摘要
背景及目标评估中风危险因素与意外中风相关性的报告通常假设在整个年龄范围内的关联程度一致，我们在本报告中评估了这一假设。
方法2003-2007年在卒中地理和种族差异原因队列研究(REGARDS)中招募的受试者基线时无卒中，随访发生卒中。采用(1)基于参与者基线年龄的比例危险分析和(2)基于参与者在随访期间年龄变化(暴露时年龄)的泊松回归分析评估传统中风危险因素与意外中风的相关性。在每个分析中，选择年龄层，每个层中有相似的笔画数，分别是45-64岁、65-73岁和74岁以上的比例危害分析，45-69岁、70-79岁和80岁以上的泊松回归。
结果在中位数11.3年的随访中，28235名参与者中共发生1405起缺血性中风事件，总暴露量为276074人年。对于两种分析方法，老年糖尿病(年轻人群的危险或相对危险从≈2.0降低到老年人群的≈1.3)、心脏病(从≈2.0到≈1.3)和高血压(阈值为140/90 mm Hg)与中风的相关性显著较小(从≈1.80到≈1.50);然而，吸烟、心房颤动或左室肥厚的相关性大小没有年龄相关的差异。
讨论高血压和糖尿病是中风的两个重要危险因素;然而，随着年龄的增长，它们与中风风险的关联似乎大大降低。吸烟、房颤和左心室肥厚的相关性并不随着年龄的增长而降低，这表明它们在确定中风风险方面的相对重要性可能随着年龄的增长而增加。
术语表
- CHS＝
- 心血管健康研究；
- LVH＝
- 左心室肥厚；
- 问候＝
- 中风的地理和种族差异原因
风险函数为确定中风高危人群进行针对性干预提供了机会，并为确定高风险群体进行社区干预提供了机会。从弗雷明汉队列中已经开发了几种中风风险函数1，2；65岁以上普通人群队列的心血管健康研究(CHS)3.；奥克兰、鹿特丹和俄罗斯社区的中风风险计4；QSTROKE评分使用了英格兰和威尔士676个实践的管理数据。5这些风险函数在研究结果中基本一致，并记录了中风的主要危险因素是高血压、糖尿病、吸烟、心房颤动、左心室肥厚(LVH)和心脏病。
大多数中风风险函数假设各危险因素在年龄范围内具有一致的风险关联。1，3.，4缺乏对年龄与危险因素之间潜在差异关系的考虑也扩展到监测心血管健康的方法，包括简单生活7，6更新后的生活的本质，7这两项指标对成功的健康管理在各个年龄段都有统一的定义。例外情况确实反映了不同年龄的差异风险相关性，包括(1)弗雷明汉中风风险函数的更新，该函数考虑了糖尿病的年龄特异性差异影响(65岁以上/ 65岁以下)2(2) QSTROKE风险函数，包括年龄与几种中风危险因素的相互作用项。5QSTROKE风险函数在最终模型中包含了相互作用项，但在手稿中没有描述与年龄相关的效应修正的量级。5
虽然也有反例，8有相当多的文献表明，总体趋势是老年心血管危险因素的相关估计相对规模较小。9，-，15与年龄相关的风险因素影响的变化可能代表了真正的差异(可能是通过竞争风险)，但也可能是由于通过包括样本选择和分析方法在内的途径引入的偏差。8，16
随着美国的老龄化，一般人口的年龄分布正在向上移动，第一次中风的平均年龄预计会增加。17，182010年，美国23%的中风发生在85岁以上;然而，到2050年，这一比例预计将增加到34%，超过50%的中风事件发生在75岁之后。18除了CHS风险函数外，在用于风险函数开发的人群中，年龄较大的参与者相对较少。然而，CHS排除了65岁以下的参与者，因此无法评估他们分析中描述的因素是否在年轻人群中一致。因此，年龄可能作为危险因素对中风风险影响的影响调节器的可能性尚未得到彻底的研究。
这项工作的目标是评估传统风险因素在年龄范围内的相对影响。中风的地理和种族差异原因(REGARDS)研究招募了一大批没有年龄上限的黑人和白人个体，并提供了一个独特的机会来评估中风危险因素关联程度的年龄相关差异。
方法
REGARDS是一项基于人群的研究，共有30,239名45岁以上的社区黑人或白人参与者，居住在美国48个相邻的州或哥伦比亚特区。这些随机选择的人是在2003年至2007年间通过邮件和电话联系的方式招募的。由训练有素的工作人员进行的初步电话采访评估了人口统计学和心血管风险因素。大约2-3周后进行家庭评估，收集生理变量数据(包括血压)，进行心电图，并收集血液和尿液样本。研究人员每隔6个月(至2019年9月30日，进行本分析)联系参与者，监测潜在的中风事件、评估认知功能和其他健康相关结果。疑似中风的医疗记录已由医生小组检索和裁决。19
定义年龄层的年龄阈值的选择具有两个相互竞争的目标:(1)每个层中发生卒中的数量大致相同(因此，与危险因素建立关联的统计能力大致相同)，以及(2)两种不同分析方法的年龄阈值相似，便于分析方法之间的比较。在评估与中风危险因素的任何关联之前，确定年龄层。
在基线时评估传统中风危险因素:高血压、糖尿病、吸烟、心房颤动、左室肥厚和心脏病。由于公认的黑人中风风险较高，19，-，21黑人也被认为是传统危险因素群体的一部分。高血压的定义有两个阈值:(1)收缩压≥140 mm Hg，舒张压≥90 mm Hg，或自述使用抗高血压药物;或(2)收缩压≥130毫米汞柱，舒张压≥80毫米汞柱，或使用抗高血压药物。糖尿病被定义为空腹血糖≥126 mL/dL(或在禁食失败的参与者中≥200 mL/dL)或自我报告使用药物控制血糖水平。吸烟被定义为当前吸烟的自我报告。房颤的定义是通过ECG证据或医生诊断的自我报告。LVH是根据心电图证据和Sokolow标准来定义的。22心脏病的定义包括心肌梗死的基线ECG证据、自述的心肌梗死医生诊断、或既往冠状动脉搭桥术、血管成形术或冠状动脉支架植入术。
采用两种分析方法来评估不同年龄范围内危险因素的潜在差异影响。
基于基线年龄的分析:采用比例风险分析来估计年龄层内危险因素的风险比。根据中风事件数量大致相同的地层划分出45-64岁、65-73岁和74岁及以上(最高龄98岁)的地层。各年龄层危险因素的相关性采用(1)单变量模型，(2)包含所有危险因素的完整多变量模型，(3)统计学上无显著性的简约模型(p> 0.05)因子采用后向逐步法逐步去除。年龄层之间的关联程度的差异是使用2自由度测试来评估地层之间的差异的。最后，由于认识到向后逐步法选择的风险因素列表是一个随机变量(即，如果重复同一项研究，向后选择过程中保留的单个因素可能会不同)，使用重复1000次的自举方法估计向后逐步过程中保留的因素的概率。
基于暴露年龄的分析:对个体进行了长达16年(2003-2019年)的事件性中风随访，该分析允许在随访期间随着参与者年龄的增长，估计风险因素与变化的关联程度(也称为暴露年龄分析)。具体而言，计算每个年龄层中每个人对危险年数的贡献，并使用泊松回归提供每人年暴露的相对风险来估计危险因素与中风事件的关联。同样，分层的定义提供了大致相同数量的中风事件，导致年龄阈值略有不同，分别为45-69岁、70-79岁和80岁以上。随着个人年龄的增长，他们对特定年龄层风险的贡献可能会发生变化。例如，一个68岁的人，跟踪了16年，将贡献2年的时间接触年轻阶层，10年的时间接触中产阶层，4年的时间接触老年阶层。
标准方案批准、注册和患者同意
参与研究的机构审查委员会批准了研究方法，并获得了所有参与者的书面知情同意。
数据可用性
欢迎调查人员根据数据使用协议流程访问REGARDS数据和文件，请联系REGARDS研究regardsadmin在}{uab.edu．
结果
在30,239名REGARDS参与者中，有28,235人(93%)在基线时无中风，并随访了随后的中风事件。表1提供了研究人群的基线年龄描述，年龄较大的参与者更有可能是白人，高血压、心房颤动、左心室肥大和心脏病的患病率较高，但积极吸烟的可能性较小。在中位11.3年的随访中，共有1405例缺血性中风事件发生(年龄层从8.7到11.6不等)，总暴露量为276074人年(表2)．在基线年龄划分的地层中，中风事件的数量基本相似(从455到514)，而在整个年龄层中，中风的粗比例从3.1%(95%置信区间2.8%-3.4%)增加到6.2%(95%置信区间5.7%-6.8%)或8.6%(7.9%-9.4%)。在接触年龄分析中，最年轻的年龄组有134,955人年，中间年龄组有94,093人年，最年长的年龄组有47,026人年。不同年龄层的中风事件数量大致相似(范围从368到579)，而每10万人年的中风事件发生率从273 (95% CI 246-302)增加到615 (95% CI 567-688)或974 (95% CI 889 - 1067)。
图1显示各年龄层中危险因素与中风风险的关联差异，顶部面板显示基线年龄分析的单变量和多变量风险比，底部面板显示暴露年龄分析的单变量和多变量风险比。表1提供了这些数字的多变量部分的数值估计值，links.lww.com/WNL/C600．对于糖尿病和心脏病，在单变量和多变量分析的两种分析方法中，与中风风险的相关性在年龄越大越小(p所有分析均< 0.05)。对于这两种风险因素，年轻层的多变量风险(即风险比或风险比，视情况而定)约为风险因素普遍存在者的2.0倍，但在老年人中仅约为1.3倍。
对于基线年龄分析(上面板)，年轻人包括基线年龄45-64岁，中年人65-73岁，老年人74岁以上。对于暴露年龄分析(下面板)，年轻包括暴露年龄在45-69岁之间，中年龄为70 - 79岁，老年人为80岁以上。图中顶部的数字是p年龄层之间风险因素相对影响的单变量(黑色)和多变量(灰色)差异值(任何差异的2自由度检验)。左心室肥厚。
相比之下，对于房颤和LVH，使用这两种分析方法，在3个年龄层中，多变量估计风险增加的幅度相对恒定(p> 0.17所有分析)。单因素相关性中也没有年龄相关差异的证据(p> 0.05);然而，在暴露年龄分析中，这种关联对房颤接近显著性(p= 0.058)。
对于高血压的单变量暴露年龄分析，有显著差异(p两种血压阈值(即140/90和130/80 mm Hg)与卒中的相关性均< 0.02)。基线年龄分析也有类似的模式;但在140/90 mm Hg阈值处，年龄层间差异显著(p= 0.0016)，但仅对130/80 mm Hg阈值接近统计学意义(p= 0.067)。在多变量分析中，对于基线年龄和暴露年龄分析，对其他危险因素的调整减弱了最年轻年龄层的关联程度，但对两个较大年龄层的影响不大。作为衰减的产物，基线年龄分析的血压阈值和暴露年龄分析的130/80 mm Hg阈值的相关性大小的年龄相关差异变得不显著(p> 0.16);然而，在140/90 mm Hg血压阈值下，暴露年龄分析的年龄相关差异仍然显著(p= 0.038)。
对于两项分析(基线年龄和暴露年龄)，都有单变量证据表明，与白人参与者相比，黑人参与者中风风险的年龄相关差异，与白人参与者相比，年轻的黑人参与者中风风险更高(p< 0.025)。这种种族差异在年龄较大的阶层中减少了。经多变量调整后，暴露年龄分析的这一模式仍然存在(p= 0.0081)，但在基线年龄分析中差异仅略有显著性(p= 0.082)。
吸烟是两项分析中唯一在年龄相关模式上有明显差异的传统危险因素。对于基线年龄分析，几乎没有证据表明吸烟的影响在单变量(p= 0.24)或多变量(p= 0.48)分析。然而，在接触年龄单变量分析中，吸烟与年龄相关的差异存在，年轻吸烟者的风险更高，但没有证据表明年龄较大的吸烟者的风险更高(p= 0.017)。这种模式在多变量调整的情况下仍然存在;然而，与年龄相关的差异在统计学上变得不显著(p= 0.12)。
为选择最精简的模型而进行的后向逐步分析的结果显示在表3．在基线年龄和暴露年龄分析中，下限为140/90 mm Hg的高血压在年轻和中年层中保留，而下限为130/80 mm Hg的高血压在老年层中保留。在自举分析中，定义为140/90 mm Hg的高血压在年轻层中有87%的复制，在中年层中有83%，但在老年层中只有25%。相反，定义为130/80 mm Hg的高血压在年轻和中年层中分别只保留了33%和23%，而在老年层中保留了65%。
对于两种分析方法，房颤和心脏病都被包括在最精简的所有年龄层模型中，并被包括在超过50%的复制中(并被选择在最年长年龄层的86%的复制中)。
在基线年龄分析中，吸烟在所有3个年龄层中都保留，并且在超过99%的年轻层、63%的中年层和68%的高龄层中被选择。在接触年龄分析中，选择了年轻和中年阶层的吸烟，而不是年龄最大的阶层。
对于基线年龄分析，糖尿病保留在年轻和中年阶层，但没有在老年阶层。在保留概率分析中，糖尿病在最年轻层的保留率为100%，在中年层的保留率为97%;然而，只有39%的高龄阶层保留了这种观念。在暴露年龄分析中，糖尿病在所有3个年龄层中均保留。
在基线年龄分析中，LVH在中老年层保留，但在年轻人中没有。在被保留的概率分析中，对于最年轻的年龄组，它只在16%的复制中被保留，而在中年年龄组中有46%的复制被保留，在老年年龄组中有83%的复制被保留。在暴露年龄分析中，仅在中年层保留。
讨论
这些发现表明，在中风的几个危险因素的关联程度上存在着实质性的年龄相关差异。具体来说，普遍存在的糖尿病或心脏病对年轻人中风风险的影响比老年人更大，甚至对老年人几乎没有影响。同样，也有一些证据表明，吸烟与中风的相关性可能会随着年龄的增长而降低。房颤与中风风险的关联在不同年龄层中表现相对一致。在多变量分析中，左心室肥厚和中风风险的相关性也是恒定的，但在精简模型中保留的可能性分析中，在老年人中表现出更大的相关性。总之，这些发现表明，在解释哪些危险因素与中风风险最密切相关时，应考虑年龄，这可能意味着在筛查评估中，对特定中风危险因素的关注与年龄有关。
我们希望提出这样一个问题，即临床对特定危险因素的关注是否应该随着年龄的增长而转移。例如，高血压一直被认为是中风最大的人群归因风险因素，23因此，大多数临床医生已经适当地将他们的注意力放在中风预防的这个危险因素上。然而，本报告显示，随着年龄的增长，高血压的相对影响比其他危险因素要小，因此，将重点转移到老年人的心房颤动、吸烟和LVH可能是合适的。然而，对这一观察结果的解释应非常谨慎。我们并不是建议老年人的高血压治疗对中风的预防变得不重要，这样做将与老年高血压试验的证据不一致，24该研究评估了抗高血压药物对85岁以上收缩压160+ mmhg患者的影响。该试验提前终止，因为其疗效有利于抗高血压治疗，尽管加上反复试验数据导致治疗差异略有显著性(p= 0.06)。我们并不是建议高血压(和糖尿病)的治疗变得不重要，只是建议临床医生的相对注意力转移到风险因素的管理上，包括心房颤动、吸烟和左室肥大，这些似乎与老年人中风风险有关。
在老年人中预防任何疾病的治疗由于老年人日益虚弱而变得复杂。在老年人中，有效的中风预防可能与其他疾病(如跌倒)的风险增加有关，而降低中风风险的好处可能会被其他严重负面结果风险的增加所抵消。我们赞扬Richard Lindley对这个问题的深思熟虑的评论，他指出老年人经常被设计排除在临床试验之外，25要求根据观察数据(如本报告)做出治疗决定，其中关联可能更容易受到偏倚。
风险因素的影响传统上是在一个相对的规模上描述的，我们建议这是适合于本报告。然而，可以认为，即使危险因素的相对影响随着年龄的增长而下降，老年中风发病率的增加可能意味着老年受影响的个体的绝对数量可能更大。在那些有或没有风险因素的患者中，可以根据总体事件率、风险因素的患病率和该因素的估计相对风险来估计事件发生率。例如，在较年轻的高血压人群中(使用130/80 mm Hg标准定义)，3.1%的人群有中风，高血压患病率为69%，多变量风险比为1.79。考虑到这些参数，计算表明，血压正常的参与者中约有2.0%的人中风，而高血压参与者中约有3.6%的人中风，导致绝对风险差异为1.6%。在老年人群中，8.6%的参与者患有中风，高血压患病率为79%，相对风险为1.50，这意味着大约6.2%的正常血压参与者和9.3%的高血压参与者患有中风，绝对风险差为3.1%。因此，尽管年轻人的相对风险比老年人大(1.79 vs 1.50)，但高血压在老年人中导致了更大的绝对风险差异(3.1% vs 1.6%)。重要的是要记住，在老年队列中较小的相对风险可能仍然与较大的中风风险绝对差异相关。
我们的研究结果表明，糖尿病与老年中风风险的相关性较小。这与修订后的Framingham中风风险函数一致，该函数报道65岁以下糖尿病与糖尿病有更大的相关性(男性:3.87;95% CI 1.97-7.61，女性为2.92;95% CI 0.95-9.89)高于65岁及以上人群(男性:1.41;95% CI 0.87-2.30，女性:1.07;95% ci 0.58-1.96)。与我们的研究结果一样，在老年人群中，无论男性还是女性，糖尿病与中风风险都没有显著相关性。QSTROKE风险函数报告指出，年龄与收缩压、冠心病、2型糖尿病和吸烟之间存在显著的相互作用;然而，该报告未能描述影响修正的幅度。5其中，我们还显示了对高血压、糖尿病和心脏病的显著影响;然而，在REGARDS队列中，吸烟的影响在年龄上没有显著差异。QSTROKE分析确实包括房颤，但与REGARDS的发现一样，房颤与年龄没有明显的相互作用。5假设QSTROKE队列中的效应修正与老年危险因素的关联较小，我们的发现也在很大程度上与他们的发现一致。
最近的指南将高血压的血压水平标准从140/90改为130/80 mm Hg。26也许我们报告中最有趣的发现是，140/90毫米汞柱阈值似乎与2个较年轻年龄组的卒中风险更密切相关，而130/80毫米汞柱阈值似乎对最年长年龄组更具预测性。高血压两种定义之间与年龄相关的差异强度的潜在原因尚不清楚，但我们推测这可能与血压升高的累积负担有关。在年轻的时候，要积累高血压，就需要有非常高的血压水平;相比之下，在更大的年龄，血压在较长一段时间内较温和地升高，可能会累积接触。另外，不同的影响可能与治疗的强度有关，(可能)中风风险高的老年人接受130-139毫米汞柱的治疗，而风险较低的人可能没有(即治疗造成混淆)。
我们使用了两种分析方法，每种方法都提供了不同但有价值的见解。值得注意的是，两种方法的结果总体上是一致的，在单变量和多变量分析中，相关性的大小相似图1．也许暴露年龄分析的最大好处是解释了多年随访中研究参与者的年龄变化。相反，基线年龄分析的最大好处可能是能够在开发最精简的模型时实现对个体风险因素选择概率的自举评估。基于这些优势，决定根据报告中的两种不同方法提供结果;然而，也许最大的收获是使用不同分析方法的结果的一致性所提供的保证。
我们注意到，在本报告中使用的两种分析方法中，对来自死亡风险竞争的风险因素的关联程度变化的担忧被最小化。最近一篇深思熟虑的评论描述了两种解释竞争风险的方法。27这些方法中的第一种使用原因特定模型，适用于分析集中于病因问题，包括相对风险的大小。这种方法是通过在竞争原因发生时审查个人来实现的。第二种方法适用于估计发病率或预测预后，通常表现为累积发病率函数，如中风10年风险的弗雷明汉风险函数估计。1第二种方法是通过使用Fine和Gray实现的28方法。在这些方法之间进行选择时，仔细考虑分析的目标是至关重要的，因为在文献中关于适当的方法存在广泛的混淆。29由于本报告的重点是相对危险度随年龄变化的病因学问题，因此针对具体原因的方法适用于本报告。由于两种分析方法都在死亡时对参与者进行了审查，两种方法都使用了具体原因方法，减少了死亡竞争风险的潜在影响。
本报告有几个重要的优势，最值得注意的是REGARDS研究提供的队列规模、长时间随访和年龄跨度，允许将参与者分层为横跨整个成年年龄范围的3个年龄层，每个年龄层包括大约500起卒中事件(因此，与危险因素建立关联的统计能力大致相同)。在年龄危险分析中，各年龄组中风事件数量差异最大，最年轻年龄组有368起，中年年龄组有579起。由于估计的精度与样本量(事件数)的平方根成正比，因此在估计精度中引入的这些差异相对较小(
= 19.2和
= 24.1)。对于盛行率为50%的风险因素，这些事件数量提供了90%的能力来检测最年轻地层的风险比为1.40，中年地层的风险比为1.31。30.其他优势包括对疑似中风事件的医生裁决。该队列的保留率也很高，年保留率为97.4%。最后，在基线时客观评估危险因素，包括直接测量血压、血清葡萄糖水平、ECG评估房颤和LVH。最后，两种分析方法都建立了相对风险模型，这是一种不受高血压和糖尿病等因素在老年人中患病率增加影响的估计。然而，也有弱点，最重要的是，风险因素仅在基线时进行了评估，但在长达16年的随访期内可能会发生变化。由于分析的复杂性，研究的重点只是传统中风危险因素的影响。相对较少的研究评估了老年人的风险因素，而在中年人群中起较小作用的新风险因素可能在老年人中起主要作用。正在进行额外的工作，以检查新危险因素在该年龄范围内的影响，包括心理社会因素、炎症、健康的社会决定因素和其他基于生物标志物的危险因素。最后，可能存在性别或种族差异的年龄相关效应修正的大小。这些三方相互作用的评估需要更大的队列(或多个队列的合并)和更多的中风事件。
总之，我们观察到老年时高血压、糖尿病和心脏病与中风风险的相关性显著减小，很少或没有证据表明吸烟、房颤和左心室肥大与中风风险的相关性与年龄相关变化。这些危险因素相对程度的差异意味着，根据个人年龄的不同，确定个人是否处于中风高风险的考虑因素可能有所不同。此外，我们记录了一个意想不到的发现，在75岁以下人群中，使用140/90 mm Hg标准定义高血压似乎与中风风险更密切相关，而使用130/80 mm Hg标准定义高血压似乎与75岁以上人群更密切相关。虽然很少有数据检验与年龄相关的中风风险因素相关程度的变化，但这些发现表明，随着年龄的增长，中风风险的标志物可能会有所不同，并增加了对整个年龄范围内中风风险预测因素进行额外研究的必要性。31
研究资金
本研究项目由U01-NS041588合作协议支持，由美国国立卫生研究院国家神经疾病和中风研究所和国家老龄化研究所共同资助。
信息披露
作者报告没有相关披露。去半岛投注体育官网Neurology.org/N全面披露。
鸣谢
作者感谢REGARDS研究的调查人员、工作人员和参与者所作的宝贵贡献。参加REGARDS调查人员和机构的完整名单可在regardsstudy.org．乔治·霍华德(George Howard)可以完全访问研究中的所有数据，并对数据的完整性和数据分析的准确性负责。
附录的作者
脚注
去半岛投注体育官网Neurology.org/N全面披露。作者认为相关的资金信息和披露(如果有的话)将在文章末尾提供。
提交并经外部同行评审。处理编辑是总编辑José梅里诺，医学博士，哲学硕士，FAAN。
信息图表NPub.org/ig10014
- 收到了2022年9月6日。
- 最终接受2022年12月6日。
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