摘要
背景及目标有各种各样的资源可以分别将轻度认知障碍(MCI)或痴呆症作为终末期事件来治疗，或者只关注从MCI到痴呆症的单向路径，而不考虑异质过渡。从MCI到正常认知(NC)或接近正常认知(near NC)的恢复轨迹以及后恢复模式(指从MCI逆转到NC的患者的认知轨迹)知之甚少。我们的目标是(1)定量预测MCI的双向转变(逆转和进展)，(2)探索回归后未来认知轨迹的模式，(3)估计人口统计学特征的影响。APOE认知、日常活动能力、抑郁和神经精神症状对过渡概率的影响。
方法我们通过回顾研究开始时诊断为MCI的患者和2005年6月至2021年2月期间至少2次随访，构建了一个回顾性队列。将NC或近NC和MCI定义为短暂状态，将痴呆定义为吸收状态，我们使用连续时间多状态马尔可夫模型来估计状态之间的瞬时转换强度，随访期间任何给定时间从一种状态转换到另一种状态的转换概率，以及回归相关变量的风险比。
结果在6651名参与者的24220次观察中，有2729例转变为痴呆症，1785例逆转。至于恢复后，分别有630例和73例进展为轻度认知障碍和痴呆症。恢复后MCI进展到MCI的转变强度为0.317(比MCI进展或逆转大2.48倍)。对于回归后的参与者，发展为痴呆症的概率每年增加2%。进展为MCI的参与者很可能再次逆转(15年的概率为40%)。年龄，独立程度，APOE认知、日常活动能力、抑郁和神经精神症状是双向转变的显著预测因素。
讨论双向转换的性质在多维MCI研究中不容忽视。我们发现，回归后的参与者在较长时间内发展为轻度认知障碍或痴呆的风险仍然增加，并且经历了复发性逆转。我们的研究结果可能为未来的研究提供有价值的参考，并使医护人员能够更好地制定积极的管理计划和有针对性的干预措施。
术语表
- ADC=
- 阿尔茨海默病中心;
- aMCI=
- 遗忘MCI;
- 身体质量指数=
- 身体质量指数;
- CDR=
- 临床痴呆等级;
- 常见问题解答=
- 功能活动问卷;
- GDS-15=
- 15项老年抑郁量表;
- 人力资源=
- 风险比;
- 位差=
- 四分位范围;
- MCI=
- 轻度认知障碍;
- 患者的=
- 简易精神状态检查;
- NACC=
- 国家阿尔茨海默氏症协调中心;
- naMCI=
- nonamnestic MCI;
- 数控=
- 认知正常;
- NPI-Q=
- 神经精神病学问卷
随着世界人口的迅速老龄化，痴呆症构成了巨大的心理和社会负担。痴呆症的自然进化是一个动态的慢性过程，在其进化轨迹中强调了不同的状态。轻度认知障碍(MCI)通常被认为是介于正常认知(NC)和痴呆症之间的一种中间状态，由于其短暂性和异质性的转变，可能会持续、恶化，甚至逆转回NC，因此具有相当大的公共卫生利益。1
有各种资源可以分别将轻度认知损伤或痴呆症作为终末期事件来治疗，或者只关注从轻度认知损伤到痴呆症的单向路径，而不考虑异质过渡。2,3.现有的纵向研究报告了老年人从MCI恢复到NC的高度异质性估计，范围从2.1%到53%。4,5仅将MCI视为不可避免的未来痴呆的前奏可能会导致对MCI的评估不平衡。6一组与MCI恢复到NC相关的潜在变量已经被探索，7并估计了教育程度和其他认知储备指标对回归的影响。8然而，一个悬而未决的问题是MCI是否应该被认为是一个良性实体，有很高的机会逆转为NC，还是一个恶性实体，有很高的风险发展为痴呆，或者两者兼而有之。9大多数研究提供了简单的频率，只有少数研究是专门设计来调查回归的。关于反转的进化轨迹的文献很少，更不用说反转后的模式了。10在这种情况下，后回归指的是从MCI逆转到NC的患者的认知轨迹。回归后的进一步长期结果在很大程度上仍未得到解决。事实上，目前尚不清楚MCI诊断后多久会发生逆转或进展，以及逆转到NC的患者是否能长期保持这种状态，或者如果随访足够长的时间，是否能以更快的速度发展为痴呆症。理想情况下，这些问题的调查需要合格的评估，更大的样本量和更长的随访时间。在这方面，从临床研究和公共卫生调查中进一步准确测量进化轨迹对于痴呆症的早期发现和预防干预至关重要。
本研究的研究问题如下:(1)如何定量预测MCI的双向转变(逆转和进展)?(2)什么模式的未来认知轨迹强调后倾?(3)所选协变量中哪些影响MCI自然史中的转变概率?为了解决这些问题，我们使用多状态马尔可夫模型来估计MCI的命运，并探索后回归的演变。
方法
样品
本研究分析的数据是国家阿尔茨海默氏症协调中心统一数据集(NACC)的一部分(naccdata.org)。所有的阿尔茨海默病中心(adc)每年都以标准化的方案招募和跟踪患者，并通过NACC为研究提供汇总数据。11我们通过回顾2005年6月至2021年2月研究开始时诊断为轻度认知障碍的患者，构建了一个回顾性队列。如果患者(1)在基线时被诊断为轻度认知障碍(MCI)，(2)在研究期间至少观察了2次，直到他们被诊断为痴呆症或直到2021年2月，以先到者为准。我们排除了痴呆诊断后的观察结果，以使数据与后续的多状态马尔可夫模型兼容。12
标准方案批准、注册和患者同意
获得所有参与者及其研究伙伴的书面知情同意。这项研究得到了华盛顿大学机构审查委员会的批准。
措施
认知状态
在随后的随访中，基于神经心理学表现、神经学检查和医疗记录，大约每年通过多学科方案和共识小组对认知状态进行重新评估，并将其归类为以下任何一种状态:NC、受损但非MCI、MCI或痴呆。所有adc都遵循由医生和神经心理学家组成的专家小组制定的MCI诊断指南。13具体来说，AD和其他类型痴呆症的标准标准被用于确定参与者是否患有NC或痴呆，如果没有，则确定参与者是否符合MCI的核心临床标准。符合标准的参与者被诊断为轻度认知障碍，而那些没有接受诊断的人则受损但没有轻度认知障碍。基于临床判断和认知测试分数，研究开始时的认知状态进一步分层为失忆性MCI (aMCI)和非失忆性MCI (naMCI)，用于后续比较分析，前者指一个或多个领域的记忆障碍，后者指语言、注意力、执行功能或视觉空间能力方面的障碍。我们无法可靠地区分NC和受损，但不能区分MCI，因为adc对后者的使用不一致。一些adc经常使用这个术语，而另一些则根本不使用它。11图1中的雨云图(补充资料，http://links.lww.com/WNL/C425)显示这4种认知状态的临床评估，包括简易精神状态检查(MMSE)、临床痴呆评分(CDR)、功能活动问卷(FAQ)、15项老年抑郁量表(GDS)和神经精神量表(NPI-Q)的得分。子面板(A-C)分别描述了MCI、aMCI和naMCI基线诊断的参与者。图中显示，我们观察到的NC和MCI的认知模式相似。因此，这两种认知状态被合并为一个
预测
人口特征包括性别(男/女)、年龄(年)、受教育程度(年)、婚姻状况(已婚/单身)、生活状况(独居/与人同住)、独立程度(能够独立生活/复杂活动需要协助/基本活动需要协助/完全依赖)、惯用手(左撇子/右手/双撇子)、体重指数(BMI)、矫正视力(正常/异常)、以及矫正听力(正常/异常)。包括遗传信息APOEε4等位基因状态(至少1个ε4等位基因的存在/缺失)。采用MMSE和CDR评估认知功能。执行日常活动的能力使用FAQ进行测量。GDS和NPI-Q分别作为抑郁症和神经精神症状的全球测量指标。
统计分析
多状态模型是一种连续时间随机过程模型，参与者在随访期间可能经历有限的临床状态。该模型提供了疾病过程的全面视图，并有助于潜在因素分析和长期预测。15时间齐次马尔可夫链，假设马尔可夫过程具有恒定的转移强度，它与时间无关，但依赖于与主题相关的变量。16该模型允许转移概率随时间变化，而速率保持不变。
在这项研究中，多状态马尔可夫模型考虑了参与者认知状态的短暂性和双向性，他们在每次访问中都进行了认知测量。图1一个介绍本研究中典型样本的转变，说明参与者之间疾病逆转或进展的不同模式。我们将认知状态(包括< MCI、MCI和痴呆)视为状态空间，并将研究时间(参与者访视时间)视为马尔可夫链从一种状态过渡到另一种状态的时间尺度。图1 b指定状态结构，其中圆圈表示认知状态，箭头表示状态之间可能的转换。
(A) 3个选定参与者可能的过渡路径。我们截断痴呆诊断后的观察结果。填满的圆圈表示实际观测结果。实线为随访期间可能的过渡路径。在观测状态的基础上，随机选择可能的过渡路径。(B)本研究指定的马尔可夫模型的架构。图中的箭头指定了这些状态之间可能的转换。每个转换参数问表示转变强度;也就是说,问ij被解释为从状态转变的瞬时风险我来j。轻度认知障碍;
这里，转移概率描述了在给定时间内可能状态之间发生某种转移的可能性。通过在强度矩阵中引入回归组件，可以合并其他与主题相关的变量问，例如人口特征和功能评估。平均逗留时间是指在过渡到下一种状态之前，处于一种过渡状态的平均居住时间。我们对本研究中考虑的每个潜在因素都进行了单变量马尔可夫模型。构建多变量马尔可夫模型，仅纳入单变量分析中具有统计学意义的变量(α = 0.10)。我们通过3种不同的方法来控制潜在的混杂因素，每个模型的细节描述为−2对数似然比、Akaike信息准则、风险比(HRs)和相应的95% ci。模型1通过第一个多变量分析构建，仅包括人口统计学特征，不考虑遗传信息和临床评估。第二项分析仅限于人口特征和APOE基因型，但不考虑临床评估，并用于构建模型2。第三，我们增加了临床评估的人口特征和APOE基因型，产生模型3。我们还将进入模型3的相同变量纳入敏感性分析，以评估协变量效应的稳健性。此外，我们模拟了各州的患病率变化，并根据观察结果和模拟患病率的比较评估了模型。
描述性统计用于描述人口统计学特征和临床评估，如中位数、四分位范围(IQRs)和频率比。msm包17被用来建立多状态马尔可夫模型，而小鼠包装18在现有变量的基础上，用于对缺失数据的多个imputation程序，使用完全条件规范方法来替换R中每个缺失的观察值。用于数据分析的R代码可根据作者Y.Q.
数据可用性
未在本文中公布的匿名数据将在任何合格调查人员的要求下提供。
结果
MCI的双向转换
本部分数据包括来自6651名MCI诊断参与者的24220项观察结果。共有3192个NC观察值和1190个受损但没有MCI的观察值合并为
MCI向痴呆的转变强度约为0.128，与MCI向NC的转变强度相同。回归后进展到MCI的过渡强度比MCI恢复到NC和MCI进展到痴呆的过渡强度高2.48倍，这是值得关注的。转移概率曲线图2在15年里给出多种可能的状态转换和相应的概率。图2,A-C对应不同的场景，其中受损但没有MCI被排除，与NC合并为
(A)对应NC与受损而非MCI合并的场景，(B)对应排除受损而非MCI的场景，(C)对应将受损而非MCI作为独立的瞬态处理的场景。轻度认知障碍;NC =正常认知。
参与者在发展为痴呆之前保持MCI状态约3.912年(95% CI: 3.762-4.067)，在恢复
我们进一步根据基线MCI亚型对参与者进行分层，并分别构建aMCI和naMCI的多元马尔可夫模型;图3显示了15年期间相应的转移概率曲线。与我们的预期一致，aMCI患者发展为痴呆的概率高于naMCI患者(图3 c)，在转位后发展为痴呆的模式与此相似(图3 f)。与aMCI患者相比，naMCI患者在任何时间段内复发的可能性都是前者的2-3倍(图3一)。关于观测到的状态转变数量、转变概率、总停留时间和协变量效应的详细信息作为补充材料提供(表2-5，http://links.lww.com/WNL/C425)。
Postreversion轨迹
考虑到从MCI恢复到NC和接近NC的可能性，我们探索了未来回归的认知轨迹。通过考虑在初始回归后至少访问2次的1175名参与者的5320个观察结果，建立了一个新的数据集;痴呆症仍被视为一种吸收状态。图4一提出了估计的转变概率曲线超过15年的后倾。保持
从本研究构建的4个多态马尔可夫模型中观测到的和模拟的各态流行度转移如图2所示(补充资料，http://links.lww.com/WNL/C425)。总的来说，我们的模型捕捉到了流行趋势，尽管这三个州的流行率的高估或低估随着时间的推移而增加。
讨论
该研究使用多状态马尔可夫模型和24220个观察的大型队列，对MCI的双向转变和回归后的未来认知轨迹进行了量化，随访长达15年。我们的初步分析显示，MCI患者有10%-20%的逆转概率，且逆转率与进展率相似。换句话说，随着时间的推移，近五分之一的轻度认知障碍患者经历了认知障碍的自发缓解。aMCI和naMCI的参与者分别更有可能发展为痴呆症和逆转为
2019年，一项荟萃分析报告称，总逆转率约为27.57%。5临床研究的复发率远低于基于社区的研究。各研究报告的复发率的高异质性可能是由研究环境、样本量、随访时间、地理区域和其他基于患者的因素的差异所致。10我们的研究有一个相对较长的随访期(长达15年)比大多数以前的研究，这允许更彻底的评估认知稳定性尽管认知轨迹的变异性。对复发性逆转的一种可能解释是，认知倾向于随时间而波动。高于MCI阈值的参与者，他们的下一次访问恰好是在相对较好的认知表现期间，随后可能会低于这一阈值。14然而，潜在的神经退行性机制的叠加效应可能导致长期的认知功能退化。9naMCI患者的认知障碍被认为是由血管病理或精神和营养缺陷引起的，或继发于伴随的非退行性疾病，相关的认知障碍可能在干预开始时消失。21由于缺乏MCI病因学方面的数据，目前的研究无法进行更详细的分析。由于样本量小，我们的结论不能外推以确定所有naMCI患者认知障碍的稳定性或进展。尽管如此，这项研究的发现强调了区别对待不同亚型MCI的必要性。
在协变量效应分析中，我们对婚姻状况作为MCI进展的重要预测因子的观察结果与先前的发现不一致。22虽然配偶的社会支持和智力刺激可以防止认知能力下降或促进有效干预，但婚姻关系质量差造成的压力，如照顾者负担，可能会导致认知能力下降。23单身人士不会面临这样的压力。由于我们的研究缺乏评估婚姻关系质量的数据，我们不能推测我们的研究结果的具体含义。
教育程度与认知功能之间的机制关系一直存在争议。我们发现，受教育时间长并不能完全预防痴呆症的风险，这表明这些因素之间的关系可能比以前认为的更微妙。受教育时间越长，学习兴趣越大，在一生中寻求认知刺激活动的倾向也越大。然而，因为受教育程度不是一个静态的事件，它并不一定反映随后的认知努力。24
迄今为止，BMI在认知障碍中的作用尚不清楚。一些研究表明，25间接,逆,26或u型关联27低或高BMI和认知衰退之间的关系然而，随着年龄的增长，身体成分的变化使BMI成为老年人营养状况的粗略衡量标准。有趣的是，在这项研究中，较低的BMI与认知能力下降有关。一种可能的解释是，较低的BMI可能是营养不良和合并症的标志，食欲调节的微妙变化可能会加剧神经退行性疾病，导致行为改变，如抑郁症。27总的来说，需要进一步的研究来加深我们对MCI双向转变相关因素的理解。
传统的Cox比例风险模型最常用于预测状态之间的转换风险，但它们只考虑了两种状态之间的转换。值得注意的是，痴呆的自然史强调了一系列状态之间的复杂动态过渡。因此，能够估计多个状态之间转换风险的模型更适合于痴呆症，例如多状态马尔可夫模型，它量化了3个或更多状态之间的转换，并提供了更多关于痴呆症动态过程的信息。28多状态模型描述了潜在的，而不是观察到的痴呆症进展。29例如，如果一名参与者在某一时刻从MCI逆转为 本研究有一定的局限性。首先，NACC队列是一个大型的多中心病例系列，汇集了大约30名独立ADC参与者的数据，主要由在记忆诊所治疗或自我转诊的受过良好教育的白人组成，而不是真正基于人群的样本。30.此外，虽然每个ADC都会收集标准化数据作为年度评估的一部分，但不同的机构可能会采用不同的纳入/排除标准。31其次，没有使用与训练集不同的测试集来评估模型的有效性。相反，我们优先考虑参数估计，使用所有数据来提高准确性，这是文献中的常见做法。12,29,32,33第三，混杂协变量或协变量与可改变因素之间的相互作用的潜在影响，如生活方式，34没有被调查。未来的研究应该利用真实世界的数据探索频繁回归和认知波动之间的关系，并确定这一现象的根本原因。还应努力确定双向转变和后回归的认知轨迹，实现MCI的个性化动态预测。 这项研究对该领域做出了3个关键贡献。首先，我们发现MCI进展到痴呆的过渡强度与MCI逆转的过渡强度相等;也就是说，轻度认知障碍患者认知能力改善和恶化的瞬时风险是相似的。其次，我们发现aMCI和naMCI之间存在明显的过渡动态，aMCI和naMCI分别更有可能发展为痴呆和逆转。第三，回归后参与者发展为轻度认知障碍或痴呆的风险仍然增加，并且在较长时间内复发。综上所述，本研究确定的转移概率和逗留时间可为未来研究提供有价值的参考，并使医护人员更好地了解MCI的自然史，制定积极的管理计划和有针对性的干预措施。
研究资金
本研究由国家自然科学基金(NSFC)资助H.Y. 81973154;山西省自然科学基金资助H.H. 201901D211330; J.C. 202103021223242资助
信息披露
作者报告没有披露与手稿相关的信息。去半岛投注体育官网Neurology.org/N全面披露。
鸣谢
NACC数据库由NIA/NIH拨款U24 AG072122资助。NACC数据由nia资助的adrc提供:e AG019610 (Eric ReimanπMD), e AG013846 (Neil KowallπMD), P50 AG008702 (Scott小πMD), P50 AG025688(π艾伦·利维,医学博士),P50 AG047266(π托德Golde,医学博士),e AG010133 (Andrew Saykinπ大多数),P50 AG005146(π玛丽莲·艾伯特博士),P50 AG005134(π布拉德利·海曼(医学博士),P50 AG016574(π罗纳德·彼得森(医学博士),P50 AG005138(π玛丽佐野博士),e AG008051 (Thomas WisniewskiπMD), e AG013854(π罗伯特•瓦萨尔博士),e AG008017(πJeffrey Kaye博士),P30 AG010161 (PI David Bennett, MD)， P50 AG047366 (PI Victor Henderson, MD, MS)， P30 AG010129 (PI Charles DeCarli, MD)， P50 AG016573 (PI Frank LaFerla, PhD)， P50 AG005131 (PI James Brewer, MD, PhD)， P50 AG023501 (PI Bruce Miller, MD)， P30 AG035982 (PI Russell Swerdlow, MD)， P30 AG028383 (PI Linda Van Eldik, MD)， P30 AG053760 (PI Henry Paulson, MD)， P30 AG010124 (PI John Trojanowski, MD)， P50 AG005133 (PI Oscar Lopez, MD)， P50 AG005142 (PI Helena Chui, MD)，P30 AG012300 (PI Roger Rosenberg, MD)， P30 AG049638 (PI Suzanne Craft, PhD)， P50 AG005136 (PI Thomas Grabowski, MD)， P50 AG033514 (PI Sanjay Asthana, MD, FRCP)， P50 AG005681 (PI John Morris, MD)，和P50 AG047270 (PI Stephen Strittmatter, MD, PhD)。
附录的作者
脚注
去半岛投注体育官网Neurology.org/N全面披露。作者认为相关的资金信息和披露(如果有的话)将在文章末尾提供。
文章处理费由作者出资。
提交并经外部同行评审。处理编辑是安德里亚·施耐德，医学博士。
- 收到了2022年4月5日。
- 最终接受2022年8月26日。
- 版权所有©2022由Wolters Kluwer健康公司代表美国神经病学学会出版。半岛投注体育官网
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