摘要
背景及目标血管周围间隙(PVS)是大脑小血管疾病(CSVD)的新兴标志物，但对其决定因素的研究一直受到使用异质分级方法的小型单一研究的冲突结果的阻碍。因此，在本研究中，我们旨在使用统一的PVS评级方法，在多个队列研究的汇总分析中确定PVS负担的决定因素。
方法来自Virchow-Robin空间扩大统一神经成像联盟和英国生物银行的10个基于人群的队列研究的个体被包括在内。在MRI扫描中，我们根据统一且经过验证的评分协议(手动和自动使用深度学习算法)统计了4个大脑区域(中脑、海马体、基底神经节和半卵圆椎体)的PVS。作为潜在的决定因素，我们考虑了人口统计学、心血管风险因素、APOE基因型和其他CSVD影像学标志物。使用负二项回归模型来检查这些决定因素与PVS计数之间的关系。
结果共纳入39976人(年龄20-96岁)。4个地区的平均PVS数从20岁(0-1个PVS)增加到90岁(2-7个PVS)。男性中脑PVS较多(OR [95% CI] = 1.13[1.08-1.18])，但海马PVS较少(0.82[0.81-0.83])。较高的血压，尤其是舒张压，与所有区域更多的PVS相关(ORs在1.04-1.05之间)。海马PVS显示高密度脂蛋白胆固醇水平(1.02[1.01-1.02])和葡萄糖水平(1.02[1.01-1.03])越高，计数越高APOEε4-等位基因(1.02 [1.01-1.04]);此外，白质高强度体积和陷窝的存在与多个区域的PVS相关，但与基底神经节的相关性最强(分别为1.13[1.12-1.14]和1.10[1.09-1.12])。
讨论各种因素与PVS负担相关，部分是区域性的，这指向了一个多因素的起源，超出了PVS相关风险因素概况的预期。这项研究强调了人群神经成像研究中协作努力的力量。
术语表
- asp＝
- 奥地利中风预防研究;
- 身体质量指数＝
- 身体质量指数;
- CSVD＝
- 脑小血管病;
- edi＝
- 新加坡痴呆症的流行病学;
- 天赋＝
- 流体衰减反演采收率;
- 高密度脂蛋白＝
- 高密度脂蛋白;
- 国际刑事法庭＝
- 同类内相关系数;
- ICV＝
- 颅内体积;
- pv＝
- 血管周的空间;
- RS＝
- 鹿特丹的研究;
- 船＝
- 波美拉尼亚健康研究;
- UKB＝
- 英国生物库;
- WM＝
- 白质;
- 研究负责人＝
- WM hyperintensity
血管周围间隙(PVS)是包裹穿透性脑血管的充满液体的间隙。PVS被认为对运动中的细胞外废物清除和大脑中液体的排泄至关重要。这些PVS可以扩张，从而在MRI上显示为信号强度与脑脊液相似的间隙。这种PVS可以发生在整个大脑中，但更常出现在白质(WM)和深灰质中。1这些区域差异被认为部分是由于形态因素，如包围PVS的膜的组成的区域差异，2以及穿透血管的分支和口径变化。3.然而，除了这些形态学因素外，不同地区的PVS可能反映了不同的病因。
虽然PVS最初被认为是一个无关紧要的发现，但最近它们与正常衰老有关4还有神经系统疾病，包括中风、脑小血管疾病(CSVD)5，-，9阿尔茨海默病,10，11偏头痛,12多发性硬化症。13，14为了反映相关疾病的多样性，出现了对广泛的脊背vs决定因素的研究。主要的研究重点是衰老、心血管危险因素和CSVD的MRI标记物。1，3.，5，8，15，-，22此外，一些研究还探讨了其与炎症标志物、脑淀粉样血管病变和CSF生物标志物的关系。6，23，24最近对PVS基因组学的探索也揭示了与神经退行性疾病的区域变异和遗传重叠的有趣见解。25，26然而，以前的研究使用异质方法评估PVS，通常结合小样本，导致相互矛盾的结果难以解释。此外，大多数研究仅报道1或2个区域，主要是基底神经节和WM。尽管经常含有PVS，但在较小程度上，中脑和海马体通常在评分量表中缺失。最后，大多数研究都没有比较不同种族的结果。
在这里，我们研究了4个大脑区域，即中脑、海马体、基底神经节和半卵圆椎体的潜在决定因素。我们对10项基于人群的队列研究进行了汇总分析，涉及近4万人，所有研究都采用了统一且经过验证的评分方法或基于上述评分方法的自动检测算法，27，-，29并研究了人口因素，心血管风险因素，APOE基因型，MRI标记物与区域特异性PVS负荷。此外，我们对自我报告的种族进行分层，以初步探索这些关联是否在种族群体中存在差异。我们假设了潜在的PVS决定因素和不同大脑区域的PVS计数之间的差异关联。
方法
本文介绍了本研究的概述图1．
研究人群
这项研究是作为Virchow-Robin空间扩大统一神经成像联盟的一部分进行的，这是基于人群的队列研究之间的合作，由英国生物银行(UKB)补充。30.，31本研究包括来自奥地利中风预防研究(ASPS)、ASPS家族研究(asp -Family)、新加坡痴呆症流行病学研究(EDIS中文和EDIS马来语)、鹿特丹研究(RS1、RS2和RS3)、32，33波美拉尼亚健康研究(SHIP和SHIP趋势)和UKB。31有关这些研究的更详细信息载于表1及表一(links.lww.com/WNL/C400)．
标准方案批准、注册和患者同意
个别研究已获得当地机构审查委员会或伦理委员会的批准(补充信息)。所有参与者均获得书面知情同意。
图像采集
如前所述，各种MRI扫描仪和协议被用于获取图像。30.，34总之，asp -family、EDIS和UKB的MRI场强均为3T，而其他研究均为1.5T。除了UKB、SHIP和SHIP- trend没有可用的t2加权序列外，所有研究都有t1加权、t2加权和流体衰减反演恢复(FLAIR)序列。主要分级层序的层厚在1.0 ~ 5.5 mm之间。有关核磁共振扫描仪及相关方案的详细资料载于表2 (links.lww.com/WNL/C400)．
pv评级
根据一种经过验证的标准化手动评分方法或基于此的自动提取方法(RS3和UKB)对所有队列进行PVS评分。27，-，29，35除使用t1加权序列的SHIP、SHIP- trend和UKB外，所有研究的主要评级序列均为t2加权序列。
对于人工测量，我们之前检查了使用t1加权图像作为主要评级序列的效果，并发现使用t2加权图像具有较高的可靠性(平均类内相关系数[ICC] = 0.8)。30.我们计数的PVS在1到3毫米之间。在大脑的4个区域进行评级:中脑、海马体、基底节区和半卵圆椎体。对于后两个区域，它们很大，可以容纳数百个pv，只有一个切片被评级。对于基底神经节，这是在前连合的高度，对于半卵圆椎体，这是在脑室上方10毫米。训练有素的调查人员在每个参与中心对ASPS、asp - family (c.g.、P.K、p.s.、r.s.和T.P.)、EDIS (S.H.)、RS1、RS2、SHIP和SHIP- trend (h.h.h.a)中的PVS进行了评级，评级间和内部的可靠性分别为良好到优秀，ICC分别为0.62-0.82和>0.8。27病变的大小和形状，以及FLAIR图像上高强度边缘的存在，被用来区分PVS与陷窝。
自动化方法使用上述RS1和RS2范围内的手动评级进行训练。此方法应用于每个区域，并提供该区域的PVS计数。28，29最初，该方法采用t2加权序列进行开发和测试，得到所有区域的icc均高于0.8。28然后，使用t1加权图像(与T2方法的均方误差差;0.5 5)。当应用于UKB时，t1加权方法对中脑产生不可靠的结果，导致该区域被排除在外。关于自动化方法的全部细节在前面已经详细描述过了。28，29
决定因素评估
我们调查了一系列潜在的决定因素，包括人口统计学、心血管风险因素、APOE基因型和MRI标记。之所以选择这些决定因素，是因为它们在以前的研究中被认为与PVS有关。8我们还纳入了其他CSVD标记物的危险因素，因为它们已知与PVS重叠。22
我们首先考察了扫描时的年龄、性别和受教育程度。队列特定的教育类别被重新编码为教育年限，以便进行比较。我们测量了收缩压和舒张压(BP)，并计算了脉压，两者之间的差异。血液样本用于测量总胆固醇、高密度脂蛋白(HDL)胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯和葡萄糖的水平。根据他们的吸烟状况将他们分为从不吸烟、以前吸烟或现在吸烟。APOE除SHIP、SHIP- trend和UKB外，均使用TaqMan测定法进行基因分型，其中由基因分型测定法估算。研究的MRI标记物包括推测血管来源的陷窝和皮层梗死，根据既定标准评定。36使用几种分割算法自动确定组织体积。37，-，40为此，体素被分类为灰质、WM、WM高强度(WMH)和CSF，并将单个类别中的所有体素相加以获得体积。颅内容积(ICV)为这些容积的总和。考虑到分割方法的差异，所有的量首先在队列中标准化，然后合并。UKB还使用自我报告的种族(欧洲人、亚洲人和非洲人)进行分层，数据字段为21,000(分别为白人、亚洲人或亚洲人英国人和中国人，以及黑人或黑人英国人)。
统计分析
每个区域的PVS计数作为因变量进行分析，使用零膨胀负二项式回归模型，考虑到它们的离散性质和使用概率分布的多余零。每个行列式都与其他协变量一起被建模为一个自变量。为了便于比较，除年龄、性别、受教育年限、吸烟状况、是否存在皮质梗死和陷窝外，对所有决定因素进行了标准化APOE基因型。所有分析均根据年龄、性别和ICV体积测量值进行了调整。心血管分析进一步调整了收缩压和舒张压、胆固醇、体重指数(BMI)和葡萄糖。此外，我们通过将心血管危险因素(即收缩压和舒张压、胆固醇、BMI和葡萄糖)和MRI标志物(即ICV、陷窝、皮质梗死和WMH体积)一起建模，探讨了它们是否与PVS计数独立相关。模型中纳入了对队列的随机影响。为了考虑到本研究中测试的潜在决定因素的数量，我们还指出哪些变量在多次测试的Bonferroni校正中幸存下来，对应于p< 0.0026(0.05/19个变量)。SHIP-Trend和EDIS中文数据集的分析不一致地拟合负二项回归模型，主要在中脑内;因此，这些分析被省略了。然而，这些数据被包括在完整的汇总分析中。所有分析均在R(3.4.1版)中使用“glmmADMB”包进行。
数据可用性
本研究中的数据可在文章和补充材料中获得，也可根据合理要求从作者处获得。
标准方案批准、注册和患者同意
ASPS得到格拉茨医科大学机构审查委员会的批准。EDIS获得了相关机构伦理审查委员会(国家医疗保健集团领域特定审查委员会和SingHealth集中机构审查委员会)的批准。RS已获得伊拉斯谟医疗中心机构审查委员会(医学伦理委员会)和荷兰卫生、福利和体育部审查委员会的批准。SHIP得到了格赖夫斯瓦尔德大学伦理委员会的批准。UKB已获得西北多中心研究伦理委员会的批准，作为研究组织库的批准。
结果
研究人群
贡献点的种群特征见表1．39976名参与者的年龄范围很广，从20岁到96岁，其中18922名(47.3%)是男性。大多数参与者是欧洲血统(97.2%)，但本研究也包括来自2个亚洲人群的人，在UKB中，1.8%的自我报告非欧洲人。
PVS的总体患病率为98%，而区域特异性患病率估计为59%(中脑)，90%(海马体)，92%(基底神经节)和95%(半卵圆椎体)。排除自动化手术后，PVS的总体患病率为90%，区域特异性估计值相当低，即52%(中脑)、69%(海马体)、64%(基底节区)和73%(半卵圆椎体)(表3)。links.lww.com/WNL/C400)．
人口统计资料
首先，我们调查了与PVS计数相关的人口统计学因素。图2显示了4个大脑区域的PVS计数的年龄和性别差异趋势。在人工评分的数据集中，除中脑外，大多数区域的PVS计数较高(图1，links.lww.com/WNL/C398)．在所有区域，年龄越大，PVS越多，与其他区域相比，基底节区影响最大(OR每十年[95% CI] = 1.29 [1.28-1.30]) (OR在1.06至1.22之间)(表4，links.lww.com/WNL/C400)．男性在中脑(1.13[1.08-1.18])、半卵圆椎体(1.06[1.04-1.07])和基底神经节(1.02[1.00-1.03])有更多的PVS，而在海马区(0.82[0.81-0.83])则较少，尤其是在年龄较大时。受教育年限与半圆谷中体(1.01[1.00 - 1.01])和海马区(1.00[1.00 - 1.01])更多的PVS相关。具有所有效应估计值的森林样地，即每个站点和集合的森林样地，显示在图3．
在4个大脑区域:中脑(A)、海马体(B)、基底神经节(C)和半卵圆椎体(D)的平均PVS寿命。男性的平均PVS计数用正方形表示，女性的平均PVS计数用三角形表示。缩写:PVS =血管周围间隙。
心血管危险因素
接下来，我们研究了心血管危险因素与PVS计数的关系(图4;eFigure 2,links.lww.com/WNL/C398;eTable 4,links.lww.com/WNL/C400)．在所有区域，较高的血压与更多的PVS相关，其中对舒张期血压的影响最大。对于其他心血管危险因素，主要与HDL胆固醇相关(海马，1.02 [1.01-1.02];中脑，1.03 [1.00-1.05];半卵圆椎体，1.01[1.01 - 1.02])和葡萄糖水平(海马，1.02 [1.01 - 1.03];基底神经节，1.01[1.00-1.02])。此外，较高的总胆固醇水平与半卵圆椎体PVS(1.01[1.00-1.02])以及较高的BMI水平与基底节区PVS(1.01[1.00-1.02])和半卵圆椎体(1.01[1.00-1.02])之间存在相关性。当前吸烟与低海马PVS计数相关(0.90[0.87 -0.93])。然而，吸烟史显示海马区PVS计数较低(0.97[0.96 -0.99])，但基底节区PVS计数较高(1.02[1.00 -1.04])。
森林图显示了心血管危险因素与4个大脑区域PVS计数之间关联的优势比和相应的95%置信区间。较浅的颜色对应于合并分析，包括手动评级，较深的颜色对应于合并分析，包括手动和自动评级。＊通过多次测试修正(p< 0.05/19)．缩写:PVS =血管周围间隙。
在对其他心血管危险因素进行额外调整后，与舒张期血压的相关性仍然显著(图3，links.lww.com/WNL/C398;eTable 4,links.lww.com/WNL/C400)．
APOE基因型
我们还调查了APOEPVS计数的基因型(图5;eFigure 4,links.lww.com/WNL/C398;eTable 4,links.lww.com/WNL/C400)．ε3/ε4载体与海马PVS的相关性最为显著(1.03[1.01-1.05])。此外，ε4等位基因与海马PVS之间存在剂量依赖效应(每个等位基因1.02[1.01-1.04])，但对其他区域不显著。在调整心血管危险因素后，发现了类似的效应估计(图5)。
核磁共振成像标记
最后，我们探讨了与PVS计数相关的MRI标记物(图6;eFigure 6,links.lww.com/WNL/C398;eTable 4,links.lww.com/WNL/C400)．WMH体积和陷窝的存在都与大脑多个区域的PVS增加有关，基底节的影响最强(分别为1.14[1.13-1.14]和1.10[1.09-1.12])。皮层梗死的存在也与基底神经节PVS较多有关(1.04[1.02-1.05])。更大的灰质体积与海马区(1.05[1.04-1.07])和半卵圆椎体(1.07[1.06-1.09])的PVS之间存在进一步的关联。对于WM，体积越大基底节区PVS越少(0.98[0.97-1.00])，而其他区域PVS越多，特别是在中脑(1.23[1.14-1.32])。
森林图显示了4个大脑区域MRI标记物与PVS计数之间关联的优势比和相应的95%置信区间。较浅的颜色对应于合并分析，包括手动评级，较深的颜色对应于合并分析，包括手动和自动评级。*存活多次测试校正(p < 0.05/19)。血管周围间隙
在对心血管危险因素进行额外调整后，大多数相关性保持相似或略有加强(图7，links.lww.com/WNL/C398;eTable 4,links.lww.com/WNL/C400)．当模型中还包括其他MRI标记物时，除WM与海马区PVS(1.16[1.13-1.20])和基底节区PVS(1.17[1.15-1.20])之间以及WM与基底节区PVS(0.95[0.92-0.98])之间的相关性外，大多数影响减弱(图8;值得注意的是，WM体积与半圆谷中体PVS之间的影响方向发生了变化(0.96[0.93-1.00])。
敏感性分析
当只包括手动PVS计数的研究时，大多数效应估计更强(图3 - 6;eTable 4,links.lww.com/WNL/C400)．有些关系甚至显示出相反的效果，例如灰质体积和半圆状椎体PVS之间的关联(手动仅为0.86[0.82-0.91]，总合并为1.07[1.06-1.09])。BMI和海马PVS之间也存在相反的影响(手动仅为1.04[1.02-1.07]，总合并为0.99[0.98-0.99])。患病率也有差异，在自动量化组中，不同年龄之间的差异很小(图1，links.lww.com/WNL/C398)．60岁以上和60岁以下个体之间的相关性没有显著差异(图9)。
在比较不同种族的患病率时，非洲种族的参与者，特别是60岁及以上的年龄组，观察到海马和半圆谷中更高的PVS计数(图10)。links.lww.com/WNL/C398)．对于决定因素与PVS计数之间的大多数关系，结果没有显著差异(图11)。然而，性别与半卵圆椎体PVS之间的关联存在差异，欧洲和亚洲亚组男性PVS计数较高，而非洲亚组则较低(欧洲1.07[1.06 - 1.09]，非洲0.81[0.68-0.96]，亚洲1.06[0.93-1.19])。进一步的差异被观察到的关联APOEε4/ε4携带者与半卵圆体PVS显著相关，ε4等位基因剂量与海马PVS仅在亚洲组存在显著相关(分别为2.24[1.25-4.01]和1.17[1.01-1.36])。
讨论
PVS被假设放大以应对各种脑病理。对PVS决定因素的研究仅限于相对较小的单点调查，使用的方法差异很大，因此很难从虚假和/或有偏见的结果中分离出真实的关联。我们对基于人群的队列研究的多地点分析结果惊人地展示了这一点，来自个别地点的不同结果汇聚成PVS决定因素的可靠整体图景。我们发现，年龄的增长与整个大脑中更多的PVS有关，而其他决定因素则是特定区域的，包括性别、心血管风险因素、APOE基因型、CSVD MRI标记物。我们的研究结果支持了pv有多因素起源的观点，并强调了协作努力的力量。
在所有调查因素中，年龄是最重要的PVS决定因素之一。尽管即使是在20岁出头的最年轻的参与者中也可以看到PVS，但从40岁开始，PVS计数明显急剧增加，特别是在人工评分的数据中。PVS在不同区域的患病率根据年龄组的不同在7.5%至98%之间，在整个大脑中在47%至100%之间。另外三个基于人群的研究报告了不同的患病率，即16%(平均年龄76岁)，4187.5%(平均年龄72岁)，3.100%(平均年龄73岁)。1这些巨大的差异可能反映了方法的异质性，即评分尺度和与MRI扫描仪相关的因素，如场强、序列和图像分辨率。还定义了PVS大小的不同阈值，1，3.，41导致高分辨率图像的估计值更高。1我们发现，与其他区域(ORs 1.06-1.22)相比，年龄的影响在基底节区最强(OR每十年= 1.29)，表明同一时期内不同区域的PVS增加存在显著差异。这与一项小鼠研究和一项队列研究的荟萃分析相一致，该研究发现PVS对衰老的响应存在区域差异。2，8这表明，并非是一个共同的过程导致整个大脑出现更多的PVS，而是可能有一些因素特别有助于某些区域的病理。
一个显著的区域特异性因素是性别，为此我们报告了几个新的发现。男性在中脑有更多的PVS，这是一个在结构和功能方面都有性别差异的区域。42中脑对运动控制和认知很重要，但PVS仍未得到充分的研究，大多数是病例报告的主题。一项研究没有发现性别与中脑PVS的关联，但将所有幕下区域集中在一起。3.在那项研究中，女性皮质下WM PVS得分更高，而在中国中风患者的一项研究中，男性得分更高。15我们发现半卵圆椎体存在显著的性别差异，男性的PVS更多，这与之前的一项研究一致，该研究发现WM的PVS体积更高。43相比之下，如前所述，女性的海马PVS更多。15与之前的大多数研究一致，我们没有发现基底节区存在任何性别差异，3.，5，15但与一项研究相反，男性的PVS更多。1性别差异可能是由于大脑发育的差异，但在PVS的形态和功能方面，男性和女性之间的比较仍有待报道。此外，这种差异在生命的后期最为明显，这表明与年龄相关的大脑疾病的易感性存在差异。鉴于女性患阿尔茨海默病的风险较高，有趣的是，由于淀粉样蛋白β不成比例地沉积在海马和皮质组织中，她们有更多的海马体PVS和较小程度的半圆形椎体PVS。44，45另一个值得注意的发现是吸烟与海马体PVS计数之间的负相关。以前的研究对这种关系没有定论，但没有暗示有关联。4因此，需要进一步的研究来重复这一发现，并探索可能的病理生理机制。
我们还发现，较高的收缩压，特别是舒张压，与更多的PVS相关。高血压也与其他CSVD标志物有关，包括WMH、梗死和微出血;这包括收缩压和舒张压之间差异相关性的报告。46，47与舒张压(而不是收缩压)的相关性更强，表明BP下限对PVS增大更重要。一种可能的解释是，持续升高的舒张压导致更多的液体外渗到血管周围空间，或者阻止足够的液体(在收缩期脉冲后)回流到血液中。Gutierrez等人。3.表明PVS可能是在血管口径大幅下降的情况下产生的，这使得较小的血管暴露在更大的搏动和机械力下，基底节区和脑干的动脉就是这种情况。尽管之前的研究已经报道了高血压和高血压8作为基底神经节PVS严重程度的决定因素，3.，16我们关于中脑PVS的新发现进一步支持了这一假设。然而，脉压作为测量血压搏动成分的一种方法，与PVS计数没有很强的相关性。未来的研究应该使用更广泛的方法来测量动脉的顺应性和扩张性，最好是与大脑相关的血管床。
大多数心血管危险因素与海马PVS的相关性最强。对于海马体中这些充满液体的空洞是否代表PVS存在一些争论。一些人将这些病变定义为海马沟腔，认为这是大脑发育的残留物。48此外，最近有人提出，其中的一个子集，在FLAIR上看起来高强度，实际上可能代表微梗死。18然而，其他人观察到典型PVS的特征，即在这些病变中存在一种血管，被充满液体的间隔室包围，周围组织没有明显损伤。48我们发现心血管风险与海马体PVS相关，这支持了这种潜在的血管起源。另一个可以补充的发现是与APOEε4基因型，影响脂质代谢，增加心血管疾病风险。49然而,APOEε4也是阿尔茨海默病的一个重要危险因素，易导致大脑，特别是海马体中的淀粉样蛋白病理。50此外,APOEε4可能会破坏大脑中可溶性淀粉样蛋白β的血管周围引流，从而增加阿尔茨海默病的风险。e1两者之间是否存在关联尚待确定APOEε4和海马PVS反映了心血管或淀粉样蛋白相关通路或两者兼有。
WMH和基底神经节PVS之间的联系已经被广泛描述，5，8，17我们的研究证实了这一点。这种关联的机制尚未阐明，但一种可能的解释是(脑室周围)WM的引流通过基底神经节PVS。另外，共同的决定因素可能会导致相关性，但心血管危险因素和其他MRI标记物的额外调整几乎没有影响。尽管如此，这项研究中没有评估的潜在共同因素，如遗传，很可能发挥作用。对于陷窝，另一个需要考虑的问题是误诊为PVS，反之亦然。然而，我们特别注意通过FLAIR图像上的形状、大小和高强度边缘来区分PVS与陷窝。27此外，陷窝根据定义是不同的病变，因为在我们的评级方案中，大于3mm的PVS是单独评级的，27这也是陷窝的尺寸下限。尽管如此，仍有可能存在的陷窝可能会影响PVS的计数，但这些视觉评级不能以盲目的方式进行。然而，我们也发现与其他MRI标记物的各种关联，包括CSF和基底神经节、海马和半卵圆椎体PVS较大，以及在调整其他心血管和MRI标记物时，灰质体积和半卵圆椎体PVS较小，这表明与组织损失有关。PVS可能是神经退行性过程的一部分，例如，由于神经毒性蛋白的清除不足，但另一种解释是，它们只是作为神经退行性病变的次要后果，通过填充脑萎缩产生的空白而变得可见。然而，大组织体积和跨区域PVS之间存在多种关系。需要纵向研究来确定PVS和脑萎缩之间的时间关系。
调查CSVD标记的种族差异的研究报告了与陷窝和WMH相关的差异影响。e2、e3然而，大多数研究没有发现与微出血相关的差异影响，e4-e6因此，很少有人探讨与PVS相关的种族差异。8先前的一项研究确实发现，白种人的基底神经节和半卵圆椎体PVS比有过短暂性脑缺血发作或中风的中国患者更普遍。9另一项针对无中风人群的研究发现，与白人相比，黑人的整体PVS得分更高，3.这与我们对非洲个体的研究结果一致。这项研究还揭示了决定因素和PVS计数之间的一些种族差异，如性别和APOEε4/ε4载体，主要分布在半圆谷中。差异效应APOE以前在阿尔茨海默病生物标志物的背景下，已经描述了跨种族的等位基因e7, e8还有脑出血e9但据我们所知，尚未对PVS进行描述。尽管本研究存在这些种族差异，但纳入的非欧洲样本来自基于欧洲的数据集，非欧洲群体很小，并不是所有种族都有代表性。因此，需要对更大的非欧洲个体样本进行更多的研究，以阐明机制是否真的在不同种族之间存在差异。
虽然UKB和RS3中使用的自动化方法是基于手动评级方法，但这种分类上的差异可能会影响结果。当排除自动化方法时，决定因素和PVS计数之间的影响变得更强。这在一定程度上可能是由于人群特征的差异，特别是在UKB中，考虑到之前描述的“健康志愿者偏见”，e10汽油这可能导致了对效果的低估。它也可能受到使用t1加权图像的影响，其中PVS比t2加权图像更不明显。然而，对于陷窝和基底神经节pvs之间的关联，也可以看到这种影响大小的差异——这种关联无法在UKB中进行测试，因为该队列缺少陷窝信息。事实上，当从汇总分析中仅排除RS3时，相关性增加了3倍。28，29这些观察表明，尽管自动化方法报告了高可靠性和可重复性指标，但自动化方法导致了结果的稀释。28，29然而，在解释结果时应考虑分类方法。
本研究的优势包括大样本量，来自多地点的努力;严格协调评级协议，包括最小规模标准，允许数据池;使用连续测量(PVS计数)而不是分类(即等级/严重程度量表);使用负二项回归模型进行适当的统计处理;研究了4个不同的大脑区域，得出了几个特定区域的关联。此外，在目前的PVS文献中尚未进行种族敏感性分析。这项研究也有一些局限性。一个可能的限制是，对于2个较大的大脑区域，其中可能存在数百个PVS，只有一个切片用于评级，以减少PVS计数所需的时间。然而，我们之前已经证明，这足以捕捉整个区域的负担，单片方法和全区域方法之间具有很高的相关性。30.此外，由于使用t1加权图像的不可靠性，因此没有使用UKB中的自动化方法对中脑进行评级。此外，在年龄趋势中，使用跨4个区域的PVS总和计数可能无法完全捕获整个大脑PVS。需要开发进一步的方法来可靠地提取这一指标。使用多个MRI扫描仪和协议是有优势的，因为它可以验证单一设置之外的发现，但也有局限性，因为它引入了额外的可变性来源。此外，尽管这是迄今为止关于PVS的最大研究，但由于非欧洲样本有限，我们可能没有足够的力量来探索所有种族差异。最后，横断面研究设计并没有说明决定因素是否先于PVS的发展或相反。
虽然本研究的重点是心血管危险因素和CSVD的MRI标记物，但未来的研究将有兴趣研究其他潜在的决定因素，以进一步阐明每个区域(包括较少研究的区域，如中脑)PVS病因学的潜在差异。这些包括MRI标记，如微出血位置、WM微结构和功能性MRI。此外，PVS可能反映了一种更全身性的病理。我们和其他人已经证明了与视网膜微血管的联系，e11肾脏功能,e12汽油和炎症,23、e13但这些发现尚未在大型研究中得到重复。此外，尽管最近的研究和荟萃分析揭示了PVS和临床结果(如认知能力下降)之间的关系，7，8，35e14灯头,e15中风,7，8和痴呆,7e15, e16天结果是不确定的，需要更大的样本和统一的分类方法。
综上所述，PVS增大的相关因素包括年龄、性别、心血管危险因素、APOE，以及其他MRI标记物。这些关联似乎具有重要的区域特异性，可能反映了病因学的异质性。
研究资金
本研究由奥地利科学基金(项目13180、15158和12889)和奥地利国家银行Jubileumsfond(项目3905、4484和7776)资助。本研究的发起人在研究设计、数据收集、数据分析、数据解释或报告的撰写中没有任何作用。本工作由光明聚焦基金会、参考号(A2018165F, A-0002043-00-00)和教育部一级基金(A-0006106-00-00)资助。鹿特丹研究(epib.nl /研究/ ergo.htm)由伊拉斯谟医学中心和鹿特丹伊拉斯谟大学支持;荷兰科学研究组织;荷兰卫生研究与发展组织;老年人疾病研究所(RIDE);教育文化科学部;卫生、福利和体育部;欧洲委员会(DG XII);鹿特丹市政府。这项研究得到了荷兰科学研究组织(NWO)资助号948-00-010和918-46-615的进一步资助。没有任何资助机构或赞助商参与本研究的设计和实施; collection, management analysis, and interpretation of the data; and preparation, review, or approval of the manuscript. We would also like to thank the participants of the Rotterdam Study. SHIP is part of the Community Medicine Research net of the University of Greifswald, Germany, which is funded by the Federal Ministry of Education and Research (Grants No. 01ZZ9603, 01ZZ0103, and 01ZZ0403), the Ministry of Cultural Affairs, and the Social Ministry of the Federal State of Mecklenburg-West Pomerania. The study was additionally supported in part by the National Institutes of Health (NIH) grant numbers 1R01AG080821, P30AG066546 and 1U24AG074855. MRI scans in SHIP and SHIP-Trend have been supported by a joint grant from Siemens Healthineers, Erlangen, Germany, and the Federal State of Mecklenburg-West Pomerania. This study was performed using UKB Application Number 23509, and we thank the participants in the UKB imaging study (ukbiobank.ac.uk /)．处理和分析是在Rekentijd国家计算机系统NWO赠款(2019.014)上进行的。
信息披露
H.J. Grabe获得了费森尤斯医疗保健公司、Neuraxpharm、Servier和Janssen Cilag的差旅费和演讲酬金，以及费森尤斯医疗保健公司的研究经费。去半岛投注体育官网Neurology.org/N全面披露。
附录的作者
脚注
去半岛投注体育官网Neurology.org/N全面披露。作者认为相关的资金信息和披露(如果有的话)将在文章末尾提供。
↵＊这些作者的贡献与第一作者相同。
↵__这些作者与资深作者的贡献相当。
文章加工费由作者出资。
提交并经外部同行评审。处理编辑是José梅里诺，医学博士，哲学硕士，FAAN。
编辑、页面53
CME过程:NPub.org/cmelist
有关参考资料e1-e16，请参阅参考资料:links.lww.com/WNL/C399．
- 收到了2022年2月14日。
- 最终接受2022年8月19日。
- 版权所有©2022由Wolters Kluwer健康公司代表美国神经病学学会出版。半岛投注体育官网
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参考文献
信件:快速在线通信
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读者回应:一般人群血管周围间隙的决定因素:个体参与者数据的合并队列分析
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