摘要
背景及目标改良阿特金斯饮食(MAD)已成为治疗耐药性癫痫(DRE)的辅助疗法。大多数研究对象是儿童;成人DRE的证据有限。这项研究旨在调查在青少年和成人DRE患者(非手术)中，MAD联合标准药物治疗(SDT)是否确实比SDT单独在6个月时更有效地降低癫痫发作频率和改善心理结果。
方法在印度三级保健转诊中心进行了一项前瞻性随机对照试验。2015年8月至2019年4月期间在癫痫门诊就诊的10-55岁的DRE患者，尽管以最大耐受剂量使用至少3种适当的抗癫痫药物(asm)，但每月癫痫发作超过2次，过去1年没有接受任何形式的饮食治疗。对患者进行资格评估，并随机分配接受SDT + MAD(干预组)或SDT单独(对照组)。主要结局是癫痫发作频率降低50%，次要结局是6个月时生活质量(QOL)、行为、不良事件和停药率。进行意向治疗分析。
结果共有243名患者接受了资格筛选;160名患者(80名成人和80名青少年)被随机分为干预组和对照组。两组的人口统计学和临床特征在基线时具有可比性。6个月时，干预组的癫痫发作减少了26.2%，对照组为2.5% (95% CI 13.5-33.9;p< 0.001)。干预组的生活质量改善为52.1±17.6，对照组为42.5±16.4(平均差值为9.6;95% CI 4.3 ~ 14.9，p< 0.001)。然而，在49例患者中进行了行为评分，干预组与对照组相比有改善(65.6±7.9 vs 71.4±8.1，p= 0.015)。一名患者体重减轻;2例出现腹泻。
讨论在研究结束时，与对照组相比，MAD组在各方面都有所改善(癫痫发作频率和行为问题的减少)。MAD是控制癫痫发作的有效方式;需要进一步的研究来评估其在生物标志物方面的疗效以及描述性代谢组学研究。
试用注册信息印度临床试验注册:CTRI/2015/07/006048。
证据分类这项研究提供了III类证据，证明MAD增加了青少年和成人DRE患者癫痫发作减少的可能性。
术语表
- 全印度医学科学院＝
- 全印度医学科学研究所；
- asm＝
- 抗癫痫药物；
- 衣服＝
- 耐药性癫痫；
- ILAE＝
- 国际抗癫痫联盟；
- ITT公司＝
- 治疗意向；
- 疯了＝
- 改良阿特金斯饮食法；
- 页＝
- 每一个协议；
- 生命质量＝
- 生活品质；
- 相关的＝
- 随机对照试验；
- 项＝
- 标准药物治疗
全世界有7000多万人患有癫痫，三分之一的癫痫患者对抗癫痫药物有耐药性。1
国际抗癫痫联盟(International League Against epilepsy)将耐药性癫痫(Drug-resistant epilepsy, DRE)定义为“未能充分试验2种耐受性、适当选择和使用ASM方案(无论是单药治疗还是联合治疗)以实现持续的无癫痫发作。”2许多患者不适合手术或拒绝手术3.都从饮食干预中获益。4，5
改良阿特金斯饮食(MAD)旨在通过脂肪与碳水化合物和蛋白质的1:1比例来增加适口性和灵活性，因为它含有约65%的脂肪，25%的蛋白质和10%的碳水化合物。6因此，MAD和低升糖指数饮食(LGIT)是生酮饮食(KD)限制较少的替代品，因为蛋白质和卡路里不受限制。7
在以往的研究中，近一半的DRE患者在KD上表现出>50%的癫痫发作减少，约15%-20%的患者无癫痫发作。8一项荟萃分析显示，难以治疗癫痫的成人癫痫发作免于发作、癫痫发作减少50%或以上和癫痫发作减少50%以下的综合有效率分别为13%、53%和27%。9一些研究表明，MAD对至少30%的研究患者有疗效，癫痫发作减少了50%。10，-，14MAD的疗效已被证实，在患有DRE的儿童中具有良好的耐受性。13，15，16有证据表明，在患有DRE的成年人中，MAD可能具有相当的疗效，但与KD相比，其依从性更高。17，-，20.由于在成人DRE患者中进行的试验数量较少，因此最佳饮食治疗方法尚不确定。21，22因此，我们选择了MAD，因为它比KD更易于应用和更好的依从性，并且需要随机对照试验(rct)来评估更大队列(包括患有DRE的青少年和成年人)对MAD的反应的长期结果，这仍然缺乏。
因此，我们进行了随机对照试验。我们的主要研究问题是调查“在非手术治疗的DRE患者中，在持续标准药物治疗(SDT)的基础上添加MAD(饮食干预)是否对6个月的癫痫控制更有效?”次要目标是确定青少年和成人DRE患者6个月时的生活质量、行为、MAD的耐受性及其不良影响。
方法
试验设计和监督
在印度新德里的三级医疗转诊中心全印度医学科学研究所(AIIMS)的儿科和成人神经病学诊所进行了一项前瞻性随机、开放标签、盲法终点对照试验，采用2个平行臂设计。半岛投注体育官网符合条件的参与者被随机分配以1:1的比例接受SDT + MAD或SDT。所有患者在基线、3个月和6个月时进行临床评估，并在6个月时进行结局评估。癫痫发作日志、酮日志、食物日志、不良事件日记、登记时间表和临床评估时间表(图1A、1B)的结构化格式在e附录1 (links.lww.com/WNL/C564)．
标准方案批准、注册和患者同意
机构伦理委员会批准了该试验，并在招募前获得了成人、父母或DRE青少年患者的合法授权代表的书面知情同意。该试验已在印度临床试验登记处注册[(CTRI);裁判没有。CTRI / 2015/07/006048]。该研究报告遵循CONSORT指南。23
参与者
中给出了详细的研究流程图图1。潜在的候选人是从新德里三级护理转诊中心的儿科和神经病学癫痫诊所招募的。半岛投注体育官网我们纳入了符合以下纳入标准的患者:(1)年龄[10-55岁;青少年(10至≤18岁)和成人(>18 - 55岁)]，(2)尽管在最大耐受剂量下使用至少3次适当的asm，但每月仍有2次以上癫痫发作的DRE，21(3)同意定期随访并保持他们的缉获记录。患者排除在以下情况:(1)手术候选人，(2)先天代谢错误，临床怀疑代谢障碍4被称为慢性全身性疾病，(3)过去接受过任何食疗，(4)拒绝给予同意。筛查程序在相关临床医生(M.T.和S.G.)的协助下进行。所有患者都进行了为期4周的观察期(第4周至第0周[周标记为-4至0][磨合期])。在入组前，要求父母/看护人每天记录癫痫发作类型、持续时间和频率。在磨合期，没有特别的饮食限制建议。所有基线人口学细节、生化调查和临床细节收集在纸质标准病例报告表格中，然后在磨合期后输入excel数据表。
随机化和盲法
患者被随机分配到两组中的任何一组——SDT加MAD(干预组)或SDT单独(对照组)。采用计算机生成的按年龄分层的排列块生成随机化列表。分配隐藏使用密封和连续编号的不透明信封。这些信封是由一个没有参与这项研究的人(R.D.)准备的。营养师(M.M.)直接参与饮食处方，患者及其护理人员对治疗、癫痫发作频率和与治疗相关的不良事件并不知情。主要结局评估者(K.K.)对治疗分配不知情。次要结局评估者(S.S.和A.N.)、临床医生(M.T.和S.G.)、其他人员(R.D.)和统计学家(R.M.P.和A.U.)也对分组分配不知情。
干预与控制
在磨合期(- 4周)后，在门诊开始进行MAD治疗。碳水化合物摄入量限制在20克/天。详细的MAD方案、标准食物交换清单、样本菜单和标准化食谱的食谱小册子，包括含有2.5克或5克碳水化合物的印度食谱，载于e附录2。links.lww.com/WNL/C564。鼓励高脂肪和低碳水化合物食物;然而，蛋白质是不受限制的。饮食中补充了多种维生素和矿物质。父母和护理人员被教导使用彩色标记的酮量试纸来记录癫痫发作次数、一天所吃的饭菜、饮食不耐受和尿酮(一天三次)。24周后计算平均酮症。任何不良反应(即便秘、腹泻、体重减轻、厌食、嗜睡、呕吐、睡眠、障碍和因MAD引起的住院)均在饮食开始后15天、3个月和6个月的每次访问中根据父母/护理人员的访谈记录。饮食依从性根据每日食物日志中记录的碳水化合物摄入量进行评估。碳水化合物的消耗量由DietCal软件计算。24每周进行定期电话咨询，以确保饮食的坚持。
对照组接受正常饮食，没有特定的饮食输入。一位训练有素的营养师(M.M.)为护理人员提供咨询，并根据推荐膳食摄入量提供年龄和体重特定的膳食图表，没有任何碳水化合物限制。两组患者在研究期间均未改变处方性asm。测量基线时和随访6个月时的全血细胞计数和空腹血脂情况。6个月后，MAD被提供给那些想要接受治疗的人。
结果测量
主要结局指标是两组患者在基线至6个月随访期间癫痫发作减少(发作频率)超过50%的患者比例。发作频率以前4周的平均发作次数/周计算。次要结果测量包括饮食的耐受性和不良反应，根据父母/照顾者的报告。我们还比较了从基线到6个月的生化参数、生活质量和行为的变化，使用青少年癫痫量表-48的生活质量和成人癫痫量表-31的生活质量。两种量表都包含与健康相关的生活质量问题。儿童行为检查表和成人行为检查表用于行为评估，由父母/护理人员在每次访问中完成。随访患者1个月、3个月和6个月时使用每日癫痫发作日志、食物日志和酮日志进行评估。
安全
一个独立的外部数据安全监测委员会(DSMB)(确认部分)定期审查所有患者的病例记录文件，以确定其安全性、有效性和不良事件。我们遵循DSMB指南。25
统计分析
样本量是根据预期减少>50%计算的13，17SDT + MAD组和SDT组的差异预计干预组的反应率为30%，控制组为10%，功率为80%，显著性水平为5%，计算样本量为144(每组72人)。考虑到有10%的患者可能在6个月时失去随访，共纳入160例患者。
所有统计分析均使用STATA (Version 14, STATA Corp;大学城，德克萨斯州)。检查变量是否正态分布，并适当使用频率(百分比)、平均值或中值。分类变量和连续变量用χ计算2test/Fisher精确未配对t或Wilcoxon-Mann-Whitney检验。由于偏态，对变量(即SGPT和甘油三酯)进行对数变换，并进行适当的检验。使用对数二项回归来观察调整变量后的干预效果，这些变量在基线时没有可比性。对于主要结局，使用95% CI的效应量(均值或中位数差异)分析6个月时癫痫发作频率的降低百分比，并分析相对风险(RR, 95% CI)以观察2个治疗组之间的风险。意向治疗(ITT)分析包括所有纳入并分配到干预的患者。6个月时无法联系到患者且其结果数据缺失;最后一个观察结转方法用于主要和次要结局分析。对分配和6个月时坚持方案的患者进行按方案(PP)分析。采用最坏情况分析方法分析饮食对减少癫痫发作的影响。干预的不良反应以数量(百分比)和p< 0.05为有统计学意义。
研究方案和统计分析计划可在eSAP 1，links.lww.com/WNL/C563。
结果
基线特征
2015年8月至2019年4月期间，共有243名DRE患者接受了资格筛查;160例患者被随机分配到干预组(n = 80)或对照组(n = 80)。52例患者退出研究，其余完成6个月随访的108例患者(46例:干预组，62例:对照组)被纳入每方案分析。患者退出和排除研究的原因见CONSORT表(图2)．
除性别外，患者的人口统计学和临床特征在基线时具有可比性(p= 0.006) (表1)．两组患者基线发作频率的中位数相似(干预组:16.5，对照组:24.0;p= 0.88)。大多数患者为结构性癫痫(MAD: 52.5%， SDT: 57.5%)或病因不明(MAD: 45.0%， SDT: 40.0%)。大多数患者至少有4次或以上的asm，常见的为左乙拉西坦(MAD: 60.0%， SDT: 70.0%)、丙戊酸钠(MAD: 75.0%， SDT: 75.0%)和氯巴萨姆(MAD: 62.5%， SDT: 55.0%)(图2)。links.lww.com/WNL/C564)．两组非素食者(MAD: 65.0%， SDT: 58.7%)均高于素食者(MAD: 35.0%， SDT: 41.2%)(图3，links.lww.com/WNL/C564)．
在整个研究期间，尿酮水平中等至高(40-80 mg/dL)。饮食组患者早晨和晚上尿酮症的平均水平分别为58.3±8.0 mg/dL和62.2±22.6 mg/dL，表明饮食的依从性令人满意。获得青少年和成人的基线人口统计学和临床细节(表1和表2，links.lww.com/WNL/C564)．
主要和次要结果
在研究期结束时，干预组癫痫发作较基线减少>50%的患者比例显著高于对照组(表2)[干预率:26.2%;控制:2.5%,p值:0.001]和方案分析(干预:45.7%;控制:3.2%,p值:0.001)。还观察到，干预组的癫痫发作减少了>50%，是对照组的10倍(RR = 10;95% ci 2.54, 43.3，p= 0.001)。在干预组中，随访结束时5.0% (ITT分析)和8.7% (PP分析)的患者无癫痫发作，而对照组中没有一例患者无癫痫发作。根据PP分析，这些发作自由度的差异具有统计学意义(p= 0.03)和ITT分析(表2)．癫痫发作频率的中位(IQR)百分比较基线显著降低(p= 0.001)，干预组[12.4(−0.94-50.70)]，而对照组[0(−56.08,9.45)]。在调整变量(即性别)上，有13.8 (95% CI 3.1, 62.6;p= 0.001;ITT分析)和24.4 (95% CI 5.24, 113.8，p= 0.001;PP分析)与对照组相比，干预组癫痫发作减少(>50%)多倍。此外，根据ITT分析，成人和青少年患者癫痫发作减少>50%的比例和癫痫发作频率变化的百分比明显更高(p= 0.001)，与对照组相比(图4 - 7，links.lww.com/WNL/C564)．根据PP分析，显著改善(57.1%;p= 0.001)的癫痫发作减少在干预组与对照组的成年人群中最为显著(表3，links.lww.com/WNL/C564)．最坏情况分析显示，干预组和对照组之间没有明显改善(>50%的癫痫发作减少)(表4，links.lww.com/WNL/C564)．
两者无显著差异(p> 0.05)中体重、体重减轻的均分(表5，links.lww.com/WNL/C564)，以及两组在6个月时的生化情况(表3)．与基线相比，两组6个月时的大多数生化参数均无变化(图8,A-G)。生活质量和行为评分的差异有统计学意义(p= 0.0005和p= 0.015)， 6个月时干预组与对照组比较(表3)．
显著改善(表6，links.lww.com/WNL/C564(基线:52.7±11.6，末次随访:58.7±14.2;p= 0.001[成人];35.5±14.3(基线)和45.4±18.3(随访);p= 0.001[青少年])。对照组成年患者的生活质量与基线相比无显著差异，而青少年患者的生活质量明显恶化(基线:41.3±15.0,6个月随访:33.8±15.3;p= 0.0001)。干预组大部分患者的总体生活质量有临床意义的提高(成人6.0分，青少年~ 10分)。
儿童行为检查表/成人行为检查表的总T分数表明治疗结束时可能出现的行为问题。然而，我们观察到，与对照组相比，干预组的行为问题正常化了。从基线到随访的平均总行为T评分的差异[8.3，p= 0.0069(成人);3.7,p= 0.03(青少年)]，而对照组[- 3.5，p= 0.0179(成人);−0.06,p= 0.95(青少年)](表7links.lww.com/WNL/C564)．
6个月时，MAD组的饮食依从性/依从性[中位数百分比(范围)]为91.07(87.5-92.85)(图9和表8，links.lww.com/WNL/C564)．在接受MAD的患者中未观察到明显的不良反应。1例患者体重减轻;腹泻2例(4.3%)。最常见的不良反应是便秘、呕吐、腹泻、嗜睡和厌食，这些不良反应通过饮食调整得到缓解(表9)。links.lww.com/WNL/C564)．
这项研究提供了III类证据，证明MAD增加了青少年和成人DRE患者癫痫发作减少的可能性。
讨论
在本随机对照试验中，我们研究了附加MAD治疗对青少年和成人DRE患者癫痫发作减少的影响。研究发现MAD比单独SDT更有效地降低癫痫发作频率。与对照组相比，干预组有26.2%的患者癫痫发作减少。本随机对照试验的结果与先前的研究结果一致，13，15，21，16观察到的癫痫发作减少与之前发表的关于MAD和DRE的报告相当，18，17，26，27这表明成人和青少年对DRE的MAD耐受良好;然而，关于成人MAD治疗的数据有限。21，22与另一项研究相比，目前的队列研究显示MAD的癫痫发作频率降低较小。17成人和儿童都是如此。13，15，16这种差异的部分原因可能是，在我们的临床环境中，MAD开始得较晚。在我们的研究中，患者的癫痫持续时间平均超过10年，干预组平均每月发作37.5次，对照组平均每月发作26.5次;在尝试了平均4种不同的asm后，大多数表现为结构性(双侧缺氧缺血性改变)病因。
在伊朗成年人中进行的RCT报告了35.5%的应答者(癫痫发作减少50%)，而对照组无应答者。21另一项研究没有发现癫痫发作频率的降低。22这两项研究的参与者数量都相对较低，随访时间也较短。
我们的研究在更大的队列中进行，包括青少年和成人，随访6个月。在亚组分析中，32.5%的成年人癫痫发作减少了50%。交换清单和食谱手册的使用有助于MAD的启动，因为它具有膳食选择的灵活性和管理的便便性，因此是低资源环境下的理想治疗选择。
在PP分析中，我们发现MAD对癫痫发作减少的疗效相似(45.7%)，这与观察性研究相当10与其他研究报告相反。11，21对缺失数据进行最坏情况分析，我们观察到干预组和对照组在有利结果(>50%发作减少)和不利结果(≤50%发作减少)方面没有显著差异。之所以进行分析，是因为在我们的研究中，辍学率较高。28，29
在干预组中，整个成年人和青少年的癫痫发作频率和生活质量都有显著改善。与对照组相比，干预组观察到非癫痫发作域(QOL)改善(r = 0.17，p= 0.027)，差异显著。原因可能是癫痫发作的次数越来越少，频率越来越低，这明显提高了生活质量。许多其他研究人员在没有任何标准量表的情况下报告了更好的生活质量，包括最近对饮食的研究。30.，-，32
有趣的是，我们没有发现饮食组在减肥方面有显著差异(>10%)，这是由以前的研究支持的。21，18然而，正如其他地方报道的那样，体重减轻在成年人中更常见。17在我们的研究中，与基线相比，在6个月的饮食中，大多数生化参数没有变化。所有患者均无高尿酸血症。然而，一项研究报告称，在饮食的前3个月，血脂水平有所上升;这些值在治疗一年内恢复正常，包括治疗MAD超过3年的患者。33需要更长的随访数据来评估成年MAD患者血脂谱的变化。其他研究报告了一些副作用(即胃肠不适、血脂异常、便秘和体重减轻)。21，34，27肾结石31是一种常见的由饮食引起的儿童饮食问题。在我们的研究中，没有人报告肾结石可能是因为饮食干预期间摄入了足够的液体。1例患者报告癫痫发作频率增加。这个病人癫痫发作的加重是很难解释的。其他人报告说，在节食时，癫痫发作频率加重。22，27
我们发现32.5%的人因为缺乏疗效、饮食不可接受和无法随访(在COVID时间前后)而退出。其他报告也显示，辍学率在7%到50%之间变化。13，15，21，35，36我们还使用结构量表评估了整个队列的生活质量和行为，并由专家营养师(M.M.)评估了饮食依从性，这为我们的研究增加了力量。我们的研究几乎没有局限性;盲法不能与个体和营养师一起进行，因为它需要与患者密切互动。由于资源限制，这种行为只能在一部分患者中进行评估，而不能在整个队列中进行评估。长期来看，对饮食的依从性更具挑战性，尤其是对成年人。然而，MAD的耐受性比高脂肪饮食(经典KD)要好得多。15由护理人员维护的每日日志可能遗漏了一些癫痫发作，包括夜间癫痫发作，并有引入主观错误的风险。为了进一步验证结果，需要在患有DRE的老年人中进行一项包括KD、MAD和LGIT等所有主要饮食选择的多中心试验，以减少癫痫发作、不良事件和认知影响。此外，不能排除选择偏差，因为这是一项单中心研究。
MAD治疗有效，可行，耐受性好，在青少年和成人DRE患者中依从性更好，癫痫发作减少。与对照组相比，干预组所有患者发作频率的降低反映在生活质量的改善上。未来的研究将需要确定与MAD反应相关的神经生理学和遗传生物标志物，这可能会通过鼓励有针对性和早期使用MAD，以及个体化的治疗性饮食风险-收益分析，为标准护理治疗提供替代治疗。
研究资金
该试验得到了癫痫卓越中心(COE)第二阶段的支持，该中心由印度政府生物技术部资助(文献编号:No. 2)。: BT/MED/122/SP24580/2018)用于AIIMS，新德里和NBRC, Manesar, Gurgaon(哈里亚纳邦)。
信息披露
作者报告没有相关披露。去半岛投注体育官网Neurology.org/N全面披露。
鸣谢
本研究是哲学博士研究工作的一部分。作者感谢AIIMS生物统计部门对数据分析的支持，以及帮助他们研究的成员:Sanjay Kumar和Anuradha。特别感谢数据安全监测委员会(DSMB)成员:*Mani Kaliavani，博士(生物统计学，AIIMS，印度)，Sudhir Sarangi，医学博士，DM(药理学，AIIMS，新德里，印度)，Achal Shrivastava，医学博士，DM(神经病学，AIIMS，新德里，印度)，和Rajesh Sagar(精神病学，AIIMS，新德里，印度)。半岛投注体育官网作者还对参与这项研究的患者及其家属表示感谢。
附录的作者
脚注
去半岛投注体育官网Neurology.org/N全面披露。作者认为相关的资金信息和披露(如果有的话)将在文章末尾提供。
提交并经外部同行评审。处理编辑是副主编Barbara Jobst，医学博士，FAAN。
证据类别:NPub.org/coe
- 收到了2022年5月18日。
- 最终接受2022年11月17日。
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参考文献
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