胞或单核细胞(p> 0.05)。
监管局在孤立的CD4+T细胞和CD19+B细胞
我们以前评估DNAm孤立的细胞亚型在pwm和控制。4,6,- - - - - -,8确定特异性DNA甲基化值预测的全血代表真实反映单个细胞亚型,验证我们的结果通过再次使用GrimAge计算器来评估监管数据从3先前孤立CD4的独立研究+T细胞4,6,7CD19和2的研究+B细胞。7,9从全血的结果预测,CD4细胞+T细胞显示,没有证据表明监管局(差异= 0.26,95% CI 0.59−-1.11,p= 0.55)(图5一个)。也与整个血液分析结果一致,在孤立的CD19监管局+B细胞的情况下,比对照组大约5.1岁(差异= 5.11,95% CI 2.84 - -7.38,p= 3.18×10−5)(图5 b)。
条形图显示了监管的情况下(浅灰色)和控制(深灰色)分离CD4(一个)+T细胞或(B) CD19+b细胞数量。误差线代表均值的标准误差。EAA =后生年龄加速度。
评估是否孤立CD19的信号+B细胞也主要来自DNAmB2M DNAmPACKYRS,我们评估监管之间的关系和每个DNAmB2M DNAmPACKYRS B细胞数据集(参见eTable 2,links.lww.com/WNL/C918每个数据集的细节)。监管局之间有显著相关性,DNAmPACKYRS (R = 0.78, 95% CI 0.67 - -0.86,p= 1.86×10−14)和DNAmB2M (95% CI 0.13 - -0.56 R = 0.37,p= 2.89×10−3)(图6和eTable 3)。独立分析每个数据集的研究表明学习小组之间没有显著差异(eFigure 4,links.lww.com/WNL/C917)。
讨论
我们使用GrimAge时钟来评估监管局(AgeAccelGrim) pwm,发现一个温和但显著监管局在pwm的价格相比非ms控制。EAA似乎最突出的男性个体,主要由CD19驱动+B细胞比其他细胞和DNAm替代标记物β2微球蛋白(B2M)和吸烟久(PACKYRS)。我们相信这项研究支持b细胞免疫衰老的概念作为一个贡献者女士疾病。
在这项研究中,我们确定了B细胞作为主要的贡献者EAA,从5细胞类型检查。b细胞生产已被证明会降低骨髓的实足年龄增加。一群独特的B细胞特征已经在动物实验中,称为过B细胞(abc)。29日,30.abc的体外和动物研究表明,他们倾向于分泌更多的促炎细胞因子,29日更长、更稳定与T细胞的相互作用,30.,31日和更有可能比年轻的B细胞分泌自身抗体。此外,B细胞具有类似表型属性abc出现在人类与一些自身免疫性疾病的影响。30.,32,33鉴于b细胞消耗的成功治疗女士是似是而非的女士,b细胞衰老导致的风险。进一步的研究描述B细胞功能性质的女士会感兴趣的。
GrimAge时钟使用DNAm代理各种血浆蛋白的标记。16我们发现DNAmB2M大大有助于监管局在全血和更特别的B细胞。Beta-2-microglobulin轻链是常见的抗原,HLA-B HLA-C,大多数MHC抗原。34参与免疫系统功能,可以增加IFN-gamma等细胞因子的存在,和il - 6。35B2M水平提出了多种疾病的生物标志物,包括但不限于多发性骨髓瘤,36前列腺癌,37和病毒感染。38Beta-2-microglobulin女士作为潜在生物标志物已被调查活动(引用文献综述。39);然而,结果是矛盾的,其可靠性是可疑的。然而,它可能是一个标志与干扰素β和cladribine疗法的功效。40未来的研究,调查EAA随着时间的变化在纵向队列处理数据将决定是否感兴趣的EAA放缓治疗使用。
我们还观察到很强的相关性与吸烟久和EAA DNAm代理,全血和B细胞。吸烟已被证明是与7.91年的GrimAge加速度16许多与年龄相关的疾病的主要因素。这是吸烟能够改变DNAm模式,41,- - - - - -,44和DNAmPACKYRS被发现是一个更好的全因死亡率的预测比自我报告吸烟。16原来的所有霍瓦特和时钟要求吸烟作为协变量,包括GrimAge时钟包括吸烟死亡率的预测;因此,它预计将受到吸烟状态的影响。
最近的一项荟萃分析的生物、社会和环境因素相关的表观遗传血液中老化认为男性是始终与EAA增加有关,不管种族。28我们的结果是一致的,表明男性比女性有较高的监管,无论疾病状态。另一项研究监管局的女士18使用阅读所有女士和PhenoAge时钟评估监管局在控制人口。所有和霍时钟是用来预测实足年龄。13,14PhenoAge和GrimAge时钟预测死亡率和表型衰老的年龄和使用生物标记在他们的预测;因此,只有PhenoAge时钟与结果适用于比较GrimAge时钟。15,16当我们比较进行的这项研究的结果Theodoropoulou et al .,我们发现我们的结果是一致的结果从PhenoAge时钟,女性个体EAA一般较低,但女性患者有更高的女士EAA比未受影响的女性。可能是平价可能发挥作用在减少监管局在女性。最近的一项研究平原等。45显示,与先前的女士怀孕的女性较低EAA 2.27年与女性相比那些从未怀孕的女士。它将对未来的研究包括女性的奇偶校验数据。
考虑到本研究的数据来自多个不同的研究中心,研究结果有潜在的偏见。然而,网站之间的孤立的细胞被以类似的方式处理(PBMCs(外周血单核细胞)是由密度梯度分离之后,磁珠分离)。4,6,7,9在全血,澳大利亚研究的DNA样本处理在同一中心,同时(纽卡斯尔)。此外,我们先前已经表明,甲基化信号强劲,血液样本存储和处理对甲基化资料的影响微乎其微。46我们还纠正起源的研究在我们的回归分析,进行亚组分析的研究起源,没有观察到监管局的大小差异研究。此外,澳大利亚1组的参与者主要是由他们的第一个脱髓鞘事件,而瑞典队列长度有不同疾病。因此,我们使用一个监管局和疾病持续时间之间的相关性分析。这个证明没有监管协会与疾病持续时间建议不仅疾病持续时间没有显著影响我们的结果也表明,监管局在疾病早期发展的礼物。
本研究受限于其回顾横断面性质。因此,我们无法调整的所有可能的临床变量与表观遗传年龄加速度等生命过程的社会心理压力,47暴露于毒素,48怀孕,49或并发症如BMI、感染、心血管疾病、肺功能,使用酒精,和心理健康指数等所有与GrimAge有关。28从我们的数据集,这些数据丢失和其他数据不存在subanalysis足够大的数字。我们也无法监管评估进展的影响,因为参与者的数量中等或主要的进步太小了,亚组分析。进一步的研究集中在这些人口会感兴趣的。
许多参与者在本研究抽样期间治疗。我们分析的影响治疗(治疗与不治疗)的2大军团,这些信息是可用的,未发现差异组(eFigure 1,links.lww.com/WNL/C914)。本研究动力不足检测孤立的细胞类型级别的差异。因此,我们发现它不可能治疗影响了我们的结果。较大的前瞻性收集的研究也调查新诊断病例之间的更改女士和病程长的患者,特别是在治疗,包括相关临床参数如平价,BMI和并发症在未来会感兴趣的。
我们已经表明,B细胞在女士表现出显著监管局。这是归因于beta-2-microglobulin和吸烟久。这些结果支持这一假设不成熟b细胞免疫衰老在女士中发挥作用。
研究资金
这项研究是由慈善资助(批准号1094)从猎人多发性硬化症筹款分支到猎人医学研究所。(中央情报局Maltby)。研究由女士严重性女士的资助发展联盟(格兰特:pa - 2002 - 36333,中央情报局Lechner-Scott),的AusImmune ewa数据由国家的资助社会女士(rg - 1803 - 30499,中情局Ponsonby)。
信息披露
诉大肠Maltby:已收到酬金的演讲生原体和默克医疗企业有限公司。她收到来自默克KGgA研究经费和生原体。b·泰勒:已收到旅行援助从默克公司,诺华和默克IDEC然后用广告板,赛诺菲,诺华和生原体。H。Butzkueven: has received institutional (Monash University) funding from Biogen, F. Hoffmann-La Roche Ltd, Merck, Alexion, CSL, and Novartis; has performed contracted research for Novartis, Merck, F. Hoffmann-La Roche Ltd, and Biogen; has taken part in speakers' bureaus for Biogen, Genzyme, UCB, Novartis, F. Hoffmann-La Roche Ltd, and Merck; and has received personal compensation from Oxford Health Policy Forum for the Brain Health Steering Committee. J. Lechner-Scott's institution receives nondirected funding and honoraria for presentations and membership on advisory boards from Sanofi Genzyme, Biogen, Merck KGaA, Teva, Roche, and Novartis Australia. All other authors have nothing to disclose. Go to半岛投注体育官网Neurology.org/N为充分披露。
承认
作者感谢Ausimmune侦探小组,其中包括教授布鲁斯·泰勒(塔斯马尼亚孟席斯研究所)教授wood Ponsonby(弗洛里神经科学研究所),教授罗宾·卢卡斯(澳大利亚国立研究所),英格丽·范德教授梅(塔斯马尼亚大学)教授帕特里夏·c·瓦莱里·(QIMR伯格霍夫别墅研究所),教授Keith亲爱的(阿德莱德大学),教授Alan库塔(昆士兰大学)教授特里德怀尔(默多克儿童研究所),特雷弗•帕特里克(弗洛里神经科学研究所)教授教授Tony McMichael(12月,澳大利亚国立大学)教授Michael P潘德(昆士兰大学),大卫·威廉姆斯(猎人新英格兰健康),博士和卡隆博士查普曼(Barwon健康)。最后,感谢所有作者pwm和控制参与这项研究。
附录的作者
脚注
去半岛投注体育官网Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
这篇文章加工费由作者。
提交和外部同行评议。处理编辑器是奥尔加Ciccarelli副主编,医学博士,博士FRCP。
编辑、页面285年
- 收到了2022年12月8日。
- 接受的最终形式2023年4月20日。
- 版权©2023年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。半岛投注体育官网
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