摘要
22岁右利手男性，最近诊断为痛风和肾功能不全，表现为3个月的进行性步态不稳和认知改变。他最初向外部机构提出，并进行了广泛的检查，但未发现其症状的病因。在随后的报告中，他的检查显示多域认知功能障碍、痉挛、反射亢进和阵挛。再次进行了广泛的检查，大脑MRI显示其年龄的皮质萎缩，脑脊液温和，血清乙酰胆碱受体神经节神经元抗体弱阳性，意义不明。痛风病史和解释不充分的肾功能不全导致了先天性代谢错误的检查，包括尿氨基酸分析，显示了一个同型半胱氨酸峰值。这一发现促使进一步的评估，显示显著升高血清同型半胱氨酸和甲基丙二酸和低蛋氨酸。他最终发展为浅表静脉血栓，节段性肺栓塞，临床和电痉挛。他开始接受适当治疗，症状明显好转。该病例提醒包括迟发性先天性代谢错误的差异的年轻成人患者的发病神经，精神，肾脏和血栓栓塞症状。
第一节
22岁右利手男性，近期诊断为痛风及肾功能恶化，步态不稳及认知改变3个月。约5个月前，患者被诊断为痛风，经滑液尿酸结晶证实。当时有人建议他开始吃素。他还出现了肾功能恶化。在演讲前3个月，他在他的大学里是一个高功能的学生。然后，他开始在课堂上挣扎，不再与家人互动，不再上学，变得更加内向。他变得笨拙起来，上楼下楼都很困难。他最初去了一家外部医院，在那里进行了广泛的检查，但没有发现明确的病因，他被诊断为紧张症出院。
神经系统症状出现3个月后，患者病情加重来我院就诊。他最近变得暴力，四肢开始有不正常的运动。两周前，他停止行走，需要帮助才能移动。他小便在自己身上，当他需要上厕所时不再告诉他的父母。没有明显的家族史。在神经学检查中，精神状态检查以显著的注意力不集中、毅力、精神运动缓慢和不适当的笑声而显著。他不能遵循多步指令，自发说话的时间越来越短。运动检查显示下肢轻度痉挛大于上肢。详细的运动和感觉测试受限于他的精神状态，但他的双侧上下肢至少有反重力力量。他的肌腱反射均为3 +，交叉内收肌，双侧踝关节阵挛超过10次，左侧霍夫曼反射阳性。
第二节
多域认知功能障碍提示弥漫性双侧大脑半球受累，而突出的痉挛、反射亢进和阵挛提示上部运动神经元受累，特别是皮质脊髓束内。双侧锥体束功能障碍可能局限于颅内，从初级运动皮层到内囊再到脑干。可能导致这种弥漫性双半球病变并导致认知症状和步态困难的过程广泛包括以下方面:血管(如中枢神经系统血管炎);传染性和炎症性(如亚急性至慢性脑膜脑炎);肿瘤性或副肿瘤性的;自身免疫(如自身免疫性脑炎、脱髓鞘疾病);有毒的和代谢的(如B12缺乏症导致亚急性合并变性)1；先天代谢错误，最初被认为是由于年轻和痛风病史，2，3.总结于表格．
实验室基础检查结果为SARS-CoV-2阳性，伴淋巴细胞减少性白细胞减少。B12为462 pg/mL，叶酸>为20.0 ng/mL。尿酸6.8 mg/dL(2.3-7.6，正常)。脑部核磁共振造影显示皮质萎缩(图1)，但没有其他急性症状，颈椎核磁共振成像(未显示)无明显症状。连续脑电图(cEEG)监测48小时，表现为广泛性连续δ慢活动，并叠加较快频率。脑脊液研究显示正常的细胞计数，蛋白质，葡萄糖，IgG合成率/指数，和阴性脑膜炎面板。依次进行脑病、自身免疫、血清和脑脊液检查。考虑到患者的年龄和最近发生的痛风和肾功能不全，发送尿液氨基酸分析。
A)脑矢状t1加权MRI和B)脑轴向T2/FLAIR MRI显示皮层萎缩;C)连续视频脑电图记录样本显示右侧额中央区域的偏侧周期性放电(黑色箭头)，与诱发癫痫的潜在区域一致。
第三节
由于脑脊液和MRI脑无增强或FLAIR信号改变，脑膜脑炎、中枢神经血管炎、脱髓鞘疾病和中枢神经系统肿瘤过程的可能性较小。然而，副肿瘤或自身免疫性脑炎可表现为无MRI异常。4此外，有一个弱阳性血清乙酰胆碱受体神经节神经元抗体从以前的机构。虽然这种抗体在自身免疫性自主神经节病中有典型报道，5它很少与自身免疫性脑炎的主要神经精神表现相关。6由于这种可能性，患者在等待其他实验室检测结果的同时，根据经验开始了IVIG。此外，考虑到痛风的特殊性和解释不充分的肾功能不全，先天代谢错误在差异考虑中仍然很高。正常的血清维生素水平并不能排除先天性代谢错误的可能性，因为在这种情况下，它们通常是正常的。7
血清和脑脊液脑病小组结果为阴性，血清NeoComplete副肿瘤评估再次显示交界抗-α 3AChR抗体。值得注意的是，尿液氨基酸分析显示高半胱氨酸峰值。
第四节
尿中同型半胱氨酸升高是同型半胱氨酸尿的典型表现。这一发现提示血清同型半胱氨酸水平为50.0 μ mol/L(0-14.9，正常范围)，定量血清同型半胱氨酸测量值为283.3 μ mol/L(6.1-10.8)。血清同型半胱氨酸是再甲基化途径中断的关键生化标志物。当发现同型半胱氨酸升高时，应对血清中蛋氨酸和定量甲基丙二酸(MMA)水平进行排序，以分离钴胺素代谢生化途径中的缺陷。7血清MMA显著升高至452,000 nmol/L(87-318)。血清蛋氨酸9 umol/L(16 ~ 34)。这种模式是钴胺素C (CblC)缺乏的生化标志。7基因检测显示2个杂合致病性变异MMACHC基因:c.328_331del (p.Asn110Aspfs*13)和c.482G>A (p.Arg161Gln)。
讨论
钴胺素C缺乏症是细胞内钴胺素代谢最常见的遗传性疾病。8，9它通常是由致病性变异引起的MMACHC基因。由于基因产物有缺陷，甲基钴胺素和腺苷钴胺素不能在细胞内产生。甲基钴胺素和腺苷钴胺素分别是同型半胱氨酸再甲基化为蛋氨酸和MMA转化为琥珀酸的关键辅助因子(图2)．因此，甲基钴胺素和腺苷钴胺素缺乏导致血清同型半胱氨酸和MMA升高，蛋氨酸水平低，血清B正常12和叶酸。7
钴胺素(Cbl) III与血液中的转钴胺素(TC)结合。这个复合体被内吞入细胞。进入溶酶体后，Cbl III与TC分离。然后，Cbl III进入细胞质，在MMACHC的辅助下，经历从Cbl III到Cbl II的酶还原。然后，Cbl II在线粒体中经历腺苷化形成腺苷钴胺素(AdoCbl)，在细胞质中甲基化形成甲基钴胺素(MeCbl)。AdoCbl是甲基丙二酰辅酶a -mutase (MMUT)的辅助因子，它催化l-甲基丙二酰辅酶a (MMA-CoA)转化为琥珀酰辅酶a。MeCbl是由蛋氨酸合酶(MTR)介导的同型半胱氨酸转化为蛋氨酸的辅助因子。7
CblC疾病通常分为两种形式:早期发病(通常在生命的第一年)10以及迟发性(包括迟发性儿童和成人病例)。11在过去的几十年里，在新生儿钴胺素缺乏症筛查方面取得了很大的进展，但许多成年人在这种筛查之前出生。这种晚发性疾病于1970年首次报道122001年成人发病(18岁或以上)。13截至2022年，仅报告了45例成人发病的CblC疾病，但这可能是一个严重的代表性不足。尽管早期发病的疾病即使早期诊断预后也很差，但成人发病的形式通常对治疗有强烈的反应。成人发病型存在基因型-表型相关性，倾向于具有错义变异的复合杂合性，这导致一些残留的蛋白质功能，7就像我们的病人一样。
在成人发病形式中，神经病变或脊髓病是最常见的临床症状，其次是共济失调或构音障碍、认知能力下降、精神症状、下肢无力和癫痫。其他特征包括血栓栓塞性疾病和肾衰竭，通常是由于血栓性微血管病(TMA)的损害。7，14我们的患者最终出现急性双侧上肢头静脉血栓和右下叶节段性肺栓塞，为此他开始接受治疗性抗凝。他也有肌酐升高(峰值3.6-3.8 mg/dL)，但其肾脏疾病的确切病因尚不清楚，并且他没有TMA的其他伴随体征(无高血压、血尿或蛋白尿)。肾活检被推迟，因为它不太可能改变治疗和抗凝治疗的风险增加。此外，他的病程因临床癫痫伴左凝视偏移和全身性惊厥而复杂化。患者再次接受脑电图检查，结果显示右侧额中央偏侧性周期性癫痫样放电和癫痫发作，但无明确的临床相关性，并开始服用抗癫痫药物。最后，痛风通常与嘌呤代谢的先天性代谢错误有关，也有甲基丙二酸血症的病例报道，可能与肾脏尿酸清除率降低有关。3.
CblC疾病的治疗方法是肌注或皮下注射羟钴胺素，联合口服甜菜碱和叶酸。7重要的是，口服钴胺素替代方法是无效的，因为患者需要补充活性形式的钴胺素，而活性形式不能通过口服途径吸收;甜菜碱促进同型半胱氨酸向蛋氨酸的转化;叶酸可能会增加再甲基化。9我们的患者在生化标志物确诊后不久就开始了这种治疗方案。他在住院期间病情明显好转，并出院至住院急性康复机构。出院后约1个月，他可以通过电话进行深入的随访交谈，感觉自己的认知能力有了明显的改善，可以站立和行走7-8米。这个病例提醒我们要相信神经学检查，即使神经影像学和其他检查没有发现问题。此外，在复杂的病例中，可能会出现红鲱鱼，15如AChR神经节抗体，在这种情况下不被认为是致病性抗体。最后，该病例提醒人们，在神经系统和精神病学表现发作的年轻成人患者的鉴别中，特别是在伴有其他系统性发现时，应包括先天性代谢错误。
研究资金
作者报告说没有针对性的资金。
信息披露
作者报告没有披露与手稿相关的信息。去半岛投注体育官网Neurology.org/N全面披露。
附录的作者
脚注
↵＊这些作者作为资深作者对这项工作做出了同样的贡献。
去半岛投注体育官网Neurology.org/N全面披露。作者认为相关的资金信息和披露(如果有的话)将在文章末尾提供。
提交并经外部同行评审。处理编辑是Whitley Aamodt，医学博士，公共卫生硕士。
- 收到了2022年4月27日。
- 最终接受2022年9月16日。
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