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2023年2月28日 ;100 (9) 半岛体育app苹果下载 开放获取

肌酸激酶、肌酸/肌酐的纵向评估比和肌生长抑制素作为监测Becker Muscular Dystrophy的生物标志物

查看ORCID配置文件Nienke M. van de Velde,沙滩Koeks,查看ORCID配置文件米尔科Signorelli,尼莎Verwey,查看ORCID配置文件莫里斯Overzier,查看ORCID配置文件Jaap A. Bakker,查看ORCID配置文件Gautam Sajeev,詹姆斯Signorovitch,查看ORCID配置文件瓦Ricotti,查看ORCID配置文件Jan Verschuuren,查看ORCID配置文件克里斯蒂布朗,查看ORCID配置文件Pietro Spitali,查看ORCID配置文件埃里克·h·尼克斯
第一次出版2022年12月5日, DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000201609
Nienke M. van de Velde
来自荷兰莱顿大学医学中心神经内科(n.m.v.,半岛投注体育官网 Z.K, j.v., E.H.N.),生物医学数据科学(M.S.),人类遗传学(n.v., m.o., P.S.),临床化学和实验室医学(J.A.B.);荷兰杜兴中心(n.m.v., j.v., p.s., E.H.N.);欧洲罕见神经肌肉疾病参考网络[ERN EURO-NMD] (n.m.v., Z.K., n.v., m.o., j.v., p.s., E.H.N.);荷兰莱顿大学数学研究所(硕士);Analysis Group Inc (g.s., J.S.),波士顿,马萨诸塞州;Solid Biosciences Inc (v.r., K.B.),剑桥,马萨诸塞州;以及英国国家卫生研究院大奥蒙德街医院生物医学研究中心、伦敦大学学院大奥蒙德街儿童健康研究所和大奥蒙德街医院信托基金。
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沙滩Koeks
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米尔科Signorelli
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尼莎Verwey
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莫里斯Overzier
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Jaap A. Bakker
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Gautam Sajeev
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詹姆斯Signorovitch
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瓦Ricotti
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Jan Verschuuren
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克里斯蒂布朗
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Pietro Spitali
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埃里克·h·尼克斯
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肌酸激酶、肌酸/肌酐的纵向评估比和肌生长抑制素作为监测Becker Muscular Dystrophy的生物标志物
Nienke M。范·德·维尔德,沙滩时Koeks,米尔科Signorelli,尼莎Verwey,莫里斯Overzier,傻瓜一个。赞美上帝,GautamSajeev,詹姆斯Signorovitch,瓦Ricotti,1月Verschuuren,克里斯蒂棕色(的),彼得罗Spitali,埃里克·H。尼克
半岛投注体育官网 2023年2月, One hundred. (9) e975-e984; DOI:10.1212 / WNL.0000000000201609

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摘要

背景及目标贝克尔肌营养不良症(BMD)缓慢而多变的疾病进展促使生物标志物的发展,以促进临床试验。我们探索了骨髓型病变患者血清中3种富含肌肉的生物标志物在4年时间内的变化,并研究了与疾病严重程度、疾病进展和骨髓型病变中肌萎缩蛋白水平的关系。

方法我们定量测量肌酸激酶(CK)使用国际临床化学联合会参考方法,肌酸/肌酐比(Cr/Crn)采用液相色谱-串联质谱法检测,肌生长抑制素(ELISA)检测血清,并在一项为期4年的前瞻性自然史研究中,使用北极星动态评估(NSAA)、10米跑步速度(TMRv)、6分钟行走测试(6MWT)和强迫肺活量评估功能表现。采用毛细管免疫分析法定量测定胫骨前肌肌营养不良蛋白水平。使用线性混合模型分析了生物标志物、年龄、功能性能、平均年变化和并发功能性能预测之间的相关性。

结果纳入34例患者106次就诊。8例患者在基线时无活动能力。Cr/Crn和肌肉生长抑制素是高度患者特异性的(两者的组内相关系数= 0.960)。Cr/Crn呈强负相关,而肌肉生长抑制素与NSAA、TMRv和6MWT呈强正相关(Cr/Crn rho =−0.869至−0.801,肌肉生长抑制素rho = 0.792至0.842,均为负相关p< 0.001)。CK与年龄呈负相关(p= 0.0002),但与患者的表现无关。Cr/Crn和肌肉生长抑制素与6MWT的平均年变化呈中度相关(rho =−0.532和0.555,p= 0.02)。肌萎缩蛋白水平与选定的生物标志物无关,也与运动表现无关。Cr/Crn、肌生长抑制素和年龄可以解释NSAA、TMRv和6MWT并发功能性能差异的75%。

讨论Cr/Crn和肌肉生长抑制素都可能作为BMD的监测生物标志物,因为当与年龄结合时,较高的Cr/Crn和较低的肌肉生长抑制素与较低的运动性能相关,并预测并发功能性能。未来的研究需要更精确地确定这些生物标志物的使用背景。

术语表

6 mwt=
六分钟步行测验;
ADP=
二磷酸腺苷;
三磷酸腺苷=
三磷酸腺苷;
弹道导弹防御=
贝克尔肌肉萎缩症;
CK=
肌酸激酶;
Cr / Crn=
肌酸和肌酐比 ;
简历=
变异系数;
DMD=
杜氏肌营养不良症;
FVC=
强迫肺活量;
国际刑事法庭=
同类内相关系数;
NSAA=
北极星门诊评估;
助教=
胫骨前;
TMRv=
10米运行速度

贝克尔肌营养不良症(BMD)的特征是由于分子质量异常的肌营养不良蛋白水平降低而引起的进行性肌肉无力。1BMD临床试验的开展一直具有挑战性,因为低发病率(约1:18 000男性活产,是杜氏肌营养不良[DMD]的三分之一)严重阻碍了患者招募。2此外,高功能变异性和缓慢的疾病进展导致在试验期间难以捕捉潜在的药物疗效。3.因此,需要客观的生物标志物来促进试验设计和进行。4例如,预后生物标志物可以通过选择更有可能发生临床事件的患者来丰富试验,从而减少最近概述的样本量。5

循环生物标记物由于易于获取、患者负担有限和成本相对较低而引起人们的兴趣。它们还可以反映患者的整体状况。为了识别DMD和BMD中可能的血液来源的生物标志物,已经通过多种方法进行了分析,包括大规模探索性“组学”方法和更有针对性的方法,例如,基于假设或以前的研究对有限数量的分子进行调查。6,-,11与肌肉结构或完整性相关的标记物是特别感兴趣的,因为肌肉组织被脂肪取代,这是肌肉萎缩状况(如BMD)的一个突出病理标志。肌酸激酶(CK),通常用作肌营养不良症的诊断生物标志物,可能不是监测疾病的最佳方法,因为它的血清水平由于膜病理和剩余肌肉量的变化,其次是其他因素,如季节变化和对体育活动的依赖。12或者,肌酸,从饮食中获得或在肝脏中合成,在肌肉中以恒定的速率非酶转化为肌酸酐。因此,肌酸向肌酐的转化与发生这种转化的保存肌肉组织的数量密切相关。同样,肌肉生长抑制素与肌肉质量有关,因为它是由骨骼肌组织产生和释放的。它还可以抑制过度的肌肉生长。13事实上,肌酸/肌酐比与健康对照组相比,DMD患者血清肌肉生长抑制素水平升高,而BMD和DMD患者血清肌肉生长抑制素水平较低。14,-,18虽然这些横断面研究提供的证据表明,肌酸/肌酐比(Cr/Crn)和肌肉生长抑制素可能适合作为生物标志物,但它们与长期功能表现的关系仍有待进一步证明。这些数据对于更紧密地定义使用循环生物标记物的潜在背景非常重要。

在一项成人BMD患者的纵向自然历史研究中,我们量化了CK、Cr/Crn和肌肉生长抑制素作为生物标志物,并评估了与疾病严重程度、疾病进展和预测并发表现的能力的相关性。

方法

患者特征和研究方案

参与者从荷兰营养不良病数据库中招募,参加2014年至2019年在莱顿大学医学中心进行的为期4年的前瞻性骨密度自然史研究。19年龄≥18岁的男性受试者根据以下标准诊断为BMD:遗传确认(框架内遗传变异)或其他基因变异DMD具有轻度临床表型基因(无类固醇治疗16年无活动>)。该研究方案包括4年1天的静脉血取样和测量多项功能测试,包括北极星动态评估(NSAA)、10米步行/跑步测试速度(TMRv)、6分钟步行测试(6MWT)和肺功能(预测的肺活量百分比[FVC%])。如前所述,由2名训练有素的观察员进行功能测试。20.,21在研究过程中失去行走能力的患者也进行了NSAA测试,以捕捉该量表的功能衰退。这些患者只能在颈部屈曲(0-2分)或仰卧(0-2分)上得分。患者也可以同意在基线或研究的第一年对胫骨前肌(TA)进行活检。

标准方案批准、注册和患者同意

临床资料和人体组织的获取、储存和处理均严格按照相关指南和规定进行。该研究得到了LUMC医学伦理委员会的批准。所有参与者均获得书面知情同意。

血液取样及分析

血液样本在室温下在血清收集管(SST, 3.5 mL)中凝固0.5-2小时。样品在20°C, 2350相对离心力下进一步离心10分钟。然后在−80°C冷冻1.5 mL血清等待使用。肌酸和肌酐分析采用前面描述的方法进行。22简而言之,将血清样本与内标溶液(d3-肌酸和d3-肌酐)混合。样品用乙腈脱蛋白。上清液在氮气下干燥,用丁醇/乙酰氯的混合物衍生。肌酸被转化为丁基酯,而肌酐仍然未活化,两者都以每升微摩尔测量。样品在氮气下再次干燥,并在流动相中重建。化合物使用Symmetry C18色谱柱分离,并使用串联质谱在MRM模式下检测。

采用国际临床化学联合会(International Federation of Clinical Chemistry)比色法在Roche Cobas 8000上分析CK (U/L)。采用ELISA法检测肌生成抑制素(pg/mL)。n. DGDF80),包括激活试剂盒(cat. DGDF80)。编号:DY010)和质量控制集794 (cat。n。QC98)。所有产品均来自美国明尼苏达州明尼阿波里斯市Bio-Techne公司的研发系统,并按照制造商的说明进行操作。使用四参数Logistic (4PL)回归计算肌肉生成抑制素值。

所有分析均重复进行。在分析中使用样本的平均值。当变异系数(CV)超过30%时,样本被排除。

肌营养不良蛋白量化

如前所述,使用毛细管免疫分析法从TA肌肉活检中定量肌营养不良蛋白百分比。2313例患者在基线时进行了活检。在另外7例患者中,肌肉活检是在基线前4-5年进行的,这是之前一项自然史研究的一部分,共产生了20例肌萎缩蛋白定量患者。24

统计分析

Cr/Crn、CK和肌肉生长抑制素的纵向轨迹采用线性混合模型建模25对于生物标志物的对数转换值,我们将患者特异性随机截距和年龄作为固定效应协变量。由于可用的患者和数据点太少,所以没有添加患者特定的随机斜率。模型采用限制性最大似然估计。使用类内相关系数(ICC)研究患者中每种生物标志物的异质性水平。在随机截距的线性混合模型中,ICC是对来自同一患者的重复测量之间相关性的估计,它提供了来自不同患者的轨迹分离程度的指示。生物标志物与年龄的相关性使用F检验进行检验,自由度使用Satterwhite校正确定。26使用Benjamini-Hochberg方法对所有进行的分析进行多次测试校正。27

对于至少有2次给定功能测试测量的患者,通过拟合线性回归模型估计功能测试的平均年变化,将功能测试作为响应,时间(年)作为该患者所有可用数据点的协变量。

通过测量患者特异性随机截取的生物标志物与功能测试之间的Pearson相关性来评估患者中生物标志物与疾病严重程度、疾病进展和肌萎缩蛋白百分比的相关性。然后将随机截距解释为每个患者与所研究队列平均值的偏差。

并发性能的预测是使用不同预测因子(年龄、Cr/Crn、CK、肌肉生长抑制素和肌萎缩蛋白)组合的线性模型计算的。预测性能用乐观修正的R来衡量2基于自举。28

数据可用性

可应要求向合格的调查人员提供匿名数据。

结果

36例患者被纳入自然史研究。一名患者不同意采血,另一名患者因在基线随访后撤回同意而被排除在外。其余34例患者共就诊123次。13名患者的17次就诊中缺少血清样本。19例患者在第四年随访时未分析CK水平,因为在前3年研究的初步分析中未发现CK水平与功能测试的相关性。在7次随访中,肌生成抑制素水平无法测定(4次随访中,样本不足,3次随访中,CV%过高)。因此,Cr/Crn、肌生长抑制素和CK水平分别在106次、99次和87次访问时可用。

患者的基线特征见表1.8例患者在基线时无活动能力(定义为在没有支持的情况下无法进行TMR)。三名患者在研究期间失去了行走能力。患者的功能能力差异很大。例如,在门诊患者中,NSAA基线评分从5到34分不等。34例患者中有26例FVC大于80%。2例患者在夜间进行呼吸支持。

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表1

基线特征

生物标记物与年龄的相关性及生物标记物间的相互相关性

Cr/Crn和肌生长抑制素的ICC均较高,0.960 (图1A及B),表明这2个标志物的值在患者之间具有很强的特异性和高度异质性。两种生物标志物均与年龄(调整后)无关p值分别为0.626和0.147)。CK的患者特异性较低(ICC = 0.550,图1 c),并随着年龄的增长而下降(调整后)p= 0.0002)。混合模型对所有生物标志物的估计列于表1 (links.lww.com/WNL/C505).Cr/Crn和肌生成抑制素的值高度相关(ρ = - 0.85,调整后)p< 0.001,图2一个),与CK(调整后)相关性较低p= 0.362和p= 0.034,图2B及C).

图1
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图1 骨密度疾病患者的生物标志物随时间变化

肌酸和肌酐比(A),肌生成抑制素(B),肌酸激酶(C)比肌肉生长抑制素是高度针对病人的。只有肌酸激酶随时间显著下降(调整后)p= 0.002)。骨密度=贝克尔肌营养不良症;Cr/Crn =肌酸/肌酐比;CK =肌酸激酶。

图2
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图2 骨髓型血管病患者中生物标志物的相互关联

肌酸和肌酐比(A)、肌生成抑制素(B)、肌酸激酶(C)。肌酸/肌酐之间存在高度的交叉相关比和肌生长抑制素(A),但CK没有(B, C)。BMD = Becker肌营养不良;Cr/Crn =肌酸/肌酐比;CK =肌酸激酶。

生物标志物与疾病严重程度、疾病进展和肌萎缩蛋白百分比的相关性

在流动患者中,NSAA、TMRv和6MWT与Cr/Crn呈强负相关(ρ <−0.80,调整后)p< 0.001,图3A及C和图1,links.lww.com/WNL/C505),并与肌肉生长抑制素(ρ > 0.79,调整后)呈正相关p< 0.001,图3B和D由于NSAA也在研究期间失去活动能力的患者中进行,我们还将生物标志物与仅活动患者的NSAA评分进行了关联。Cr/Crn和肌生长抑制素仍然与NSAA高度相关(ρ =−0.83和ρ = 0.85,分别调整后)p< 0.001)。功能测试与CK (ρ≤0.25,经调整)无关p> 0.33,图1)。植被覆盖度与Cr/Crn适度相关(ρ =−0.45,调整后)p= 0.02),肌肉生长抑制素(ρ = 0.58,调整后p= 0.001), CK (ρ = 0.55,调整后p= 0.003)。

图3
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图3 生物标记物与患者功能测试的相关性

北极星门诊评估随机截量(A, B)和10米跑步速度(C, D)与肌酸/肌酐随机截量高度相关比和肌肉生长抑制素。Cr/Crn =肌酸/肌酐比;北极星动态评估;TMRv = 10米运行速度。

Cr/Crn和肌肉生长抑制素与6MWT的平均年变化呈中度相关(ρ = - 0.53,调整后)p= 0.02, ρ = 0.56,调整后p= 0.016,图4a - c)。3个生物标志物与功能测试和肺功能的年平均变化之间的所有其他相关性均较弱(−0.27 < ρ < 0.10,调整后)p> 0.39,图2,A-I,links.lww.com/WNL/C505).这3种生物标志物均与肌肉中的肌营养不良蛋白水平无关,在TA肌肉中量化(ρ < 0.17,图3,A-C)。

图4
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图4 BMD患者6MWT年平均变化与生物标志物的相关性

6MWT的年平均变化与肌酸/肌酐有中度相关性比(A)和肌生成抑制素(B),与肌酸激酶(C)相关性较弱。6MWT = 6分钟行走试验;骨密度=贝克尔肌营养不良症;Cr/Crn =肌酸/肌酐比;CK =肌酸激酶。

使用年龄、生物标志物和肌萎缩蛋白百分比预测并发功能表现

根据NSAA、TMRv和6MWT评估,单独使用每种预测因子时,肌肉生长抑制素(bootstrap-corrected R2= ~ 50%)和肌酐/肌酐比(bootstrap-corrected R2= 55%-60%) (图5).年龄和这两种生物标志物的组合将解释方差增加到约75%。肌萎缩蛋白百分比似乎并没有改善预测,尽管只有20名患者有肌萎缩蛋白数据可用。肌酐/肌酐可预测并发肺功能(FVC%)约为35%比10%为肌肉生成抑制素,30%为生物标志物与年龄结合(数据未显示)。

图5
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图5 使用年龄、肌萎缩蛋白和生物标志物预测并发功能表现

北极星动态评估(A)、10米跑步测试(B)和6分钟步行测试(C)。柱状后面的数字表示每个预测的可用数据点的数量。Cr/Crn =肌酸/肌酐比;CK =肌酸激酶;Dystr =肌萎缩蛋白;北极星动态评估;TMR = 10米跑试验;6MWT = 6分钟步行测试。

讨论

在这项为期4年的前瞻性研究中,我们旨在调查Cr/Crn、肌肉生长抑制素和CK是否可以作为BMD疾病严重程度和进展的生物标志物。Cr/Crn和肌肉生长抑制素,而不是CK,具有高度的患者特异性,与疾病严重程度相关,但与4年内的疾病进展无关。这些生物标志物的并发功能表现随年龄的变化可达75%。我们的研究表明,Cr/Crn和肌肉生长抑制素可能是BMD的候选监测生物标志物。

缺乏能够在罕见和缓慢进展疾病的试验期间显示变化的结果测量,阻碍了临床试验中潜在药物的开发和评估。美国食品和药物管理局将监测生物标志物定义为一种随时间测量的生物标志物。29监测生物标志物一般可用于多种目的,包括检测治疗效果或疾病进展或确定药物是如何代谢的。因此,这一术语涵盖了几种类型的生物标志物,包括预后、预测、反应(药效学)和安全性生物标志物。Creatine用于肌酸/肌酐比来源于饮食,但也可以在肝脏中使用胍乙酸和s -腺苷-蛋氨酸合成。它在需要高能量的组织如骨骼肌组织中起能量缓冲器的作用。在肌肉活动不活跃的时期,肌酸通过磷酸基从三磷酸腺苷(ATP)转移到肌酸而磷酸化生成磷酸肌酸。这种可逆的转移由CK催化并产生二磷酸腺苷(ADP)和一个磷酸基。在肌肉细胞的高能量需求时期,磷酸肌酸的磷基团从ADP转移到产生ATP,可以在肌肉剧烈运动的几秒钟内发生。30.肌酸在人体肌肉组织中以每天约1.7%的恒定速率非酶转化为肌酐,然后释放到血液中并由肾脏清除。31随着肌肉质量的减少,这是典型的肌肉营养不良症,更少的肌酸转化为肌酸酐,导致肌酸与肌酸酐的比例增加。血清肌酐已被证明在一些神经肌肉疾病中降低,包括DMD, BMD和脊髓性肌萎缩。14,15,32,-,34两项以儿童肌营养不良症患者为主的大型队列研究表明,肌酐水平将DMD与BMD区分开来,且与功能呈负相关;在较小的DMD (n = 32)和BMD (n = 4)恶化患者中,肌酐也与疾病进展相关,2个时间点跨越多年。32,33肌肉生长抑制素(或生长分化因子8)是转化生长因子β超家族的成员,作为肌肉生长抑制剂。35它是由骨骼肌组织中的肌细胞和成纤维细胞产生和释放的。36肌生成抑制素以一种潜在形式在血液中循环,作为2个c端二聚体和2个n端抑制前域的复合物。当原结构域被切割时,肌生成抑制素二聚体变得活跃,并可与肌肉组织中的其受体复合物激活素受体IIB (ActRIIB)和激活素受体样激酶(ALK) 4或ALK5类型1受体结合。结合时,肌肉生长抑制素通过3种不同途径抑制肌肉生长;肌生成通过丝裂原激活蛋白激酶激活和Smad 2/3磷酸化以及随后的核易位下调,蛋白质合成通过抑制哺乳动物雷帕霉素信号通路靶点而减少。37在各种肌肉萎缩症的小鼠模型中,抑制肌肉生长抑制素途径已被证明可导致肌肉肥大。38,-,41与BMD和面肩胛肱骨肌营养不良症相比,临床上更严重的疾病如DMD和SMA患者的循环肌肉生长抑制素水平似乎更低。16,17此外,在DMD患者中,其水平似乎随着年龄的增长而下降。因此,肌肉生长抑制素的下调可能是由于临床疾病更严重的患者的内在疾病过程,也可能是肌肉量的直接结果(例如,能够产生肌肉生长抑制素的肌肉组织的数量)或两者的结合。

我们的研究结果与DMD之前的发现相一致,即较高的Cr/Crn与较低的功能性能相关。15在DMD和2B型肢带肌营养不良患者中,较低的肌肉生长抑制素水平与功能下降微弱相关。16当只考虑肌生长抑制素的基线测量时,这些结果可以在我们的BMD队列中得到重复(ρ =−0.410,p= 0.052,数据未显示),但Cr/Crn (ρ = 0.279,p= 0.177,数据未显示)。此外,与仍能行走的患者相比,患有DMD和BMD的非行走患者的肌肉生成抑制素显著降低。16然而,考虑到DMD和BMD等疾病的进行性,在横断面研究中很难证明生物标志物和功能表现之间的关系,其中年龄本身往往与功能衰退有关。在我们的研究中,较低的Cr/Crn和较高的肌肉生长抑制素水平与年龄校正后更好的功能表现相关,因此支持这些标记物与年龄影响之上的并发表现相关的结论。

尽管肌肉生长抑制素和Cr/Crn与运动表现有很强的相关性,但我们观察到仅在6MWT中,生物标志物与平均年下降之间存在中度和显著的相关性,而与NSAA和TMRv的相关性较弱且不显著。6MWT最初是作为一种工具开发的,用于测量运动中涉及的所有系统的整体和综合反应,如肺和心血管系统,以及肌肉代谢。42它的功能是测量耐力,而TMRv测量的是短暂的峰值活动,NSAA是日常生活活动的重要测量。虽然生物标志物如Cr/Crn和肌肉生长抑制素反映了多年来耐力的变化,而不是短暂峰值活动或日常生活活动的变化,但在我们的研究中(手稿正在准备中),在研究的4年里,部分患者在任何功能测量中缺乏明显的功能下降,这可能无法在性能测试中识别这些变化。这尤其适用于功能量表,如NSAA,其中观察到下限/上限效应,因此掩盖了检测每年功能变化的可能性,因此与生物标志物的相关性。

同时使用肌肉生长抑制素和Cr/Crn与年龄一起预测并发功能性能比使用单一预测器更准确。这些并发功能预测的结果与先前的研究一致,在这些研究中,为了优化DMD的试验设计,开发了几种用于未来功能变化的预后预测模型。这些模型包括多达1137名患者,23305次观察,并报告了使用多个预测因子而不是单一预测因子对未来功能性能变化的更准确预测。使用综合临床因素,如走动功能和类固醇使用的多种测量,未来表现的解释方差高达50%-60%。43,-,45尽管个体数量和观察结果较少,但我们的模型具有较高的预测准确性,这表明添加肌酸、肌酸酐和肌肉生成抑制素可提高性能预测的准确性。此外,肌萎缩蛋白在预测中缺乏加性准确性与我们小组和其他人先前的研究相一致,这些研究表明,肌萎缩蛋白百分比与功能表现的相关性有限,尽管在我们的研究中,只有大约一半的BMD患者可获得肌萎缩蛋白百分比。24,46在另一项涉及52名患者的研究中,肌萎缩蛋白与几种功能指标呈中度正相关。47

应该承认有几个限制。在研究期间,患者和患者之间的抽血情况各不相同,抽血发生在临床评估之前或之后。我们在分析中只纳入了动态评估。抗肌萎缩蛋白仅在一小部分患者中可用。这可能会影响并发性能预测的准确性。我们无法控制这项研究的饮食/补充摄入量和身体瘦质量。这可能会影响总生物标志物水平,应在未来的研究中进行研究。虽然我们的研究包括纵向血清样本和临床数据,以确定潜在的监测生物标志物,但所提供的数据显示,随着时间的推移,Cr/Crn和肌肉生长抑制素和功能量表都有微小变化。这目前限制了更密切地界定这些物质使用背景的可能性。

总之,Cr/Crn和肌肉生长抑制素可以作为BMD的监测生物标志物,因为较高的Cr/Crn和较低的肌肉生长抑制素与校正年龄后患者的表现相关,并且当与年龄结合时,它们可以改善并发功能表现的预测。需要更长时间的随访,增加样本量和/或关注功能下降率更相似的患者,以更多地了解Cr/Crn和肌肉生长抑制素与BMD功能和疾病里程碑的纵向关系,以阐明它们作为监测生物标志物的潜力。此外,还应研究血清生物标志物与定量MRI测量之间的相关性,因为已有研究表明,肌肉MRI也可作为DMD和BMD疾病进展的生物标志物。48,49

研究资金

该研究由荷兰卫生研究与发展组织(海牙,荷兰)的赠款113302001和Stichting Spieren for Spieren(赠款号SvS15)资助。生物标记物的分析由Solid Biosciences Inc.资助。

信息披露

N. M. van de Velde, Z. Koeks, M. Signorelli, N. Verwey, M. Overzier和J.A. Bakker报告无相关披露;G. Sajeev和J. Signorovitch是Analysis Group的员工,该公司是一家咨询公司,接受了Solid Biosciences的资助来支持这项研究;V. Ricotti是DiNAQOR AG的联合创始人;J.J.G.M. Verschuuren报告没有相关披露;K.J. Brown是Solid Biosciences, Inc .的员工和股东;P. Spitali曾担任Astellas、BioClinica BV、Epirium、EspeRare、Marathon、PTC、Sarepta、Solid Bio、Summit Therapeutics PLC和D-RSC Consortium的科学顾问。LUMC已收到所有偿还款项。没有收到个人经济利益;E.H. Niks一直是BioMarin、GSK、Eli Lilly、Santhera Pharmaceuticals、Italfarmaco SpA、Roche Pharma、ReveraGen、NS Pharma、FibroGen、Alexion和Argenx在提交的工作之外进行的临床试验的现场首席研究员。他还担任BioMarin, Summit, PTC Therapeutics, Wave Life Sciences, Edgewise, Epirium Bio, Janssen和RegenxBio的顾问。 All reimbursements were received by the LUMC. No personal financial benefits were received. Go to半岛投注体育官网Neurology.org/N全面披露。

鸣谢

作者对所有参与本研究的患者表示感谢。

附录的作者

表格

脚注

  • 去半岛投注体育官网Neurology.org/N全面披露。作者认为相关的资金信息和披露(如果有的话)将在文章末尾提供。

  • 文章处理费由莱顿大学医学中心资助。

  • ↵*这些作者作为共同资深作者做出了同样的贡献。

  • 提交并经外部同行评审。处理编辑是Renee Shellhaas,医学博士,MS。

  • 收到了2022年1月26日。
  • 最终接受2022年10月11日。
  • 版权所有©2022由Wolters Kluwer健康公司代表美国神经病学学会出版。半岛投注体育官网

这是一篇开放获取的文章,根据创作共用署名许可4.0 (CC BY)它允许在任何媒介上不受限制地使用、传播和复制,前提是正确地引用原始作品。

参考文献

  1. 1.↵
    1. Flanigan公里,
    2. 邓恩DM,
    3. 冯Niederhausern一个,et al。
    无意义突变相关的贝克尔肌营养不良:DMD基因内外显子定义和剪接调控元件之间的相互作用.哼Mutat。2011;32(3.):299-308.doi:10.1002 / humu.21426
    OpenUrl CrossRef PubMed
  2. 2.↵
    1. Bushby公里,
    2. Thambyayah米,
    3. Gardner-MedwinD
    .贝克尔肌萎缩症的患病率和发病率.《柳叶刀》.1991;337(8748):1022-1024.doi:10.1016 / 0140 - 6736 (91) 92671 - n
    OpenUrl CrossRef PubMed
  3. 3.↵
    1. Comi全科医生,
    2. Prelle一个,
    3. BresolinN,et al。
    贝克尔肌营养不良症的临床变异性。遗传、生化和免疫组化相关.大脑。1994;117(Pt 1):1-14.doi:10.1093 /大脑/ 117.1.1-a
    OpenUrl CrossRef PubMed
  4. 4.↵
    1. Ferlini一个,
    2. Flanigan公里,
    3. LochmullerH,
    4. MuntoniF,
    5. t Hoen巴勒斯坦权力机构,
    6. 麦克纳利E
    .ENMC杜氏肌营养不良生物标志物国际研讨会2014年1月24-26日,荷兰纳尔登.Neuromuscul Disord。2015;25(2):184-198.doi:10.1016 / j.nmd.2014.09.004
    OpenUrl CrossRef
  5. 5.↵
    1. 克尔KF,
    2. 罗斯J,
    3. 朱K,et al。
    评估临床试验预后丰富的生物标志物.中国新药临床试验.2017;14(6):629-638.doi:10.1177 / 1740774517723588
    OpenUrl CrossRef PubMed
  6. 6.↵
    1. AyogluB,
    2. Chaouch一个,
    3. LochmullerH,et al。
    罕见疾病中的亲和蛋白组学:肌肉萎缩症血液生物标志物的BIO-NMD研究.EMBO Mol Med。2014;6(7):918-936.doi:10.15252 / emmm.201303724
    OpenUrl 摘要/免费的全文
  7. 7.↵
    1. HathoutY,
    2. 马拉地语RL,
    3. Rayavarapu年代,et al。
    mdx小鼠模型中血清蛋白生物标志物的发现和杜氏肌营养不良患者的跨物种比较.哼,Mol Genet。2014;23(24):6458-6469.doi:10.1093 /物流/ ddu366
    OpenUrl CrossRef PubMed
  8. 8.↵
    1. CapitanioD,
    2. Moriggi米,
    3. TorrettaE,et al。
    杜氏肌营养不良症和贝克尔肌营养不良症肌肉的比较蛋白质组学分析:改变有助于保存贝克尔肌营养不良症患者的肌肉功能.J恶病质肌减少肌。2020;11(2):547-563.doi:10.1002 / jcsm.12527
    OpenUrl CrossRef
  9. 9.↵
    1. 伯奇点,
    2. PogoryelovaO,
    3. 戈尔茨坦R,et al。
    肌源性蛋白作为监测三种形式肌营养不良疾病进展的血清生物标志物.神经肌肉病。2015;2(3.):241-255.doi:10.3233 /算法- 140066
    OpenUrl CrossRef
  10. 10.↵
    1. StrandbergK,
    2. AyogluB,
    3. 鲁斯一个,et al。
    血液来源的生物标志物与杜氏肌营养不良的临床进展相关.神经肌肉病。2020;7(3.):231-246.doi:10.3233 /算法- 190454
    OpenUrl CrossRef
  11. 11.↵
    1. Signorelli米,
    2. AyogluB,
    3. 约翰逊C,et al。
    纵向血清生物标志物筛查确定苹果酸脱氢酶2为杜氏肌营养不良的候选预后生物标志物.J恶病质肌减少肌.2020;11(2):505-517.doi:10.1002 / jcsm.12517
    OpenUrl CrossRef
  12. 12.↵
    1. Barp一个,
    2. 费列罗一个,
    3. Casagrande年代,
    4. MoriniR,
    5. ZuccarinoR
    .神经肌肉疾病中的循环生物标志物:已知和新发现.生物分子。2021;11(8):1246.doi:10.3390 / biom11081246
    OpenUrl CrossRef
  13. 13.↵
    1. 香农交流,
    2. 李SJ
    .由于肌肉生成抑制素基因的突变,牛的肌肉加倍.美国国家科学研究院。1997;94(23):12457-12461.doi:10.1073 / pnas.94.23.12457
    OpenUrl 摘要/免费的全文
  14. 14.↵
    1. 博卡SM,
    2. Nishida米,
    3. 哈里斯米,et al。
    在一项自然史研究中发现杜氏肌营养不良的代谢生物标志物.《公共科学图书馆•综合》.2016;11(4):e0153461.doi:10.1371 / journal.pone.0153461
    OpenUrl CrossRef
  15. 15.↵
    1. SpitaliP,
    2. HettneK,
    3. TsonakaR,et al。
    多种形式肌肉营养不良的横断面血清代谢组学研究.细胞与分子医学。2018;22(4):2442-2448.doi:10.半岛中国官网1111 / jcmm.13543
    OpenUrl CrossRef
  16. 16.↵
    1. 伯奇点,
    2. PogoryelovaO,
    3. PalandraJ,et al。
    与遗传性肌肉疾病进展相关的血清肌肉生长抑制素浓度降低.J神经。2017;264(3.):541-553.doi:10.1007 / s00415 - 016 - 8379 - 6
    OpenUrl CrossRef
  17. 17.↵
    1. 总司长V,
    2. JoubertR,
    3. HourdeC,et al。
    神经肌肉疾病中肌肉生长抑制素通路的下调可能解释了抗肌肉生长抑制素治疗方法的挑战.Nat Commun。2017;8(1):1859.doi:10.1038 / s41467 - 017 - 01486 - 4
    OpenUrl CrossRef
  18. 18.↵
    1. Anaya-Segura妈,
    2. Garcia-Martinez足总,
    3. Montes-Almanza拉,et al。
    杜氏肌营养不良和载体检测的非侵入性生物标志物.分子.2015;20.(6):半岛中国官网11154-半岛中国官网11172.doi:10.3390 / molecules20半岛中国官网0611154
    OpenUrl CrossRef
  19. 19.↵
    1. 范登卑尔根JC,
    2. Ginjaar乙肝,
    3. 范·埃森AJ,et al。
    荷兰45年的杜氏肌营养不良症.神经肌肉病。2014;1(1):99-109.
    OpenUrl
  20. 20.↵
    1. 麦当劳厘米,
    2. Henricson埃克,
    3. 汉JJ,et al。
    6分钟步行试验作为杜氏肌营养不良的一种新的结果测量方法.肌肉神经.2010;41(4):500-510.doi:10.1002 / mus.21544
    OpenUrl CrossRef PubMed
  21. 21.↵
    1. 马佐尼E,
    2. MartinelliD,
    3. Berardinelli一个,et al。
    北星动态评估,杜氏肌营养不良男孩的6分钟步行测试和计时项目.Neuromuscul Disord。2010;20.(11):712-716.doi:10.1016 / j.nmd.2010.06.014
    OpenUrl CrossRef PubMed
  22. 22.↵
    1. Bodamer办公自动化,
    2. BloeschSM,
    3. 格雷格基于“增大化现实”技术,
    4. Stockler-Ipsiroglu年代,
    5. O ' brien我们
    .同位素稀释电喷雾串联质谱法分析胍乙酸和肌酸.临床化学学报。2001;308(1 - 2):173-178.doi:10.1016 / s0009 - 8981 (01) 00480 - 6
    OpenUrl CrossRef PubMed
  23. 23.↵
    1. KoeksZ,
    2. 詹森AA,
    3. 现场C,et al。
    在Becker肌营养不良症中使用毛细管免疫分析法检测肌营养不良蛋白在肌肉间的低变异性和随时间稳定的表达.Sci代表。2021;11(1):5952.doi:10.1038 / s41598 - 021 - 84863 - w
    OpenUrl CrossRef
  24. 24.↵
    1. 范登卑尔根JC,
    2. Wokke黑洞,
    3. 詹森AA,et al。
    贝克尔肌萎缩症患者的肌萎缩蛋白水平与临床严重程度.神经外科精神病学。2014;85(7):747-753.doi:10.1136 / jnnp - 2013 - 306350
    OpenUrl 摘要/免费的全文
  25. 25.↵
    1. 麦卡洛克CE,
    2. 塞尔老
    .广义、线性和混合模型.John Wiley & Sons;2004.
  26. 26.↵
    1. Kutzetsova一个,
    2. BrockhoffPB,
    3. 克里斯坦森RH
    .ImerTest包:线性混合效果模型中的测试.J统计软件。2017;82(1):1-26.
    OpenUrl CrossRef PubMed
  27. 27.↵
    1. BenjaminiY,
    2. HockbergY
    .控制错误发现率:一种实用而强大的多重测试方法.统计Soc B(方法学)。1995;57(1):289-300.
    OpenUrl
  28. 28.↵
    1. 埃夫隆B
    估计预测规则的错误率:对交叉验证的改进.美国统计协会。1983;78(382):316-331.
    OpenUrl CrossRef
  29. 29.↵
    美国卫生和公众服务部食品和药物管理局.杜氏肌营养不良症及相关肌营养不良症:工业治疗指导药物的开发.访问时间为2021年11月17日。fda.gov /媒体/ 92233 /下载
  30. 30.↵
    1. Wyss米,
    2. Kaddurah-DaoukR
    .肌酸和肌酐代谢.杂志牧师。2000;80(3.):1107-1213.doi:10.1152 / physrev.2000.80.3.1107
    OpenUrl CrossRef PubMed
  31. 31.↵
    1. 沃克简森-巴顿
    .肌酸:生物合成、调节和功能.酶相关区。1979;50:177-242.doi:10.1002/9780470122952.甲烷
    OpenUrl CrossRef PubMed
  32. 32.↵
    1. 王l,
    2. 徐米,
    3. 刘D,et al。
    血清肌酐作为肌营养不良症的生物标志物:一项横断面和纵向研究.BMC神经。2021;21(1):372.doi:10.1186 / s12883 - 021 - 02382 - 7
    OpenUrl CrossRef
  33. 33.↵
    1. 张H,
    2. 朱Y,
    3. 太阳Y,et al。
    血清肌酐水平:鉴别杜氏肌营养不良与贝克尔肌营养不良的补充指标.Dis标记。2015;2015:141856.doi:10.1155 / 2015/141856
    OpenUrl CrossRef
  34. 34.↵
    1. 阿尔维斯退休研究中心,
    2. 张R,
    3. 约翰斯通AJ,et al。
    血清肌酐是脊髓性肌萎缩进行性去神经的生物标志物.半岛投注体育官网神经学。2020;94(9):e921-e31.doi:10.1212 / WNL.0000000000008762
    OpenUrl 摘要/免费的全文
  35. 35.↵
    1. 香农交流,
    2. Lawler我,
    3. 李SJ
    .一种新的tgf - β超家族成员对小鼠骨骼肌质量的调节.自然.1997;387(6628):83-90.doi:10.1038 / 387083 a0
    OpenUrl CrossRef PubMed
  36. 36.↵
    1. 李SJ
    .肌肉生长抑制素的细胞外调节:肌肉质量的分子变阻器.Immunol endor Metab Agents Med Chem。2010;10:183-194.doi:10.2174 / 187152210793663748
    OpenUrl CrossRef PubMed
  37. 37.↵
    1. ElkinaY,
    2. 冯Haehling年代,
    3. 安加SD,
    4. 施普林格J
    .肌肉生长抑制素在肌肉萎缩中的作用:综述.J恶病质肌减少肌.2011;2(3.):143-151.doi:10.1007 / s13539 - 011 - 0035 - 5
    OpenUrl CrossRef PubMed
  38. 38.↵
    1. DumonceauxJ,
    2. 玛丽年代,
    3. BeleyC,et al。
    肌生长抑制素通路干扰和肌萎缩蛋白拯救联合增强了营养不良mdx小鼠的破伤风和特异力.摩尔。2010;18(5):881-887.doi:10.1038 / mt.2009.322
    OpenUrl CrossRef PubMed
  39. 39.↵
    1. 李y,
    2. Lehar一个,
    3. 泽尔年代,et al。
    肌肉生长抑制素抑制引起的肌肉肥大加速了肥力失调症的退化.哼,Mol Genet。2015;24(20.):5711-5719.doi:10.1093 /物流/ ddv288
    OpenUrl CrossRef PubMed
  40. 40.↵
    1. 哈瑞P,
    2. Malerba一个,
    3. Lu-NguyenN,et al。
    抑制肌肉生长抑制素改善眼咽肌营养不良(OPMD)患者的肌肉萎缩.J恶病质肌减少肌.2019;10(5):1016-1026.doi:10.1002 / jcsm.12438
    OpenUrl CrossRef
  41. 41.↵
    1. 瓦格纳基米-雷克南,
    2. 香农交流,
    3. WinikN,
    4. 李SJ
    .在mdx小鼠中,肌肉生长抑制素的缺失可减轻肌肉萎缩的严重程度.安神经。2002;52(6):832-836.doi:10.1002 / ana.10385
    OpenUrl CrossRef PubMed
  42. 42.↵
    1. 实验室ATSCoPSfCPF
    .ATS声明:六分钟步行测试指南.Am J呼吸危重护理医疗。2002;166(1):半岛中国官网-117.doi:10.1164 / ajrccm.166.1.at1102
    OpenUrl CrossRef PubMed
  43. 43.↵
    1. GoemansN,
    2. Vanden Hauwe米,
    3. SignorovitchJ,
    4. 吞下E,
    5. 首歌J,
    6. 协同轨迹分析P
    .杜氏肌营养不良患者6分钟步行距离变化的个体化预测.《公共科学图书馆•综合》.2016;11(10):e0164684.doi:10.1371 / journal.pone.0164684
    OpenUrl CrossRef
  44. 44.↵
    1. GoemansN,
    2. 黄B,
    3. 凡登豪米,et al。
    杜氏肌萎缩症患者定时爬4级楼梯变化的预后因素,以及衡量药物疗效的意义:一项多机构合作.《公共科学图书馆•综合》.2020;15(6):e0232870.doi:10.1371 / journal.pone.0232870
    OpenUrl CrossRef
  45. 45.↵
    1. LarkindaleJ,
    2. 金年代,
    3. LingineniK,
    4. 施密特年代,
    5. 科里D,
    6. 罗梅罗K
    .杜氏肌营养不良的临床试验模拟工具的开发.2021年访问。c-path.org/wp-content/uploads/2021/04/Development-of-a-regulatory-ready-clinical-trial-simulation-tool-for-Duchenne-muscular-dystrophy_Abstract_WMS_2020.pdf
  46. 46.↵
    1. 贝格斯说啊,
    2. 霍夫曼EP,
    3. 斯奈德小,et al。
    探索贝克尔肌营养不良患者变异性的分子基础:肌营养不良蛋白基因和蛋白质研究.Am J Hum Genet。1991;49(1):54-67.
    OpenUrl PubMed
  47. 47.↵
    1. 贝罗l,
    2. CampadelloP,
    3. Barp一个,et al。
    贝克尔肌营养不良症的功能改变:对肌营养不良症临床试验的影响.Sci代表。2016;6:32439.doi:10.1038 / srep32439
    OpenUrl CrossRef
  48. 48.↵
    1. 范·德·维尔德纳米,
    2. Hooijmans太,
    3. Sardjoe Mishre自闭症谱系障碍,et al。
    在贝克尔肌营养不良中,使用定量肌肉MRI和功能评估来确定最佳生物标志物的选择方法.半岛投注体育官网.2021;97(5):e513-e22.doi:10.1212 / WNL.0000000000012233
    OpenUrl 摘要/免费的全文
  49. 49.↵
    1. WillcocksRJ,
    2. 鲁尼WD,
    3. TriplettWT,et al。
    杜氏肌营养不良大队列磁共振生物标志物的多中心前瞻性纵向研究.安神经。2016;79(4):535-547.doi:10.1002 / ana.24599
    OpenUrl CrossRef PubMed

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