摘要
背景与目的小脑共济失调、神经病变和前庭反射综合征(CANVAS)是一种常染色体隐性神经退行性疾病，其特征为成人发病和缓慢进展的感觉神经病变、小脑功能障碍和前庭功能障碍。在大多数情况下，该病是由双等位基因(AAGGG)引起的。n复制因子复合体亚基1的第二个内含子重复扩增(RFC1)。然而，少数典型的CANVAS病例不携带常见的双等位基因重复展开。本研究的目的是通过识别CANVAS的序列变异来扩展CANVAS的基因型谱RFC1-与此条件相关的编码区域。
方法15人被诊断为CANVAS，只携带1个杂合子(AAGGG)n扩张RFC1进行全基因组测序或全外显子组测序，以测试第二种变体的存在RFC1或者其他不相关的基因。评估截断变量对RFC1我们检测了患者来源细胞系上的RFC1转录本和蛋白水平。
结果我们从5个不相关的家族中确定了7例患者，临床定义的CANVAS携带杂合子(AAGGG)。n与第二个截断变体一起展开在反式在RFC1其中包括:c.1267C>T (p.Arg423Ter)， c.1739_1740del (p.Lys580SerfsTer9)， c.2191del (p.Gly731GlufsTer6)和c.2876del (p.Pro959GlnfsTer24)。含有c.1267C>T (p.Arg423Ter)或c.2876del (p.Pro959GlnfsTer24)变体的患者成纤维细胞表现出无意义介导的mRNA衰变和RFC1转录物和蛋白质的减少。
讨论我们的报告扩展了RFC1疾病的基因型谱。完整的RFC1在受典型CANVAS影响并携带单等位基因(AAGGG)的病例中，建议进行测序n扩张。此外，它进一步阐明了RFC1 CANVAS的发病机制，因为它支持这种复杂的神经退行性疾病下功能丧失机制的存在。
术语表
- 帆布=
- 小脑性共济失调、神经病和前庭反射综合征;
- ESP=
- 外显子组测序项目;
- NHLBI=
- 国家心肺血液研究所;
- RFC1=
- 复制因子复亚基1;
- VVOR=
- 视觉增强的前庭-眼反射;
- 韦斯=
- whole-exome测序;
- WGS=
- 全基因组测序
脚注
去半岛投注体育官网Neurology.org/N全面披露。作者认为相关的资金信息和披露(如果有的话)将在文章末尾提供。
文章处理费由医学研究理事会资助。
↵*这些作者对这项工作做出了同样的贡献。
↵__这些作者对这项工作做出了同样的贡献。
提交并经外部同行评审。处理编辑是Peter Hedera，医学博士。
- 收到了2022年6月3日。
- 最终接受2022年9月14日。
- 版权所有©2022由Wolters Kluwer健康公司代表美国神经病学学会出版。半岛投注体育官网
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