文摘
背景和目标尽管最近的进步,目前尚不清楚的各种基因/遗传变异相关的肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)交互修改患者的表型。本研究的目的是确定是否copresence ALS基因变异相关的互动对病程的影响。
方法研究人群包括1245名ALS患者识别通过皮埃蒙特注册ALS 2007年和2016年之间,没有携带1型超氧化物歧化酶,焦油DNA结合蛋白,融合在肉瘤致病性变异。控制766年意大利参与者年龄、sex-matched和地理位置匹配的情况。我们认为Unc-13同族体(UNC13A)(rs12608932)、钙调蛋白绑定转录激活1 (CAMTA111)(rs2412208),溶质载体家庭成员2 (SLC11A2)(rs407135),锌指蛋白512 b (ZNF512B)(rs2275294)变异以及ataxin-2 (ATXN2)polyQ中间重复(≥31)和染色体9 72年开放阅读框(C9orf72)GGGGCC intronic扩张(≥30)。
结果整个队列的平均生存时间是2.67年(四分位范围(差)1.67 - -5.25)。在单变量分析中,只有C9orf72(2.51年,差1.74 - -3.82;p= 0.016),ATXN2(1.82年,差1.08 - -2.33;p< 0.001)UNC13AC / C(2.3年,差1.3 - -3.9;p< 0.001)显著降低生存。在考克斯多变量分析中,CAMTA1也出现了相关的独立生存(风险比1.13,95%可信区间1.001 - -1.30,p= 0.048)。2的copresence有害的等位基因/扩张与短生存。特别是,中位数患者的生存CAMTA1G / G + G / T和UNC13AC / C等位基因是1.67年(1.16 - -3.08)相比,2.75年(1.67 - -5.26)的病人没有携带这些变体(p< 0.001);患者的生存CAMTA1G / G + G / T等位基因和ATXN2≥31中间polyQ重复是1.75年(0.84 - -2.18)(p< 0.001);患者的生存ATXN2≥31polyQ重复和UNC13AC / C等位基因是1.33年(0.84 - -1.75)(p< 0.001);患者的生存C9ORF72≥30和UNC13AC / C等位基因是1.66年(1.41 - -2.16)。每一对有害的等位基因/扩展特定临床表型有关。
讨论我们发现基因变异作为修饰符ALS的生存或表型可以作用于自己的。总体而言,54%的患者至少1有害的常见变异或重复扩张,强调我们的研究结果的临床影响。此外,修饰符的互动影响基因的识别是一个至关重要的线索来解释肌萎缩性侧索硬化症临床异质性和应该考虑在设计和解释临床试验的结果。
术语表
- 肌萎缩性侧索硬化症=
- 肌萎缩性脊髓侧索硬化症;
- ALSFRS-R=
- 修改后的肌萎缩性侧索硬化症功能评定量表;
- ATXN2 =
- ataxin-2;
- C9orf72 =
- 染色体9 72年开放阅读框;
- CAMTA1 =
- 钙调蛋白结合转录激活1;
- FTD=
- 额颞叶痴呆;
- 付家 =
- 融合在肉瘤;
- 全科医生=
- 全科医生;
- 人力资源=
- 风险比;
- 位差=
- 四分位范围;
- SLC11A2 =
- 溶质载体家庭11成员2;
- SOD1 =
- 1型超氧化物歧化酶;
- TARDBP =
- 焦油DNA结合蛋白;
- TDP-43=
- 焦油DNA结合protein-43;
- UNC13A =
- Unc-13同族体一;
- WGS=
- 全基因组测序;
- ZNF512B =
- 锌指蛋白512 b
脚注
去半岛投注体育官网Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
这篇文章加工费由国立卫生研究院资助。
先前发表在medRxiv doi:10.1101 / 2022.09.25.22280338。
提交和外部同行评议。处理编辑器是副主编安东尼·阿马托医学博士FAAN。
- 收到了2022年11月1日。
- 接受的最终形式2023年3月17日。
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