文摘
生物素硫胺素响应基底神经节疾病(BTRBGD)是一种常染色体隐性遗传疾病,结果硫胺素无法穿过血脑屏障。它被认为是一个治疗的维生素补充,最常见的硫胺素和生物素,提前启动。BTRBGD可以作为一种幼稚的形式存在,经典的童年形式,或成人Wernicke-like脑病。幼稚的形式往往是最严重和预示着糟糕的预后与高死亡率尽管维生素补充剂。我们提出一个两个月大,易怒,角弓反张,异常眼球运动是谁发现的复合杂合变异体SLC19A3基因遗传转化,其中包括已知的致病intronic变体和小说变体可能致病。因此她被诊断出患有小儿BTRBGD。在这份报告中,我们将讨论小儿BTRBGD微分,BTRBGD的临床和影像学特征,和描述一个快速,积极回应补充维生素在婴儿早期小说可能致病变种SLC19A3。
临床病例
第三只手,ex-full项,发展合适的女孩给我们的机构与异常眼球运动描述为瞬态被迫向下凝视和夸张的眼睑。在演讲的前两天,病人与喂养发达喷射性呕吐。她仍无热的,但似乎比往常挑剔。她在外部评估急诊,出院回家。在24小时内,异常眼球运动开始了。她的父母阵发性强直性downgaze描述她的眼睛。这变得更加频繁和演示的时候发生大约每隔30分钟。她承认评估可能的癫痫,小儿痉挛,或增加颅内压等可能的原因最近诊断为过敏性和眼球运动异常。考试,她的囟门是柔软的,她的神经系统检查是正常的,除了间歇性夸张的人大开眼界。有限的快速MRI大脑中只包括T2序列是模糊的。 CSF studies were normal (cell count 0/uL, glucose 53 mg/dL, protein 19 mg/dL, meningitis PCR/culture negative). Metabolic screening laboratory results, including ammonia, acylcarnitine, plasma amino acids,l肉碱,尿液有机酸,是正常的。然而,乳酸升高在4.9更易与L和保持升高2.1 L更易与重复测试。24小时视频脑电图监测显示正常背景和捕获的哭闹补剂downgaze没有电记录的关联。她的法术和哭闹开始减少自发决议没有明确的原因,但是她出院回家的计划进行进一步的门诊监测。我们假设她呕吐可能代表一个瞬态病毒感染导致代谢需求波动。
两天后,她极端易怒和复发的打开和阵发性强直性downgaze夸张的眼睛。然后她发达断断续续的扩展以及两国上肢屈曲。她的父母在视觉跟踪报道回归,丧失社会微笑,和头部的控制。她急切地重新去医院。完整的血细胞计数插图669×10的血小板增多9/ L,但其他实验室结果,包括一个全面的代谢面板中,c反应蛋白,染色体微阵列,尿液高香草酸、和vanillylmandelic酸,都是正常的。外周静脉乳酸是重复和再次升高2.3更易/ L。48小时的视频脑电图仍正常又包括捕获的异常眼球运动。重复执行完整的大脑核磁共振光谱学先生,揭示对称限制扩散在双边豆状核(图一个沿着peri-Rolandic)和额叶皮质。也有异常信号双边闺房内(图B)和小脑半球,而不是出现在前面的核磁共振。光谱学先生是显著的减少相对于其他豆状核内的代谢产物,表明神经损伤图C)。不过没有乳酸峰指出,可以提示缺氧损伤或某些线粒体疾病,如线粒体encephalomyopathy、乳酸酸中毒,类似中风发作(看见)。没有指出成矿敏感加权成像,可以看到在神经退化等障碍与脑铁沉积(年会;图D)。
(A)轴向酒后驾驶证明双边基底神经节内扩散限制(箭头)和内侧闺房内异常信号。(B)轴向T1展示hypointensity双边基底节和丘脑内侧(箭头)。(C) spectogram先生的基底神经节病变说明减少乙酰天冬氨酸(箭头所指)相对于其他代谢物,暗示神经损伤。(D)轴向瑞士并不证明异常矿化或出血(箭头指示缺席基底神经节的矿化)。BTRBGD =生物素硫胺素响应基底神经节的疾病。
受伤的模式是可疑的代谢或线粒体紊乱,尤其是利综合征或biotin-thiamine-responsive基底节疾病(BTRBGD);因此,她经验开始高剂量生物素(每天10毫克/公斤)和硫胺素(每天20毫克/公斤)。1,- - - - - -,3一个GeneDx MitoXpanded小组被派,阳性2变种SLC19A3基因,被认为是反式的继承。的一个变体是之前报道(ClinVar变异ID: 265591) intronic致病变种(c.1314 + 1, G >)是影响RNA拼接和假设的影响SLC19A3函数。4其他变体(c。29日8G>C, p.G100R) has not been previously reported and thus was classified as a variant of uncertain significance, but given the patient's compound heterozygosity with a frank BTRBGD phenotype, we strongly suspect this to be a pathogenic variant. In silico analysis supports that this missense variant has a deleterious effect on protein structure and function. The trio analysis showed that the pathogenic variant (c.1314+1, G>A) was present in the patient's mother, whereas the variant of uncertain significance (c.298 G>C) was not present in either parent, suggesting that the patient's mother was a carrier of one variant, and our patient had a de novo mutation in the opposite allele that resulted in disease.
病人的法术和易怒补充1 - 2天内解决。因为她退化在电动机和社会行为发生,物理治疗开始放电。在随访7个月大的时候,她注意到有轴向张力减退,轻度运动延迟,和间歇内斜视,证明补充后改善她的发展。
讨论
硫胺素(维生素B1)是一种能量代谢的重要辅助因子。1硫胺素缺乏症可以从缺乏摄入量,发生在婴儿脚气病,但也可以由遗传缺陷引起硫胺素运输和代谢。1有多种转运蛋白在体内的吸收,硫胺素等SLC19A2 SLC25A19,和SLC19A3。1的SLC19A3基因编码硫胺素运输车2,硫胺素可以穿过血脑屏障。1,3突变SLC19A3导致罕见的隐性基因代谢条件称为BTRBGD,特点是早发性脑病,球功能障碍,肌张力障碍/张力减退,共济失调,癫痫发作,常常引发的发热性疾病。2,5BTRBGD如果维生素补充剂被认为是一个治疗的早期开始。治疗由高剂量的组合生物素(1 - 10毫克/公斤/天)和硫胺素(10-40毫克/公斤/天)。5因为生物素不是硫胺素的基质,生物素的作用仍不清楚。6一个假设是,生物素使丙酮酸的积累绕过克雷布斯循环通过biotin-dependent丙酮酸羧化酶酶。6一些数据显示硫胺素治疗一样有效硫胺素和生物素,5,7尽管考虑到生物素的高安全性,它是合理的经验治疗并发的。
据估计BTRBGD从疾病流行SLC19A31 215000年的突变,8很少有报道BTRBGD的文学,尤其是描述例新生儿或婴儿发病。5,9,- - - - - -,15鉴于其稀有genotype-phenotype相关性并不完全清楚。然而,与经典的儿童和成人BTRBGD表型,通常更有效地应对补充,5小儿BTRBGD不幸的是预示着更严重的表型与发病率和死亡率的增加,尽管维生素补充剂。5在一群来自中国的患者,与幼稚的形式指出,几乎所有的幸存者都留下了严重的神经系统后遗症。5这一结果得到的另一个回顾性研究群7例,2的幼稚的可怜的复苏,尽管维生素补充表格和演示。14其中一个患者死亡开始的一个星期内所需的补充和其他有痉挛性四肢瘫痪和气管造口术。14描述了一般较少,小儿BTRBGD病人改善生物素和硫胺素的补充。10,11虽然不是完善的,在初始损伤的严重性表示和较长的间隔治疗之前被认为有助于历史上贫穷的结果。及时识别,那么严重clinical-radiographic演示,早期补充指出的情况下具有良好的结果,包括病人报告。10,11短期结果回应婴儿发病病例包括残余MRI损伤和肌张力障碍,而其他人则没有明显的后遗症;重要的是缺乏长期随访。
在小儿BTRBGD回顾性队列,所有患者出现脑病包括易怒、哭泣,和/或沮丧的意识水平。5他们也更有可能伴随的肌张力减退、眼肌麻痹、吞咽困难、乳酸酸中毒与童年BTRBGD相比。5由于其特异性的临床表现和发病率低,BTRBGD经常被误认为是其他条件,尤其是在疾病的早期。影像学包括对称T2 hyperintensities尾状,壳核、丘脑皮层,皮层下白质和/或没有参与mammillary的身体。1花托是更频繁地参与婴儿发病情况。5结合微分的临床和影像学结果新生儿缺氧缺血性脑损伤,包括异染性脑白质营养不良,利病、室周的脑栓塞,米拉和nonketotic hyperglycinemia。2然而,当这种MRI模式观察,捆绑线粒体面板,包括线粒体基因编码核和线粒体DNA应该获得的。如果有很强的怀疑,有针对性SLC19A3测试可以获得,但是如果负面,它不会帮助提供替代基因/代谢的解释。至关重要的是,这些大脑核磁共振发现有足够高的特异性BTRBGD,如果认可,促使供应商应立即启动可能挽救经验维生素补充,甚至在基因诊断确认。
BTRBGD是一种常染色体隐性遗传疾病,影响身体的运输能力和使用硫胺素可以出现在婴儿期,童年,或成年。我们的案例中是少有的,提供临床快速复苏的一个重要例证,可以实现快速识别和治疗小儿疾病,否则严重的预后。虽然罕见,临床医生应该怀疑BTRBGD脑病患儿对称基底神经节参与成像和启动经验高剂量硫胺素和生物素基因的确认,因为之前立即治疗有可能放缓,甚至逆转疾病进展和最终可能是救命的。
研究资金
作者报告没有针对性的资金。
信息披露
作者报告没有披露相关的手稿。去半岛投注体育官网Neurology.org/N为充分披露。
承认
作者要感谢细心的照顾病人和她的家人,他们的宣传,他们的贡献对BTRBGD扩大现有文献。
附录的作者
脚注
去半岛投注体育官网Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
提交和外部同行评议。处理编辑器是居民和其他副主编Ariel Lyons-Warren,医学博士。
- 收到了2022年8月30日。
- 接受的最终形式2022年12月5日。
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