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使用基线指标预测老年人认知衰退的广告病态,脑血管疾病和神经退化

劳埃德·普罗塞,艾米Macdougall,卡罗尔·h·Sudre,艾米丽·n·曼宁,伊恩·b·马龙,菲比沃尔什,奥利维亚Goodkin,休·彭伯顿,弗雷德里克Barkhof,基尔特•简•Biessels,David m .现金,约瑟芬巴恩斯,阿尔茨海默病的神经影像学
第一次出版2022年11月10日, DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000201572
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背景和目标痴呆是一个日益严重的社会经济挑战,需要早期干预。标志物,可靠地预测在疾病的早期临床进展过程更好的援助的选择个人未来审判参与。在这里,我们的能力基线相比,单一时间点生物标志物(CSF淀粉样1-42,CSF ptau - 181,白质hyperintensities(负责人),脑microbleeds,全脑体积,和海马体积)来预测个体认知正常下降后转换为轻度认知障碍(MCI) (CNtoMCI)和MCI后来转换为一个阿尔茨海默病(AD)的诊断(MCItoAD)。

方法从广告标准化基线生物标志物数据神经影像倡议2 (ADNI2) /去纵向诊断数据(包括ADNI3)。Cox回归模型评估生物标志物与临床诊断时间变化使用所有可用随访时间点。模型适合生物标记一起单变量和多变量模型。风险比率(小时)进行比较来评估生物标志物。在CNtoMCI和MCItoAD组分别分析。

结果CNtoMCI (n = 189),有强有力的证据表明,更高的负责人卷(单个模型:1.79人力资源,p= 0.002;全面调整模式:人力资源1.98,p= 0.003),降低海马体积(个人:0.54人力资源,p= 0.001;0.40完全调整:人力资源,p< 0.001)与转换相关MCI单独和独立。MCItoAD (n = 345),降低海马(单个模型:0.45人力资源,p< 0.001;全面调整模式:人力资源0.55,p< 0.001)和全脑体积(个人:0.31人力资源,p< 0.001;0.48完全调整:人力资源,p= 0.02),增加脑脊液ptau(个人:1.88人力资源,p< 0.001;1.61完全调整:人力资源,p< 0.001),降低脑脊液淀粉样蛋白(个人:0.37人力资源,p< 0.001;0.62完全调整:人力资源,p= 0.008)最强烈与转换关联广告单独和独立。

讨论降低海马体积是一个一致的临床转化预测MCI和广告。CSF和脑容量生物标志物预测MCI的转换为广告,而研究负责人预测MCI从认知正常的转换。的预测能力研究负责人CNtoMCI组可能被解释为一些在不同病理通路,如血管性认知障碍。

术语表

广告=
阿尔茨海默病;
ADNI=
阿尔茨海默病的神经影像学;
CDR=
临床痴呆评定;
招商银行=
脑microbleeds;
CN=
认知正常;
化学汽相淀积=
脑血管疾病;
人力资源=
风险比;
MCI=
轻度认知障碍;
患者的=
细微精神状态检查;
SMC=
重要的内存问题;
研究负责人=
白质hyperintensities;
TIV=
颅内总额

老年痴呆症影响全世界超过5000万人,使其成为我们这个时代最大的社会经济挑战。1痴呆的情况下,将有约50% - -75%的主要诊断阿尔茨海默病(AD),比例高的情况下,混合在尸检病理。2早期诊断和预测的临床进展是必要的,因为早期干预,在认知显著下降之前,很可能会导致更有效的治疗。标志物预测的临床进展在那些没有最初的认知障碍和轻度认知障碍(MCI)更好的援助的选择个人未来试验的参与。作为生物标志物代表不同的病理过程,评估个人和独立表语能力高于其他人将进一步通知我们理解的复杂性在MCI和AD进展。

有一种普遍的共识,即生物标志物代表标志病态的广告,如脑淀粉样沉积细胞外和细胞内磷酸化τ纠结积累,先于神经退行性变的生物标志物。3估计在临床广告,这些生物标记已经偏离大约10 - 15年前最早的认知障碍的迹象,4一些报道的淀粉样蛋白改变之前τ。CSF淀粉样蛋白生物标记和τ同意尸检淀粉样蛋白沉积和τ积累,分别。5脑脊液β淀粉样蛋白(1-42)和磷酸化τ181 (ptau)有不同的报道能力预测临床健康对照组的变化。在单变量模型、淀粉样蛋白和ptau已被证明与进展有重大关联,MCI症状出现6但当建模与整个大脑卷,只有更高的ptau水平已被证明对进展。7附加报告binarize CSF淀粉样蛋白和ptau分为积极和消极组发现淀粉样蛋白或ptau积极与发展为广告或痴呆,CSF淀粉样显示增加集团在ptau分离。8

神经退行性病变的下游生物标志物在痴呆脑萎缩。9之前的研究使用Cox回归建模与MCI参与者发现单一时间点整个大脑和海马体积广告未来发展的预测。10,11一些研究结果表明,全脑体积,海马体积,和CSF淀粉样蛋白分别预测遗忘型MCI向AD转换,而在多变量模型中,只有整个大脑和海马体积是重要的。12几乎没有关于这些生物标记物的使用在预测下降从控制到MCI。

一些报道突出脑血管病(CVD)共存的广告。13,14心血管疾病有许多成像特性与不同基础疾病有关。白质hyperintensities(负责人)的假定血管起源和脑microbleeds (CMBs) 2这样的成像特性被认为代表了不同的病理过程,15与神经退化。16,17更高的负责人负担在基线与后来发展为MCI有关,18和增加负责人卷MCI发病前已报告发生。19研究负责人已被证明与MCI症状出现在个人总τ,低水平的20.但当与脑脊液生物标记(淀粉样蛋白和ptau)建模。因为负责人和招商银行出现在广告中,和混合的发现在单变量和多变量模型小,这些标记分别预测进展和评估模型与生物标志物的广告和神经退行性变的很重要。

Cox回归模型评估经典生物标志物通常专注于单变量模型,生物8,10,11有一些在多变量模型中探索AD-related生物标记的关联。7,12,20.因为多个病理经常出现在广告中,考虑到这些生物标志物的个人和独立协会是有用的。这将进一步帮助推断标记参与竞争广告病理学和阐明始终与临床进展相关的生物标记物。

在这项研究中,我们评估单一时间点(基线)病理学生物标志物及其分离和独立的能力来预测随后的那些没有痴呆的临床进展。在这里,我们用生存分析探讨脑脊液生物标记是否AD-related病理学(淀粉样蛋白和τ)、神经退行性生物标志物(整个大脑和海马卷),和措施的CVD(负责人和招商银行)是有用的在预测临床进展。除了评估每一个标记的预测价值,我们安装一个多变量模型包括所有生物标志物预测MCI从正常认知的发展(CN) (CNtoMCI)和广告MCI (MCItoAD)。通过专注于单一时间点生物标志物,我们的目标是评估的临床效用横断面(单一访问)措施因为纵向指标不可能对所有个人收集。

我们假设预测遗忘型MCI向AD转换从CN MCI和会有所不同,因为每组的初始临床阶段。此外,我们假设多个生物标志物将比个人更好地预测转换生物标志物由于病态存在于组织的异质性。

方法

队列

数据用于本文的准备从广告获得神经影像倡议(ADNI)数据库(adni.loni.usc.edu)。ADNI启动于2003年,是一个公私合营的伙伴关系,由首席研究员迈克尔·w·维纳。ADNI的主要目标是测试是否连环MRI,宠物,其他生物标记,可以结合临床和神经心理学评估衡量MCI的进展和早期的广告。最新信息,请参阅adni-info.org。

在这项研究中,新入校ADNI2 /参与者CN,或MCI,在基线评估(遵循筛选访问),也包括在内。这些参与者随后通过ADNI2 /去,继续ADNI3。CN组包括那些被标记为CN或重要的内存问题(SMC);那些在MCI组晚期或MCI根据早期筛查的访问。

所有人包括在当前研究的良好的健康状况和在55 - 90岁之间,讲一口流利的英语或西班牙语,有可靠的研究伙伴和Hachinski得分< 5。只有与保存活动参与者的日常生活和一个没有任何其他重要的神经障碍除了疑似广告被包括在内。

CN人定义为拥有一个细微精神状态检查(MMSE)得分24至30(包容)基线和临床痴呆评定(CDR)得分为0。CN人正常的以education-adjusted分数延迟回忆韦氏记忆量表1段的逻辑内存。CN个体主观报告内存被贴上SMC的担忧。MCI患者被要求有一个MMSE得分24至30(包容)基线,目标失忆education-adjusted韦氏记忆量表得分第二逻辑内存,一个全球CDR等于0.5,主观记忆问题的报告。

个人被诊断在基线、月6月12日,然后每年。在这些时间点的变化诊断记录。在随访,那些证据的临床进展给出了由医师诊断转换网站,而那些可能已经收到了回归诊断与改进。对于那些与MCI向AD进展,个人与广告定义为有MMSE得分20至26(包容),0.5或1.0的CDR,主观记忆问题,NINCDS-ADRDA标准可能的广告。

要包括在这项研究中,个体必须有完整的措施脑脊液β淀粉样蛋白1-42和磷酸化τ181 (ptau)基线访问和合适的核磁共振扫描,产生了质量度量的研究负责人,招商银行,整个大脑,海马,颅内总额(TIV)测量。

CSF测量

基线CSF淀粉样1-42 ptau 181测量(untransformed ADNI1)从ADNI获得生物标志物核心(宾夕法尼亚大学)使用microbead-based多重免疫测定,该INNO-BIA AlzBio3 RUO测试(Fujirebio,根特,比利时),在Luminex平台上(Luminex集团、奥斯汀、TX) (UPENN_CSF_Biomarker_Data_Master [ADNI1去2],版本:2016-07-05)。

假定脑血管测量

假定血管起源的研究负责人卷幕上的大脑区域计算使用《(应用于天赋和t1影像)。21所有输出都是视觉评估由经验丰富的评级机构。22

的数量可能和定microbleeds识别和计算使用Microbleed解剖量表使用T2 *三成像。23天赋和t1加权成像都注册T2 *三成像,以确保准确microbleeds的识别。microbleed识别和负责人的检查,使用软件包NiftyMIDAS (UCL)医学影像计算中心。24

脑容量测量

全脑体积,海马体积,TIV提取从t1扫描。全脑体积计算使用半自动的大脑地图,25质量控制和手动编辑使用大富翁。26品质管理海马体积计算使用的步骤,27使用测地线和蒂夫人是计算从t1影像信息流动标签融合框架。28

人口统计资料

诊断和人口统计数据(年龄、性别、种族、教育和随访时间)从ADNI下载数据库(adni.loni.usc.edu/)。

统计分析

数据转换

我们最初对数转换(日志2)负责人然后标准化Cox回归模型中使用的所有生物标记物产生z分数。标准化使一致性和比较个人的生物标志物诊断预测变化的能力。我们进一步创建一分为二生物标志物使用中值分割对于那些促进进展生物标志物显示显著的预测结果可视化。因为它的双峰特性,用于建立高斯混合模型的价值CSF淀粉样蛋白用于二分结果(割点256 pg / mL)。这是使用R执行29日和以前使用这个变量。30.

基线(点)首次变量分析

CNtoMCI和MCItoAD组分别进行了分析。连续的措施,我们使用线性回归评估那些将不同于那些是否保持稳定。研究负责人,对数转换研究负责人是在回归模型中使用。对于二进制变量,使用Fisher精确检验。

建模发展的预测

CNtoMCI和MCItoAD组分别进行了分析。Cox比例风险回归使用,它可以允许比较结果(诊断变化和生存概率)和数据审查。单个模型分别对每个生物标志物以及多变量模型(完全调整)。

建立灾害是否不断随着时间的推移,测试比例风险评估。在非比例危害的实例,介绍了一个交互的日志时间为每个非比例标记。

似然比进行了测试比较不同模型的拟合优度。哈勒尔的c指数被用来评估全面调整与单变量模型的预测能力。与非比例危险模型,加权c指数,31日它允许平均风险比(人力资源)发现即使在非比例危险的存在。

除了个人和完全调整后的模型,我们创建了其他探索性模型不同的组组合(eTables 1和2,links.lww.com/WNL/C477)。这些探索性模型包括CSF模型(淀粉样蛋白,ptau),假定血管模型(负责人,microbleeds),和一个神经退化(体积)模型(整个大脑,海马)。

协变量调整和

人口,TIV是包括作为一个讨厌的协变量线性回归评估不同的负责人,海马体积,和全脑体积组。Cox回归模型,年龄是作为协变量。Cox回归模型,其中包括研究负责人,海马体积,全脑体积还包括TIV视为公害协变量。未经调整的Cox回归模型的结果(除了TIV妨害变量)和结果模型随着年龄的增长,性,和教育则反是eTables 3 - 6所示,links.lww.com/WNL/C477。

可视化的结果

可视化数据,我们创建森林图显示每个标记分别建模的人力资源和95% CIs(使用从单个模型输出)和独立(从完全调整模型)。对于重要的生物标志物,我们生产kaplan meier曲线显示转换概率随着时间的推移使用一分为二值。

标准协议的审批、登记和病人同意

ADNI、协议和知情同意表格在每个参与机构审查委员会批准的网站。

数据可用性

从ADNI匿名数据可用(adni.loni.usc.edu/),包括数据将被要求提供任何合格的调查员。

结果

从最初的1217年,661名参与者被移除,因为不完整的数据(n = 395, CNtoMCI;MCItoAD, n = 266)。额外的22个参与者由于波动,恢复或失踪的纵向诊断(n = 3, CNtoMCI;n = 19日MCItoAD)。

剩下的534人(CNtoMCI n = 189;MCItoAD, n = 345)被纳入本研究(表)。CNtoMCI集团,我们发现转换器是在基线(年龄4岁p< 0.001)和负责人(体积的两倍p< 0.001)比那些保持稳定和认知能力正常。在这个组,转换器CSF较低淀粉样蛋白(p= 0.002),整个大脑卷(p= 0.001),海马卷(p< 0.001)相比那些保持稳定。MCItoAD组中,我们发现转换器是近2岁(p= 0.04)在基线平均水平较高的CSF ptau (p< 0.001)和更大比例的个人microbleeds (p= 0.01)。那些从诊断为MCI向AD转换的CSF水平较低淀粉样蛋白(p< 0.001),整个大脑卷(p< 0.001)和海马体积(p< 0.001)相比那些保持稳定。完整的人口统计显示值排除eTable 7个人报告之前,links.lww.com/WNL/C477。

把这个表:
表

基线人口统计学和测量控制MCI和MCI向AD组

CNtoMCI

分别和完全调整模型,研究负责人负担和降低海马体积最密切相关的转换从CN MCI (图1)。充分调整后的模型中,有一个强大的协会之间更高的负责人(HR 1.98;p= 0.003)和较低的基线海马体积(HR 0.40;p< 0.001)与转换。降低脑脊液淀粉样蛋白水平分别与转换(HR 0.63;p< 0.001)。没有证据表明CSF ptau microbleeds,或全脑体积与转换。使用似然比检验,有证据显示,充分调整后的模型有一个更好的选择与每个个体模型(p< 0.004,所有测试)和更高的哈勒尔的c指数完全调整模型(0.77)与个体的标记。

图1
图1 风险比率CNtoMCI组

人力资源成绩(连同上下CI限制)分别从Cox回归模型和完全调整模型(包含所有生物标记),随着年龄的调整。单个模型,研究负责人、海马体积和全脑体积,和完全调整模型TIV调整。成比例的风险(PH)假设是在所有实例(p> 0.05,所有的测试)。个人酒吧视觉表示这些小时及其不确定性估计()上限和下限。酒吧小于1强调降低水平与进展相关的生物标志物,而酒吧上面1强调增加了生物标志物的水平与发展相关联。酒吧穿越1与临床进展并没有很显著的关联性。CN =认知正常;HR =风险比;TIV =颅内总额;研究负责人=白质hyperintensities。

额外的CSF模型,假定血管和体积eTable 1中被报道,links.lww.com/WNL/C477。CSF淀粉样蛋白(HR 0.62;p= 0.02)脑脊液中预测模型,研究负责人(HR 1.75;p= 0.004)在假定血管模型,预测和海马体积(HR 0.55;p= 0.006)在体积模型预测。

为研究负责人报告图2一个kaplan meier曲线表明,明确区分那些负责人值的值,中值与值大于中位数更有可能发展为MCI。海马体积的报道图2 b,这些卷有更高的转化率较低,但重叠95% CIs的估计在每一个时间点。

图2
图2 kaplan meier生存CNtoMCI组的估计

(A和B) kaplan meier曲线两个单独和独立的重要预测因子在个人和完全调整Cox回归模型(负责人和海马体积)CNtoMCI组。连续变量中值点一分为二,阴影区域代表95%可信区间。CN =认知正常;MCI =轻度认知障碍;研究负责人=白质hyperintensities。

MCItoAD

降低海马体积,全脑体积,CSF淀粉样蛋白,和更高的CSF ptau最强烈与后遗忘型MCI向AD转换单独和独立(图3)。有强烈的证据转换高CSF ptau协会(HR 1.61;p< 0.001)、降低海马体积(HR 0.55;p< 0.001)、降低脑脊液淀粉样蛋白(HR 0.62;p= 0.008),和更低的全脑体积(HR 0.48;p= 0.008)的完全调整模型。充分调整后的模型有明显更好地适应于所有单个模型(p< 0.001,所有测试)和更高的加权哈勒尔的c指数完全调整模型(0.81)与个体的标记。

图3
图3 风险比率MCItoAD组

风险比率和他们两个人和完全调整上限和下限模型MCItoAD组随着年龄的调整。单个模型,研究负责人、海马体积和全脑体积,和完全调整模型TIV调整。比例风险的假设是在所有单个模型(p> 0.05,所有测试)不包括海马体积,所以一个时变系数(TVC)包括账户。在全面调整模型中,这种假设并不满足全脑体积或海马体积(p< 0.05,测试)和占了TVC修正。TVC修正也适用于年龄。个人酒吧视觉表示这些小时及其不确定性估计()上限和下限。酒吧小于1强调降低水平与进展相关的生物标志物,而酒吧上面1强调增加了生物标志物的水平与发展相关联。酒吧穿越1与临床进展并没有很显著的关联性。广告=阿尔茨海默病;HR =风险比;MCI =轻度认知障碍;研究负责人=白质hyperintensities。

eTable 2,links.lww.com/WNL/C477显示,生物标志物在其他模型的预测能力(CSF,推测血管和体积)。符合个人和完全调整模型,降低海马体积和全脑体积,CSF ptau更高,并降低脑脊液淀粉样最与后遗忘型MCI向AD转换密切相关。

kaplan meier曲线(图4一)明确区分CSF amyloid-positive和CSF amyloid-negative个体,与amyloid-positive个人广告更容易进步。CSF ptau kaplan meier曲线表明,那些大于中位数的值更容易转换为广告(图4 b)。海马体积,那些量低于中位数的人更容易转换为广告(图4 c)。为全脑体积,那些量低于中位数的人更容易转换为广告(图4 d)。

图4
图4 kaplan meier生存MCItoAD组的估计

(模拟)kaplan meier曲线三个单独和独立的重要预测因子在个人和完全调整Cox回归模型(CSF淀粉样蛋白,CSF ptau海马体积,和全脑体积),显示个人的预测能力随着时间的推移,平均分割或高斯混合模型割点(原始CSF淀粉样割点256 pg / mL)。阴影区域代表95%可信区间。广告=阿尔茨海默病;MCI =轻度认知障碍。

讨论

我们发现更低的海马体和更高的负责人在控制体积预测进展转化为MCI;降低海马体积,CSF淀粉样,全脑体积,和更高的CSF ptau预测遗忘型MCI向AD进展。小海马是一致的预测两组的临床进展。值得注意的是,模型,包括所有的变量是一个更好的选择而独立的模型,分别研究感兴趣的每一个标记。

有强有力的证据表明高负责人体积和降低海马体积与转换关联MCI单独和独立。较低的全脑体积和较低的CSF淀粉样蛋白与转换相关MCI当考虑单独但不是在我们主要的独立分析。

过去的研究表明,CSF淀粉样蛋白是一种重要的认知障碍的预测,32和以前的单变量模型报告重大协会MCI的进展。7这是符合我们目前发现在单变量模型中,我们扩展这个占时表明,该协会是不重要的其他生物标记。这表明,在个人招募的队列控制,其他生物标记(海马体积和负责人)可能更好地识别那些可能进步MCI。

我们没有发现证据的ptau预测MCI的未来发展。有关于ptau混合发现,一些研究报告缺乏证据ptau预测在疾病早期阶段,认为它可能是有用的在疾病。32这也暗示我们CNtoMCI队列可能太在疾病的早期发现ptau预测。也有可能ptau并不在我们的一个重要预测模型,因为个体转换为MCI在这个群体可能并不是所有的广告途径。大部分转换器在这个群体可能更多的血管或混合后病理通路,这也许可以解释我们的发现和以前的工作之间的差异。6,7在血管性痴呆患者显示ptau水平与健康对照组类似,33这加强了建议我们CNtoMCI队列人口可能会包含一个混合的广告,血管或其他途径。

强大的协会负责人和进展在这个群可能符合这些个体在血管性痴呆或混合途径。18,19支持性的证据评估脑小血管疾病患者显示负责人和海马体积是有用的在预测痴呆进展,34与我们的研究结果。另一项研究报告没有联系负责人和进展。20.正如他们所说,我们不能确定,这些转换MCI将进步广告或另一个痴呆类型,我们也不能肯定哪些临床标准他们会如果他们做转换。

CSF模型(eTable 1,links.lww.com/WNL/C477),CSF淀粉样蛋白是重要的。没有年龄作为协变量,microbleeds单独与进展相关的可变性(eTable 3)。这两个标记的意义,完全调整,补充分析表明,协会与其他标记有可能存在。例如,CSF淀粉样蛋白和协会负责人已被证明。35研究负责人和海马体积强有力的预测,他们可能影响CSF淀粉协会和microbleeds在较大的模型。

这些结果显示更高的负责人和更低的海马体积作为健康对照组强预测因子的临床进展,单独和模型,包括其他广告病理学生物标志物。尽管我们还不知道这些人是否会进步在未来广告,使用基线研究负责人和海马体积是有用的在识别那些发展认知障碍,和这些发现可能有助于丰富临床试验。值得注意的是,模型,包括所有的变量是一个更好的选择比个人模型,表明生物标记,获取全面的病理更容易识别个体可能进步。

降低海马体积,全脑体积,CSF淀粉样蛋白,和更高的CSF ptau最强烈与转换关联广告在所有模型,包括补充模型(eTable 2,links.lww.com/WNL/C477)。

这些结果与假设是一致的生物模型,3和以前的单变量模型海马体积,36全脑体积,12CSF ptau,37CSF淀粉样蛋白,38广告作为转换的预测因子。这些结果的确认方面加强个体识别时使用的个人可能会进步。

在完全没有年龄协变量调整模型,当调整年龄、性别和教育(eTables 5和6,links.lww.com/WNL/C477),全脑体积没有进展的预测。这突出了基线全脑体积的变化作为一个明确的预测发展为广告。过去报道的单变量模型使用基线预测全脑体积显示大脑体积,12和其他的报告并没有表现出显着的预测能力的标志。36,39多变量模型,还包括整个大脑萎缩不全脑体积作为一个重要的预测报告,36,39作为进步的萎缩可能是一个更强大的预测。之间的差异和以前的工作可能是由于这个标记协会与其他协变量和一个更微妙的联系发展为广告。更具体的区域标记,如海马体积,更一致的预测因子的临床进展。

在多变量模型中,我们和其他人的工作之间的差异。CSF淀粉样蛋白,先前的研究已经报道没有联系其他多变量模型。12这些先前的模型考虑复合认知标记和没有考虑脑血管标记,这可能表明,认知标记,这在一定程度上与淀粉样沉积有关,可能提供额外的好处在识别那些可能进步。未来的工作可能包括这些认知措施进我们的多变量模型来进一步探索这些关联。额外的出版物报道海马体积的多变量模型还显示没有联系或脑脊液淀粉样。40单独的研究没有考虑这些标记,很难推断是否海马体积和CSF淀粉样没有单独预测,或他们的协会受到其他生物标志物的影响包括在他们的模型中。

感兴趣的,虽然有招商银行的比例和负责人卷在那些广告一直高于MCI报道,41我们并没有发现这些标记与未来的发展。此外,CSF和脑容量标记是负责人和招商银行预测发展独立的广告。

我们的发现在MCItoAD证实假设的生物标志物的模型和以前个人Cox回归模型。重要的是,我们报告的个人联想关键AD-related生物标志物(τ,淀粉样蛋白和神经退行性变的)未来的诊断进展,他们彼此互相独立的预测能力,推测血管标记。我们还表明,模型包含所有变量比个人更好地预测转换模型和识别时应考虑个人与MCI诊断在临床试验中可能会进步。

ADNI排除参与者与重大心血管疾病(由Hachinski缺血性得分> 4)。即使有这个限制,我们发现研究负责人CN个人转化的一个重要预测MCI。然而,这可能意味着我们低估了心血管疾病的影响及其对发展的影响。MCItoAD,我们可能错过了一个真正的血管疾病的影响在当前队列可能出现在一个更具包容性的MCI组。很难概括这些发现社区人口,特别是血管病理共存的MCI和广告。

可见可能是一个重要的血管标记需要考虑的,因为它们与神经退化和负责人。15,16ADNI排除那些有多个陷窝和陷窝在内存结构至关重要。我们发现可见的样本量太小,考虑正式测试这个变量。

当前群体主要由白色和相对受过良好教育的人。这限制了概括性的研究,针对更广泛的人群。

大多数人在当前的研究中与MCI诊断遗忘演示。有一些争论在使用术语“遗忘MCI”ADNI,42和未来的工作可以探索记忆障碍的程度是否影响结果ADNI队列中。

对于多变量Cox回归模型,我们在完成情况下选择显示数据。排除那些缺失的数据可能有偏见的分析除了还原能力检测效果。这导致了一个更小的样本容量和一些不稳定,将受益于未来复制与一个更大的群体。

最重要的是,我们没有尸检确认引起认知障碍的疾病。这仍然是黄金标准确认诊断。

继续后续ADNI队列,它可能会从CN MCI通过研究个体进步痴呆。这可能会让我们做出推论关于最早的生物标志物的广告。这也将是重要的考虑其他血管和混合发展到痴呆,我们可以作出准确的推断关于之前报道的重要预测因子CNtoMCI和MCItoAD组。通过继续遵循这些个人通过他们的疾病,与更广泛的诊断病因,重要信息关于疾病进展,非均质性,进一步预测生物标志物可以推断。

我们的工作评估基线经典广告病理学生物标志物,假定心血管疾病和神经退化。通过合适的分离和相互调整的多变量模型,我们能够全面评估协会这些生物标志物与临床进展,单独和独立于其他生物标记。此外,这使我们建立模型包括所有的变量都是比个人更好的预测过程模型。我们的发现增加了现有文献对生物标记物预测进展从控制到MCI遗忘型MCI向AD和将帮助研究人员在选择所需的生物标志物识别个体可能临床进展。

当前研究了单变量和多变量Cox回归模型预测生物标记可能有用的临床进展。先前的研究通常集中在单变量模型,我们的小说的研究已经扩展这个证明生物标记转换为MCI的独立预测因素,广告,以及表明了生物标记关联彼此在较大的多变量模型。

本研究表明,更高的负责人和更低的海马体积预测临床转换MCI那些注册的控件,而ptau更高,降低海马体积,降低脑脊液淀粉样蛋白预测转换从MCI的广告。降低海马体积是一致的预测未来的临床进展,这可能是因为它是一个脆弱的许多病理结构的侮辱,并减少其体积会影响记忆和认知过程与MCI和广告。我们的结果表明,负责人是控制未来的认知障碍的早期生物标志物。这可能是由于本研究的控制转化为MCI是谁在混合或non-AD病理途径。在单变量和多变量模型、基线研究负责人和海马体积是转换为MCI的有意义的预测因素,强调其重要性来帮助识别那些未来的临床进展和风险识别未来试验的参与。

研究资金

老年痴呆症研究中心(DRC)支持英国阿尔茨海默氏症研究中心,大脑研究的信任,和沃尔夫森基金会。

信息披露

l·普罗塞报告没有额外披露那些支持刚果民主共和国;答:支持Macdougall NIHR UCLH生物医学研究中心和英国阿尔茨海默氏症研究中心;c . h . Sudre e·n·曼宁i b·马龙和p·沃尔什报告没有披露更多那些支持刚果民主共和国;支持o . Goodkin NIHR UCLH生物医学研究中心;h·彭伯顿报告没有披露更多那些支持刚果民主共和国;支持f . Barkhof NIHR UCLH生物医学研究中心;指导委员会或iDMC成员生原体,默克公司、罗氏、卫材、Prothena;罗氏公司的顾问,生原体,默克,IXICO,詹森,Combinostics;生原体与默克研究协议,通用电气医疗集团,和罗氏公司;女王的联合创始人和股东方分析有限公司; G.J. Biessels reports no disclosures. D. M. Cash and J. Barnes report no disclosures additional to those that support the DRC. Data collection and sharing for this project was funded by the Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative (ADNI) (National Institutes of Health Grant U01 AG024904) and DOD ADNI (Department of Defense award number W81XWH-12-2-0012). ADNI is funded by the National Institute on Aging, the National Institute of Biomedical Imaging and Bioengineering, and through generous contributions from the following: AbbVie, Alzheimer’s Association; Alzheimer’s Drug Discovery Foundation; Araclon Biotech; BioClinica, Inc.; Biogen; Bristol-Myers Squibb Company; CereSpir, Inc.; Cogstate; Eisai Inc.; Elan Pharmaceuticals, Inc.; Eli Lilly and Company; EuroImmun; F. Hoffmann-La Roche Ltd and its affiliated company Genentech, Inc.; Fujirebio; GE Healthcare; IXICO Ltd.;Janssen Alzheimer Immunotherapy Research & Development, LLC.; Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development LLC.; Lumosity; Lundbeck; Merck & Co., Inc.;Meso Scale Diagnostics, LLC.; NeuroRx Research; Neurotrack Technologies; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Pfizer Inc.; Piramal Imaging; Servier; Takeda Pharmaceutical Company; and Transition Therapeutics. The Canadian Institutes of Health Research is providing funds to support ADNI clinical sites in Canada. Private sector contributions are facilitated by the Foundation for the National Institutes of Health (www.fnih.org). The grantee organization is the Northern California Institute for Research and Education, and the study is coordinated by the Alzheimer's Therapeutic Research Institute at the University of Southern California. ADNI data are disseminated by the Laboratory for Neuro Imaging at the University of Southern California. Go to半岛投注体育官网Neurology.org/N为充分披露。

附录1的作者

表

附录2 Coinvestigators

表

脚注

  • 提交和外部同行评议。处理编辑器是穆美利奴,医学博士,硕士,FAAN。

  • 去半岛投注体育官网Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。

  • 这篇文章加工费由UCL豁免。

  • 本文的数据用于制备得到的阿尔茨海默病的神经影像学(ADNI)数据库(adni.loni.usc.edu)。因此,调查人员在ADNI导致的设计和实现ADNI和/或提供数据,但没有参与分析或写这份报告。的完整清单ADNI调查人员中可以找到附录2在links.lww.com/WNL/C478。

  • CME过程:NPub.org/cmelist

  • 收到了2022年2月16日。
  • 接受的最终形式2022年9月28日。

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