文摘
背景和目标疾病活动的决定因素和预后anti-NMDA受体(NMDAR)脑炎是有限的。神经丝轻链(NfL)标记轴突损伤,已确定作为神经退行性和其他神经炎症疾病有价值的生物标志物。我们旨在调查患者的血清NfL水平anti-NMDAR脑炎疾病严重程度和作为生物标志物的结果。
方法在本回顾性研究,NfL值测量在所有可用的预处理血清和CSF配对样本的全国性anti-NMDAR脑炎队列。值分析与测量相比,重复使用单分子阵列和健康的引用。随访血清进行了测试分析纵向响应,如果诊断后至少可以从两个时间点。血清NfL水平与疾病活动的数据(癫痫、MRI和CSF的发现),严重程度(改良Rankin规模(夫人)得分,入学的日子,和重症监护室住院),和结果(分数夫人和复发),使用回归分析。
结果我们有包括71名患者(75%女性;平均年龄31.4岁,其中范围0 - 85年)预处理血清样本进行了分析。成对的脑脊液样本可用33名患者,随访20位患者的血清样本。患者血清NfL水平诊断高(平均19.5 pg / mL, 95%可信区间13.7 - -27.7)比引用(平均6.4 pg / mL, 95%可信区间5.8 - -7.2,p< 0.0001)。我们观察到一个好的相关性血清和CSF NfL值(R= 0.84,p< 0.0001)。血清NfL水平和年龄相关的病人(皮尔森R= 0.57,p< 0.0001)和引用(R= 0.62,p< 0.0001)。增加NfL值检测单纯疱疹病毒1脑炎患者(平均248.8 vs 14.1 pg / mL,p< 0.0001)和脑MRI病变患者(平均27.3 vs 11.1 pg / mL,p= 0.019)。NfL的水平并与长期随访(夫人得分在12个月;β国家橄榄球联盟= 0.55,p= 0.013),尽管在很大程度上解释了年龄对NfL水平和预后的影响。在系列样品,NfL值大致遵循临床疾病活动,虽然延迟。
讨论增加血清NfL水平反映neuroaxonal损害anti-NMDAR脑炎。没有与疾病严重程度的关系,而与结果被年龄所挫败。采样时间的暗示作用对NfL水平也限制的适用性NfL预后标记。
术语表
- 浸=
- 变异系数;
- HSV=
- 单纯疱疹病毒;
- 加护病房=
- 重症监护室;
- 夫人=
- 改良Rankin规模;
- 国家橄榄球联盟=
- 神经丝轻链;
- NMDAR=
- 门冬氨酸受体
Anti-NMDA受体(NMDAR)脑炎是一种复杂的免疫介导性疾病,其特征是抗体对ionotropic脑脊液谷氨酸受体1型NMDAR的亚基。临床特征包括行为变化、认知障碍、癫痫发作、语言障碍、运动障碍、自主神经功能紊乱。Anti-NMDAR脑炎可以发生多种的现象(通常与卵巢畸胎瘤),单纯疱疹病毒(HSV)后传染病后脑炎或零星。1这种疾病是可以治疗的,删除触发器(如果多种)和管理免疫疗法。然而,病人可能需要进入重症监护室(ICU)在急性期。许多病人经历持续神经赤字,和12%的情况下在2年内复发。2anti-NMDAR脑炎的结果之前一直与临床相关因素,如入住ICU的要求,治疗延迟,缺乏应对一线免疫疗法。2,3脑脊液白细胞计数和抗体滴度与结果和临床复发。3,4然而,浓度不一致反映疾病活动。5治疗目前的决定是基于临床评估以来,尽管几次,疾病严重程度和预后生物标记物是非常有限的。6
神经纤维细丝,特别是轻链单元,从轴突急性损伤后被释放。神经丝轻链(NfL)水平与疾病活动被视为一个有用的生物标志物和预后不同的神经炎症和退行性神经系统疾病。7脑脊液和血清NfL值之间的关联度和高灵敏度的新型诊断技术,允许量化血清中检测到较低的水平,似乎扩大作为生物标志物血清NfL的适用性。8(即NfL的preanalytical稳定值。,来delayed freezing and repeated thawing/freezing cycles) additionally raises the potential to investigate NfL as a biomarker.9在这项研究中,我们研究血清NfL水平anti-NMDAR脑炎患者的诊断和随访评估是否正在进行的轴突损伤的生物标志物与疾病严重程度和长期的结果。
方法
研究对象和样本选择
国家自身免疫性脑炎转诊中心的荷兰,认证作为欧洲的参考网站(欧洲罕见的免疫缺陷,参考网络Autoinflammatory和自身免疫性疾病网络),我们都注意全国anti-NMDAR脑炎的诊断。我们有针对性的所有荷兰患者遵守的标准定anti-NMDAR脑炎,10基于(1)足够的可用性的血清诊断的时间,(2)血清免疫治疗开始前,和(3)相关的临床资料至少4个月后诊断(eFigure 1,links.lww.com/WNL/C731)。所有符合条件的患者曾同意在全国anti-NMDAR脑炎队列,都在临床表型(eTable 1)。11我们比较数据与健康的参照组(n = 61;70%的女性;平均年龄41.9岁,25 - 67年)和年龄截止之前建议值。12,- - - - - -,14与血清与脑脊液,我们测试了所有可用的预处理脑脊液样本在48小时内来自血清样本。调查NfL纵向,我们选择了这些患者的足够数量的血清诊断后从至少两个不同的时间点。
临床参数
大量临床资料收集了作为我们的全国性研究的一部分。11发病年龄、前HSV脑炎,伴随肿瘤,癫痫发作的存在或运动障碍,脑MRI异常,抗体滴度被认为是潜在的相关协变量NfL的水平。最大改良Rankin规模(夫人)分数,住院期间,需要入住ICU用作疾病严重程度的措施。短期和长期的结果量化的夫人在4分和12个月后诊断,分别。被定义为(重新)出现复发或恶化的临床症状配件anti-NMDAR脑炎的诊断标准,经过一段时间的至少2个月的改善或稳定,结合确认anti-NMDAR脑脊液抗体。2,11
NMDAR抗体和NfL测量程序
Anti-NMDAR抗体被发现使用细胞化验(Euroimmun、银、吕贝克、德国)脑脊液,通过免疫组织化学方法和确认,如之前所述。11所有的病人在脑脊液抗体。NfL浓度血清和CSF在重复测量用单分子阵列NfL-light工具包SR-X免疫测定分析仪(Billerica Quanterix Corp ., MA),如前所述,15对临床数据,调查人员不清楚。比较了61名健康对照血清。平均intra-assay变异系数(x)的副本和interassay浸分别为6.7%和6.4%,分别。再分析和样品浸在20%以上。
标准协议的审批、登记和病人同意
这项回顾性研究是放弃,宣布non-complicit涉及人类受试者的医学研究机构审查委员会的法案伊拉斯谟MC,书面知情同意了所有的病人。
统计数据
NfL的数据值在血清和CSF是对数转换调整偏态的分布。本文中提供的描述性统计是围绕几何意义。NfL在血清和CSF水平之间的相关性调查计算皮尔逊相关系数。良好的相关性使血清NfL用作代理生物标志物。患者的血清NfL水平较健康的成年引用,以及年龄的截止值的文学,还包括儿科引用。12,- - - - - -,14年龄对NfL的已知影响水平证实了拟合线性回归模型。其余的分析纠正了这种效应的年龄作为协变量。随着更广泛调查儿童年龄在NfL的效果似乎并不严格线性的最低年龄范围,包括健康的引用都是成年人,我们还执行所有的子群分析成人患者。
肿瘤独立变量之间的关系,前HSV1感染,可见MRI异常和因变量血清NfL和血清NfL水平之间的关系(独立变量)和住院期间进行了变量的线性回归模型,单变量和多变量随着年龄作为协变量。因为报道效果的HSV1脑炎anti-NMDAR脑炎NfL水平和预后,16,17我们让这些病人的预后价值的分析来确定血清NfL anti-NMDAR脑炎(eFigure 1,links.lww.com/WNL/C731)。逻辑回归分析应用研究之间的关系在诊断和血清NfL需要入住ICU,疾病严重程度的措施。早期NfL水平的预测价值最大的疾病严重程度(最大分数夫人),结果(分数夫人在发病后4和12个月),和恢复时间(提高评分≤2)夫人与序数回归分析探索。患者发病前一分数> 2夫人被排除在后者的分析我们将无法确定结果具体相关anti-NMDAR脑炎(eFigure 1)。
数据可用性
不发表任何数据在本文中是可用的伊拉斯姆斯大学医学中心。病人数据将在合理共享请求从任何合格的调查员,个别病人保持匿名。
结果
我们与anti-NMDAR脑炎(包括71例女性75%;平均年龄31.4岁,范围0 - 85年;表1),代表完整的国家群体(eTable 1,links.lww.com/WNL/C731)。
NfL的水平和相关的临床因素
诊断的血清NfL浓度较高anti-NMDAR脑炎患者(平均19.5 pg / mL, 95%可信区间13.7 - -27.7)比健康对照组(平均6.4 pg / mL, 95%可信区间5.8 - -7.2,p< 0.0001)。血清NfL值增加,随着年龄增长在病人(皮尔森的抽样R= 0.57,p< 0.0001)和健康对照组(R= 0.62,p< 0.0001;图1一个)。血清和CSF NfL水平(n = 33)表现出良好的相关性(皮尔森R= 0.84,p< 0.0001;图1 b)。患者post-HSV1 anti-NMDAR脑炎有更高的血清前NfL值比那些没有感染(平均248.8 vs 14.1 pg / mL,p< 0.0001;图2)。患者血清NfL水平明显高于脑MRI病灶的患者相比无(平均27.3 vs 11.1 pg / mL,p= 0.019,post-HSV1脑炎患者并不包括在这一分析;图2)。这些影响是相同的年龄时添加到分析covariable(βHSV= 2.7,p< 0.0001,β核磁共振成像= 0.70,p= 0.012;表2)。分析这些结果在一个稍微不同的方式,使用二分年龄的截止值,证实了这些结果:患者增加血清NfL水平(n = 39[55%])更频繁的前HSV1脑炎(21% vs 0%,p= 0.019)和更频繁的MRI异常(54% vs 16%,p= 0.002),而与患者血清NfL水平低于截止(eTable 2,links.lww.com/WNL/C731)。
anti-NMDAR脑炎患者MRI异常血清中水平更高的NfL (p= 0.019;地理的患者和没有MRI异常是由黑色横线)。患者之前HSV1脑炎(用蓝色表示;所有与MRI异常)的患者相比,血清中水平更高的NfL HSV1脑炎(之前没有前p< 0.0001;地理的患者和没有前HSV1脑炎是由蓝色和红色虚线水平线,分别)。HSV =单纯疱疹病毒;NfL =神经丝轻链;NMDAR = NMDA受体。
伴随肿瘤的存在、癫痫和运动障碍,症状出现和示例图之间的延迟,血清和脑脊液抗体滴度没有明显与NfL的水平,有或没有年龄covariable (表2eFigures 2 - 4,links.lww.com/WNL/C731)。只有成年病人的亚组分析(n = 59),考虑到不同行为的NfL儿童血清生物标志物,没有提供不同的结果(eTable 3,links.lww.com/WNL/C731)。
疾病严重程度和NfL的预后价值的结果
NfL水平诊断没有疾病严重程度与标记:它需要入住ICU的患者之间没有显著差异或不,不与最高分数的夫人病(eFigure 5,links.lww.com/WNL/C731)和住院时间(eFigure 6)。同样,没有指出NfL水平之间关系的诊断和残疾夫人(分数)发病后4个月(eFigure 7)。
在单变量分析中,NfL血清水平诊断相关结果后12个月(β国家橄榄球联盟= 0.55,p= 0.013)和恢复之前的时间(一个夫人评分≤2;β国家橄榄球联盟= 0.31,p= 0.050),尽管这似乎很大程度上归因于发病年龄(β的影响国家橄榄球联盟= 0.38,p= 0.14,β年龄= 0.018,p= 0.26在12个月后的结果,图3一;β国家橄榄球联盟= 0.18,p= 0.31,β年龄= 0.020,p恢复时间= 0.15,图3 b;表2)。这些发现被证实应用二分时年龄的截止值(p= 0.069在12个月后的结果,p恢复时间= 0.14;eTable 2,links.lww.com/WNL/C731)和一个成年病人的亚组分析显示没有不同的结果(eTable 3)。
在纵向随访血清NfL
我们一共包括58后续20名患者的样本,其中10有至少1复发的脑炎(图4一),和10单相课程。当监测NfL水平随着时间的推移,我们注意到NfL值经常在周后开始大幅增加,特别是在加护病房,并随后下降随着时间的推移,在从ICU病人出院(图4中,B和CeFigures 8和9,links.lww.com/WNL/C731)。的兴趣,说明患者复发,NfL的主要增长被认为只有在出现症状后(在最初的情节和复发;图4 b)。目前的建议增加发作的复发是类似于另一个病人没有经历复发(图4 c)。当关注重复测量血清病发后第一个月内,我们看到增加了NfL水平4 - 6周(图5一个)。这是符合观察,大多数的第一个周内血清NfL测量属于健康范围的引用,而不是测量后2 - 4周(图5 b)。
在所有患者复发(a),由箭头标记。2的患者(B和C),我们看到NfL的增加同时承认ICU(入住ICU红色注释)。增加测量的时候复发病人B是类似于一个仍在改善病人(C),没有复发。相当大的增加只是看到后复发。治疗方案是由顶部的颜色的方块图;四甲基强的松龙课程淡蓝色,深蓝色的免疫球蛋白,美罗华在亮绿色,深绿色和环磷酰胺。ICU =重症监护室;夫人=改良Rankin规模;NfL =神经丝轻链。
讨论
在这项研究中,我们调查了血清NfL作为生物标志物特征明显群体的anti-NMDAR脑炎患者。我们将演示几个重要方面:(1)尽管anti-NMDAR脑炎患者血清NfL水平增加,这些不提供独立的预后诊断价值,最大程度和长期的结果,和(2)血清NfL可以用来监测疾病的活动在慢性阶段。然而,血清NfL取样的时间有一个影响值发现,复杂的使用作为一种生物标志物识别早期复发。
我们首先建立了血清NfL水平增加anti-NMDAR脑炎患者与普通人群相比。NfL的水平和年龄之间的联系,一个前HSV1脑炎、和放射组织损伤的迹象都符合我们的期望,NfL的标记组织损伤与neuroaxonal损伤有关。8,17
我们确定了NfL水平之间没有联系的诊断和措施最大的疾病严重程度。在串行的ICU的患者样本,NfL水平增加的第一个周内;然而,初始值在诊断没有入住ICU的预测价值。使用单变量分析、血清NfL值与一年后的结果似乎是礼物。当我们和其他人都认为年龄是一个因素关联与NfL水平较高和更长的恢复时间,发病年龄校正是必要的。11这个解释至少大NfL水平差异的一部分,并没有独立的NfL和结果之间的关系在12个月被确认。
这些发现对应部分的文学。而其他研究也否定之间的关系最初的NfL的水平,尽管在脑脊液,和疾病的严重程度,15,182研究做橄榄球水平与疾病严重程度(即关联起来。、入住ICU)。19,20.提到样品在一个时刻的确定严重程度和没有先于或预测疾病严重程度(即。在诊断)。19提到的两个研究,在均匀anti-NMDAR脑炎患者群,也没有NfL的适用性描述在脑脊液或血清生物标志物水平的结果。18,20.另外两个研究发现诊断脑脊液样本的NfL水平之间的相关性和长期的结果,甚至(部分)校正年龄后,尽管在异构群患者自身免疫性脑炎或多种症状不同病理生理的机制(不限于anti-NMDAR脑炎)。21,22
周后观察到的NfL增加症状出现以前观察到一群anti-NMDAR脑炎患者。19这可能表明,轴突损伤不是hyperacute初始特征引起临床症状的疾病;相反,血清NfL水平可能反映了前期不可或缺的测量和持续的神经损伤。另外这阻碍了NfL的部署作为生物标志物,作为采样的时间很大程度上影响值。尽管纵向数据是有限的,我们提供一些数据表明,相同的延迟增加阻碍血清NfL的使用作为一个标记预测复发。随着血清水平往往增加,延迟NfL测量可能用作标记区分复发,pseudorelapse(即。,由于感染),或持久化神经症状。血清抗体NMDAR并不可靠,4和CSF NMDAR抗体滴度在缓解往往无法获得,这可能还是非常有价值的决定升级维护免疫疗法的治疗或一部分。
我们的研究有一定的局限性,主要是相关的样本大小和回顾性设计。虽然我们包括所有可用的预处理样品我们全国的队列,anti-NMDAR脑炎是一种罕见的疾病,必然地温和的样本容量限制的力量我们的分析。回顾性研究设计不允许我们监视NfL值在规定时间点,和纵向分析是基于有限的子群。此外,后续是相对较短,我们没有执行常规成像一致的间隔,所以我们无法关联NfL水平与损伤负载和脑容量损失。最后,我们使用了量化残疾和结果,夫人,尽管是最常用的规模,是原油,而不是特定的条件。更敏感的(认知)的措施可能会产生不同的结果关联NfL值和残疾。前瞻性、结构化后续可以解决大多数的这些限制。
总之,轴突损伤的功能活跃anti-NMDAR脑炎、和测量血清NfL可能有助于临床鉴别活动性疾病和监控复苏。NfL水平没有独立预测疾病严重程度或结果。采样的时间似乎对NfL的价值观有很大的影响,使用单个值预测疾病的严重性,结果,或复发是复杂的。
研究资金
这项研究已经收到了Dioraphte资助(2001 0403)和支持ZonMw (Memorabel程序)。
信息披露
j·布伦纳报告没有披露相关的手稿。美国Mariotto已收到支持由默克和Euroimmun参加科学会议和接到生原体和诺华议长谢礼。A.E.M. Bastiaansen和m . Paunovic报告没有披露相关的手稿。美国法拉利收到对参加科学会议的支持,夏尔,赛诺菲安万特Genzyme, Euroimmun和收到Lundbeck公司。它是一家议长谢礼d .阿尔贝蒂M.A.A.M. de Bruijn屈服应力Crijnen, M.W.J. Schreurs,水Neuteboom, J.G.M.C. Damoiseaux, J.M. de Vries报告没有披露相关的手稿。M.J. Titulaer获得研究基金担任科学顾问委员会MedImmune公司和联合,已经申请了专利的方法和设备类型神经疾病和癌症,并已获得研究基金咨询Guidepoint全球LLC和无限制的研究经费来自中超贝林和Euroimmun AG)。M.J. Titulaer由茵特拉肯支持领导奖,一个E-RARE 3格兰特(UltraAIE)和荷兰(14 - 19 NEF和19-08)癫痫的基础。去半岛投注体育官网Neurology.org/N为充分披露。
承认
作者感谢所有病人的参与和咨询医师。他们感谢苏珊弗兰肯,剧中Nagtzaam,高市早Boukhrissi技术援助。M.W.J. Schreurs,水Neuteboom, P.A.E. Sillevis Smitt, J.M.•德•弗里斯和M.J. Titulaer出版的欧洲罕见的免疫缺陷,参考网络成员Autoinflammatory和自身免疫性Diseases-Project ID 739543号(ERN-RITA)。
附录的作者
脚注
去半岛投注体育官网Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
这篇文章加工费由伊拉斯姆斯大学。
提交和外部同行评议。worral处理编辑被布拉德,医学博士,硕士,FAAN,和艾米Kunchok,面交,毫米,FRACP。
编辑、页面991年
- 收到了2022年6月30日。
- 接受的最终形式2023年2月9日。
- 版权©2023年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。半岛投注体育官网
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