文摘
背景和目标急性脑病的发病率和结果报告在2019年严重的冠状病毒疾病患者(COVID-19)和确定因素90天的结果。
方法数据从成人严重COVID-19和急性脑病是前瞻性收集的31个病人需要重症监护单位管理大学或大学附属重症监护病房在6个国家(法国、美国、哥伦比亚、西班牙、墨西哥和巴西)在2020年的3月和9月之间。急性脑病的定义,作为最近建议,作为亚综合征谵妄或谵妄或昏迷状态的严重的意识水平下降。物流进行多元回归方法确定因素与90天的结果。格拉斯哥结果Scale-Extended (GOS-E)得分为1 - 4被认为是一个贫穷的结果(显示死亡,植物人状态,或严重残疾)。
结果4060患者承认COVID-19 374(9.2%)经历过急性脑病或重症监护病房(ICU)录取。的199/345(57.7%)例患者有一个贫穷的结果在90天的后续评估的GOS-E(29名患者失访)。在多变量分析中,年龄超过70岁(比值比(或)4.01,95% CI 2.25 - -7.15),假定致命疾病(或3.98,95%可信区间1.68 - -9.44),格拉斯哥昏迷评分分数< 9之前/在入住ICU(或2.20,95%可信区间1.22 - -3.98),血管加压的/ inotrope支持ICU期间(或3.91,95%可信区间1.97 - -7.76),肾脏替代治疗ICU期间(或2.31,95%可信区间1.21 - -4.50),和中枢神经系统缺血性或出血性并发症急性脑病的病因(或3.22,95%可信区间1.41 - -7.82)的几率高出独立与可怜的90天的结果。癫痫持续状态、后部可逆性脑病综合症和可逆的大脑血管收缩综合症的几率较低有关贫穷的90天的结果(或0.15,95%可信区间0.03 - -0.83)。
讨论在这个观察性研究中,我们发现了一个低流行率在ICU住院的急性脑病COVID-19患者。超过一半的患者急性脑病COVID-19 GOS-E可怜的结果作为评估。可怜的90天的结果的决定因素是老年的天下,并发症,损伤程度的意识之前/在入住ICU,协会与其他器官衰竭,急性脑病的病因。
试验注册信息这项研究是注册ClinicalTrials.gov、数量NCT04320472。
术语表
- COVID-19=
- 2019年冠状病毒病;
- c反应蛋白=
- c反应蛋白;
- 供给=
- 氧气的启发;
- GCS=
- 格拉斯哥昏迷评分;
- GOS-E=
- 格拉斯哥结果Scale-Extended;
- 加护病房=
- 重症监护室;
- 位差=
- 四分位范围;
- 或=
- 优势比;
- PaO2=
- 氧气分压;
- 总统=
- 后部可逆性脑病综合征;
- 的传真=
- 可逆的大脑血管收缩综合症;
- 削弱了=
- 简化的急性生理评分;
- SARS-CoV-2=
- 严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2;
- 沙发=
- 连续的器官衰竭评估
感染严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2 (SARS-CoV-2)主要主要是呼吸道症状,但明显特点是各种神经症状的严重程度与变量。演讲在很多情况下提示的严重性考虑直接的神经损伤。改变意识的呈现为“急性脑病”是一个杰出的严重SARS-CoV-2的演讲。1
临床上急性脑病是一种潜在威胁生命的条件,对应于一个改变的意识从精神错乱到昏迷,最常见的快速发展的经过一段时间天。2,3这个实体源于pathobiological过程在大脑中,它本身可以与各种原因如感染性、毒性、缺氧、代谢紊乱。
令人惊讶的是,2019年设置冠状病毒疾病的急性脑病(COVID-19)在重症监护室(ICU)承认已经不够了。4,- - - - - -,7流行病学的知识和成果的成年人患有严重COVID-19和急性脑病可能帮助临床医生、患者和他们的家庭,当目标的护理进行了讨论。为了解决这些差距,我们这个国际进行前瞻性研究。
本研究的主要目的是报告发生率,特点,和结果的急性脑病患者严重COVID-19需要加护病房管理。第二个目标是识别与90天的不良结果相关的因素。
方法
研究设计和参与者
这个前瞻性观察性队列研究是在31日进行的大学或大学附属icu中6个国家(法国、美国、哥伦比亚、西班牙、墨西哥和巴西)和涉及患者承认在2020年的3月和9月之间。鉴于COVID-19的流行在第一波上升,所有参与中心有混合加护病房的病人类型(通用和专业基础医学或神经重症监护病房等)。
标准协议的审批、登记和病人同意
这项研究是通过法国重症监护社会研究伦理委员会(CE_SRLF_2024数量)。参与中心获得伦理批准根据要求在他们的国家。这项研究符合赫尔辛基宣言,良好的临床实践,每个国家的监管要求。口头知情同意请求从所有病人尽快恢复能力;不可能时,调查人员试图从代理人同意参与。病人和他们的代理人被告知,他们可以拒绝参与或在任何时候退出研究。这项研究是注册ClinicalTrials.gov、数量NCT04320472。
研究人口和定义
所有患者18岁及以上的人阳性SARS-CoV-2定性PCR检测和被承认参与icu前瞻性资格筛查。符合条件的患者急性脑病在/ ICU住院之前,定义为亚综合征谵妄或精神错乱,或昏迷状态严重的意识水平下降的情况下,根据最近10医疗社会建立共识。2
谵妄是根据定义的精神疾病诊断与统计手册第五版,通过所有的存在以下标准:(A)在注意力和意识障碍;进化(B)在短时间内(通常是小时到几天)代表一个从基线的关注和意识和严重程度趋于波动过程中;(C)额外的认知障碍;(D)干扰在标准A和C不是解释为另一个先前存在的建立,或进化神经认知障碍,而不是发生在严重的情况下降低唤醒水平,如昏迷;从历史和(E)的证据,体检,或实验室发现的干扰是一个直接的生理后果另一个疾病,药物中毒,或退出(即。由于药物滥用),暴露于毒素,或者因为多种病因。8患者呈现的一些标准被认为是亚综合征谵妄。昏迷的状态被定义为格拉斯哥昏迷评分(GCS)得分< 9。9有些病人可能有subdelirium或谵妄进步昏迷或可能需要气管插管前入住ICU(例如,呼吸衰竭的原因),解释了为什么这些标准可能并不总是由ICU医生还在送往医院之前的记录。没有专门训练中进行这项研究医生负责夹杂物。镇静和插管在ICU住院之前没有急性脑病插管为前面定义并不包括在这项研究。功能结果在90天被格拉斯哥结果评估scale-extended (GOS-E)评分(从1到8,8表示最好的分数),分数一分为二成好(5 - 8)和穷人(1 - 4;表示死亡,植物人状态,或严重残疾)。10
数据收集
标准化的形式用于前瞻性收集人口数据,病史,并存病,认为最终致命的并发症(根据McCabe分数),Charlson发病率指数和细节COVID-19指数集(设置,日期和时间的发病,临床症状,则为谵妄,GCS评分、生命体征、和血糖)和COVID-19-targeted和支持治疗。实验室发现入住ICU(氧气分压的动脉血液/分数氧(PaO的启发2/ FiO2),肺动脉栓塞,c反应蛋白(CRP),原降钙素,淋巴细胞,肌酸酐和乳酸脱氢酶)和调查的结果最终诊断急性脑病也收集。所有诊断被证实在ICU医院课程由当地医疗研究者或研究小组确认后诊断与当地主要调查员。最后诊断急性脑病是归类为有毒代谢脑病(脓毒性和/或低氧和/或有毒代谢),中枢神经系统感染/炎症并发症,中枢神经系统缺血性或出血性并发症,或其他原因(癫痫持续状态/后部可逆性脑病综合症[总统]/可逆大脑血管收缩综合征(传真))。有毒代谢脑病是一个默认的诊断,当(即各种调查。,brain imaging, lumbar puncture, and EEG) did not allow the identification of an attributable cause. In patients with toxic metabolic encephalopathy, attribution of the cause to septic, toxic metabolic, and hypoxic factors depended on the presence of different elements at presentation (fever and/or inflammation, treatment toxicity and/or metabolic disturbances, and hypoxemia, respectively).
中枢神经系统感染/炎症并发症,患者被诊断为急性脑炎根据国际脑炎财团的定义。11总统或传真患者诊断不重叠与急性缺血性中风/脑出血组。急性疾病的严重程度和器官失败被俘使用简化的急性生理评分II (SAPS-II)和连续的器官衰竭(SOFA)评估分数,分别。GOS-E分数从每个病人由一个训练有素的医生或一个训练有素的研究小组成员(由当地每个参与中心的研究员)在一次电话采访中3个月随访。病人的GOS-E得分时从照顾者获得病人的病情不允许对其评估。当调查人员无法达到病人或其代理2次后在分开的日子里,在办公时间,综述了医院图表收集随访结果。这些方法的具体比例并不为本研究收集。
统计分析
定量变量称为中位数和四分位范围(差)和定性参数作为数字(百分比)。流行率计算的病例总数除以急性脑病患者的总数SARS-Cov-2参与icu感染。
我们第一次相比的特点,患者失访的地位是在90年的一天,在报道eTable 1 (links.lww.com/WNL/C744)。90天的可怜的结果之间的差异,90天的好结果组评估使用Wilcoxon等级测试和定量变量和Fisher精确检验的定性变量。逻辑回归是用来识别之间的关联因素列入eTable 2 (links.lww.com/WNL/C745)和可怜的90天的结果在345年90天患者GOS-E评估。连续变量评估log-linearity之前执行多变量逻辑回归分析。Non-log-linear变量转化成虚拟变量根据其拐点或中值。选择的标准之间的二分点这两个策略是指导下的临床相关性的变量。Noncollinear变量了p值< 0.05的单变量分析和临床相关的变量被认为是多变量模型。变量包含在多变量模型选择过程如下:年龄,男性,可能致命的疾病,Charlson发病率指数、温度在入住ICU, GCS评分之前或在入住ICU, PaO2/ FiO2入院时,严重的肺动脉栓塞和CRP值第一天至28天的ICU停留,血管加压的/收缩能使用,肾脏替代治疗,最后诊断为急性脑病。这些变量被选择,因为它们反映了重要的人口统计变量与COVID-19的严重程度有关。变量的选择是使用逐步执行模型选择的指导下证实了Akaike信息标准和互补的循序渐进的方法。拟合优度检验Hosmer-Lemeshow和接受者操作特征曲线下面积估计使用C-statistic计算在最终的模型。我们确定了69/345(20%)的观察至少1缺失的数据。进一步的探索发现没有特定模式的缺失数据和没有缺失的数据之间的联系。因此,分析随机数据缺失的假设下进行的。关联的因素与90天的可怜的功能性结果报告为优势比(ORs)与95%的CIs后获得多个归责缺失的数据通过链接方程(35归罪和10个迭代)。所有测试都是2站,p值< 0.05被认为是重要的。分析使用R统计软件版本4.1.2 (R统计计算的基础,维也纳,奥地利)。
数据可用性
道德限制适用于这些数据的可用性对于参与者隐私禁止我们公开整个数据集。然而,出版后,数据将提供给研究人员提供了一个十分良好的研究提案,批准中央研究小组。建议可以提交IctalGroup研究网络在凡尔赛宫医院(slegriel在{}ch-versailles.fr)。个别病人和医院将不会识别任何公布的数据,和所有适当的信息治理协议将紧随其后。
结果
病人流程图所示图。共有15558名住院患者SARS-CoV-2筛选感染,其中4060人承认参与icu在6个月的研究期间。在这些病人中,374/4,060急性脑病(9.2%)之前/在入住ICU: 154(41.2%)在法国和西班牙,111(29.7%)在美国,109年在哥伦比亚/墨西哥/巴西(29.1%)。半岛中国官网
病人特点和ICU管理
群体特征和早期的细节管理在研究网站进行了总结表1和2。年龄中位数为68年(IQR 58 - 74),和63.9%的男性患者。六十二例(16.6%)患者神经系统疾病的历史。超重和肥胖是存在于255/374(68.2%)的病人。中位数Charlson发病率指数3(差2 - 5),和16.6%看到一个可能致命的疾病。大多数患者(79.4%)有51.9%表示和呼吸困难有咳嗽。急性脑病在81.3%的患者表现为精神错乱和/或昏迷在28.9%;1病人可能会先后出现两种类型的意识障碍。时间从第一神经症状住院,入住ICU是0 (IQR−1 - 1)和0 (IQR−3 - 0)天,分别。
入住ICU,器官衰竭根据沙发的分数的平均次数是3(差3 - 4)。高速流鼻氧和无创通气在46.5%和15.0%的患者管理,分别;83.2%的患者气管内需要机械通气。时间从ICU录取第一个气管内机械通气是0(差0 - 1)天。总的来说,290/374(77.5%)患者在各种组合SARS-CoV-2-specific治疗。患者接受的值1(差1 - 3)治疗,包括甲基强的松龙(n = 223),阿奇霉素(n = 123),羟氯喹(n = 82), remdesivir (n = 50),叫(n = 44), lopinavir /例如(n = 40),恢复期的等离子体(n = 19),干扰素(n = 11),奥司他韦(n = 7)、白介素2抑制剂(n = 1),和免疫球蛋白(n = 1)。
急性脑病引起了执行表3。最后诊断为急性脑病是有毒代谢脑病患者的81.8%。其他原因是中枢神经系统缺血性或出血性并发症在11.2%,中枢神经系统感染/炎症并发症在3.5%,和其他原因(癫痫持续状态、总统、或传真)在3.5%的病人。
结果
总的来说,139/374的患者在研究过程中,112年去世在ICU停留期间,住院期间23但ICU出院后,随访期间和4。在院内死亡,58/135(43.0%)发生后决定停止或者撤销的生命维持治疗:36/154(23.4%)在法国和西班牙,21/111(8.9%)在美国,和1/109(0.9%)在哥伦比亚/墨西哥/巴西。半岛中国官网结果数据在345年有90天的病人,其中146/206(70.9%)的幸存者(比如有一个很好的结果。GOS-E 5 - 8)。
可怜的90天的结果的相关因素
单变量分析的结果,根据90天GOS-E状态(n = 345),进行了总结表3。拟合优度检验Hosmer-Lemeshow(χ2p值,0.19)和接受者操作特征曲线下面积估计使用C-statistic计算在最终的模型(曲线下的面积0.82)。通过多变量分析在归责缺失的数据(表4),7个独立变量与90天的结果。年龄超过70岁(或4.01,95%可信区间2.25 - -7.15),假定致命疾病(或3.98,95%可信区间1.68 - -9.44),GCS评分< 9之前/在入住ICU(或2.20,95%可信区间1.22 - -3.98),血管加压的/ inotrope支持(或3.91,95%可信区间1.97 - -7.76),肾脏替代治疗ICU期间(或2.31,95% CI 1.21 - -4.50),其中枢神经系统缺血性或出血性并发症如急性脑病的病因(或3.22,95%可信区间1.41 - -7.82)的几率就越可怜的90天的结果(GOS-E 1 - 4)。其他原因(癫痫持续状态、总统、或传真)有关贫穷的几率较低90天的结果(或0.15,95%可信区间0.03 - -0.83)。
讨论
这个国际前瞻性研究提供详细信息之间的流行病学和预测结果严重COVID-19和危重患者急性脑病或昏迷。脑病的患病率和昏迷之前或在入住ICU是9.2%。总体而言,36.1%的患者住院期间死亡,57.7%有一个可怜的90天的结果。可怜的结果的决定因素是老年,推测最终致命的并发症,昏迷在ICU住院之前,需要血管加压的/ inotrope支持或肾脏替代治疗ICU停留期间,和中枢神经系统缺血性或出血性并发症引起的急性脑病。相反,其他原因(癫痫持续状态、总统、或传真)具有良好的相关结果。
我们在这里报告一个患病率为9.2%急性脑病之前或在入学人口SARS-CoV-2感染的病人需要加护病房管理。有许多研究文献中,主要是回顾,专注于COVID-19患者急性神经损伤。在全球范围内,这些神经障碍的患病率是高度可变的,从2.6%到84.5%不等,12,- - - - - -,14根据使用的定义;此外,障碍的类型范围从简单的迹象如头痛或肌痛的存在意识障碍不同的强度。只有一个研究报告对我们的研究类似的流行率。15相反,一些作者报告更高的患病率从36.5%到84.5%不等。1,4,14这些差异可以解释为回顾性单中心性质或小样本大小的研究。最后,我们研究的国际未来的角色增强外部验证我们的发现。
我们人口的人口学特征非常相似的SARS-CoV-2危重患者感染的第一和第二波大流行。我们注意到男性的优势种群的中年或老年患者超重和各种并发症。16,- - - - - -,19类似于COVID-ICU网络20.人口,包括所有类型的危重患者严重COVID-19,参与者展示急性脑病得到两倍的非侵入式管理初始阶段的疾病,46.5%接受高速流鼻氧气和15.0%的非侵入式通风,即使总体83.2%的患者最终需要机械通气。
急性脑病的病因的光谱在我们的研究报告和一些其他的研究是一致的解决这个问题。我们注意到一个大的代表脑病表现不仅是精神错乱,还包括昏迷。有毒代谢脑病表现为各种演示根据共存的血氧不足或有毒代谢并发症。在这项研究中,Frontera et al .,6我们发现高优势的脓和血氧过低的原因SARS-CoV-2感染直接相关。第二个原因与中枢神经系统缺血性或出血性并发症,最常见的缺血性中风。21感染或炎症的原因可能是由于神经感染性的病毒更常见。最后,更详尽的介绍,如癫痫持续状态,22总统,23和传真也被发现。24综上所述,这些证据强烈支持大部分间接SARS-CoV-2参与急性脑病,表现为精神错乱还是昏迷。4,5,12,25,26
我们的结果对死亡率的住院死亡的报道35%的研究Frontera et al .,5在一个相当类似的人口。率也是相当类似的研究报告的ICU患者。20.在这项研究中,我们发现,57.7%的患者有一个可怜的90天的结果只能被定义为GOS-E 1 - 4的得分。功能障碍通常是报告为身体、认知、和心理健康的影响在整个人口COVID-related障碍患者。功能障碍相关症状发作的频率和时间不同,但具有持久性的精神疾病,如焦虑、抑郁、创伤后应激症状,导致生活质量,从而改变全球功能障碍。27,28然而,我们的方法不让我们去探索这一假设。
感兴趣的,我们发现一个重要的异质性在加护病房管理、诊断,并撤回维持生命的治疗决策参与国,反映出不同实践的医疗体系和各国文化背景的异质性。决定撤回维持生命的治疗可能导致更糟糕的结果在制定一个自我实现的预言和一个不确定的结果在第一波大流行。
我们确认7因素独立与90天的功能结果和可分为4大类:并发症(年龄超过70岁,可能致命的疾病);意识障碍强度之前或在进入ICU (GCS评分< 9);协会与其他器官故障期间ICU(血管加压的/ inotrope支持和肾脏替代治疗);而引起的急性脑病本身(中枢神经系统缺血性或出血性并发症或其他原因)。
并存病的负担COVID-19患者的重要结果是迄今为止最好的展示因素之一。在最近的荟萃分析包括31089例COVID-19, Zadori et al。29日确认之前的脑血管疾病,慢性阻塞性肺疾病、心血管疾病、高血压、糖尿病、恶性肿瘤可怜的结果(即的独立预测指标。定义需要医院ICU住院或死亡)。在4244年的一项大型的前瞻性群组研究COVID-19危重患者,老年,肥胖,糖尿病史,除了严重急性呼吸窘迫综合征,是主要的医院死亡的预测因子。20.因此,我们的研究结果与先前的报道SARS-CoV-2患者的感染。
确定的预后因素在我们的研究适用于COVID-19要求ICU患者管理。此外,急性脑病的原因是独立与预后有关。这一点很有趣,因为我们可以建立预后不同的2类。因此,虽然其他原因的发生(癫痫持续状态、总统、或传真)与一个有利的结果,底层SARS-CoV-2感染血管原因带来更糟糕的预后。这一发现可能解释的功能性质的参与前者,预计将快速可逆的和适当的症状管理。30.,31日相反,神经血管损伤被报道与SARS-CoV-2参与中枢神经系统有关。25,32,33血管损伤报道的频率及其病因学的改变由急性缺血性中风,是与以前公布的数据。5还应该指出,缺血性急性脑病或脑内出血常出现。27这些血管的演讲可能与病毒通过直接参与内皮损伤和原位thromboinflammation的形成。34他们也可能导致凝血障碍机制间接负责动脉或静脉血栓性并发症或直接或二次出血性并发症。35这个事件,假设的主要临床表现病理生理机制的病毒攻击,因此,至关重要的一个主要的决定因素和功能损伤与急性脑病患者。36,37
我们的研究也有一些局限性。首先,国际性质的研究是一个潜在来源的异质性决定入住ICU和管理(包括保健限制决策),特别是因为各个国家的医疗体系的差异。没有专门训练中进行这项研究医生负责夹杂物。然而,我们相信,这也是这项工作的一个重要力量,允许更好地表征这种神经系统的频谱表示,无论形式的管理。第二,它是可能的,我们是漏报等神经系统并发症发作和中风,因为我们不需要参与中心获得成像,腰椎穿刺或脑电图。评估和诊断测试的异质性(如CT、MRI、腰椎穿刺)之间不同的国家可能影响潜在的病因在我们群评价和诊断。第三,我们的研究缺乏外部验证诊断急性脑病和其他诊断报告在这个研究。第四,我们的研究并没有解决急性脑病的相关风险因素,因为它需要不同的研究设计,包括详细的数据收集没有急性脑病患者的研究。第五,我们承认可能缺少一些脑病患者由于未能在严重影响医疗结构的设置屏幕COVID-19的第一波。第六,29日患者失访,限制一个完整的90天的随访评价结果与摩擦偏见的风险。 We observed a higher proportion of comorbidities at baseline in patients lost to follow-up suggesting an underestimation of 90-day mortality rates. This hypothesis is potentially offset by a lower severity as indicated by a lower SAPS-II score and a lower proportion of organ failure during the ICU stay. In any case, a risk of attrition bias cannot be formally ruled out. Seventh, the small sample size of our population and the inherent constraints of the multivariate logistic regression model selection process most likely caused wide OR CI s and a risk of overfitting. Moreover, the use of a stepwise selection could have arbitrary discarded variables from the final model due to a level of nonsignificance, resulting to an erroneous final model. To minimize these issues, to reduce the risk of bias, and to report more efficient estimates, we performed a multivariate model after handling missing data by Multivariate Imputation by Chained Equations. Finally, we have included patients whose acute encephalopathy is heterogeneous, varying from presentations directly or indirectly related to SARS-CoV-2 infection, sometimes totally functional or symptomatic (as in the case of toxic metabolic encephalopathy or even in the case of status epilepticus) or, on the contrary, with a structural injury as in the case of stroke. Furthermore, the observed differences in diagnostic workup, ICU management, and withdrawal of life-sustaining treatment decisions across the participating countries could be another source of bias in the analysis of our results. However, our approach is in line with the nosological framework recently defined by a joint statement involving 10 societies.2因此,我们的定义是现代这种疾病提供重要的信息按照最新的建议。这种方法还允许我们研究之间的联系COVID-19的预后和不同的神经紊乱,从而提供重要的信息对于急性脑病综合征等疾病。
在这种观察多中心研究中,我们发现了一个低流行率(9.2%)的急性脑病之前或在COVID-19危重患者入院。急性脑病与贫穷有关90天的结果。可怜的结果的决定因素是由年龄较大,出现并发症,损伤强度的意识之前或在进入ICU,协会与其他器官衰竭,引起急性脑病本身。
研究资金
支持的研究中心医院凡尔赛,Le Chesnay法国和IctalGroup研究网络。
信息披露
作者报告没有相关的信息披露。去半岛投注体育官网Neurology.org/N为充分披露。
承认
苏菲Rushton-Smith博士(MedLink医疗通信、伦敦)提供了编辑援助(有限的编辑风格,引用,图和表编辑)和由中心医院凡尔赛宫。
附录1的作者
附录2 Coinvestigators
脚注
去半岛投注体育官网Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
NeuroCovid19 coinvestigators附录2中列出的文章。
提交和外部同行评议。处理编辑器是副主编丽贝卡·伯奇博士。
COVID-19资源:NPub.org/COVID19
CME过程:NPub.org/cmelist
- 收到了2022年7月7日。
- 接受的最终形式2023年2月21日。
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