协会之间的血清脂质和肌萎缩性脊髓侧索硬化症患者的生存期
一个荟萃分析和以人群为基础的研究
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文摘
背景和目的探索脂质之间的关系,多基因档案分数(PPS)对脂质代谢的生物标记,标记疾病的严重性和肌萎缩性脊髓侧索硬化(ALS)患者的生存期。
方法我们meta-analyzed当前文献脂质ALS患者的预后价值。随后,我们在诊断评价血脂水平的关系,临床疾病阶段,连续和生存在所有患者诊断在荷兰。我们确定的风险比(人力资源)脂质整体生存,定义为死于任何原因。病人的一个子集匹配之前的全基因组关联研究;数据被用来计算PPS对脂质代谢的生物标志物和确定观察脂质水平诊断和生存之间的联系。
结果荟萃分析的研究表明,脂质代谢的生物标志物在统计学上都与总体存活率显著相关;然而,有相当大的研究结果之间的异质性。使用个别病人数据(N = 1324),我们发现,增加高密度脂蛋白(HDL)胆固醇与贫穷有关生存(HR 1.33 (95% CI 1.14 - -1.55,p< 0.001))。体重指数之间的相关性和高密度脂蛋白胆固醇(皮尔森r−0.26,95% CI 0.32−−0.20)之间是负和BMI和甘油三酯(TG)积极(皮尔森r0.18,95% CI 0.12 - -0.24)。血清总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇的浓度较低(在更先进的临床阶段p< 0.001)。PPS对脂质代谢的生物标志物诊断解释方差的1.2% - -13.1%。所有的PPS与生存(所有显著相关p> 0.50)。
讨论脂类对疾病严重程度和预后可能包含有价值的信息,但他们的主要价值可能是由于疾病进展。我们的研究结果强调获得进一步了解脂质代谢和血清血脂浓度的纵向数据可以改善病人的监测并可能进一步解开ALS发病机理。
术语表
- 肌萎缩性侧索硬化症=
- 肌萎缩性脊髓侧索硬化症;
- ALSFRS=
- ALS功能评定量表;
- 身体质量指数=
- 身体质量指数;
- 经济共同体=
- El堆渣场标准;
- ENCALS=
- 欧洲网络治疗肌萎缩性侧索硬化症;
- FTD=
- 额颞叶痴呆;
- 高密度脂蛋白=
- 高密度脂蛋白;
- 高密度脂蛋白胆固醇=
- 高密度脂蛋白胆固醇;
- 人力资源=
- 风险比;
- 低密度=
- 低密度脂蛋白胆固醇;
- PPS=
- 多基因资料分;
- TC=
- 总胆固醇;
- TG=
- 甘油三酸酯
神经细胞膜的脂质作为结构组成,信号分子和能量底物所需神经元的正常功能。1虽然确切的病理生理机制肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)是未知的,2很可能的起源条件躺在一个多步骤的过程,3其次是intraneuronal疾病传播,改变神经细胞的新陈代谢,并最终神经元死亡。提供能量代谢是这一过程的结果,4也会影响脂质代谢的生物标记物,如胆固醇,其运营商(即低密度脂蛋白和高密度脂蛋白胆固醇),和甘油三酯(TG)。尽管对临床前阶段的变化,最近两项研究包括孟德尔随机化研究中,5和超过500000人的前瞻性队列研究,6发病前的相关代谢改变ALS的风险。
脂质代谢的生物标记物之间的关系,发病后预后、疾病进展已被证明难以描述。尽管高脂质水平增加代谢压力7,- - - - - -,9并可能导致更激进的疾病,2一些研究表明,血脂水平异常可能是有利于病人的预后。10,- - - - - -,14阐明临床表型和脂质代谢之间的相互作用可能揭示潜在的治疗干预措施,更好地解决到目前为止获得的混合膳食干预的结果。15,16在这项研究中,因此,我们的目标是总结当前文学和探索脂质之间的关系,ALS生存,多基因档案分数(PPS)脂质水平,和疾病进展的标志在一个大的人群为基础的研究,解决不同文献中的数据。
方法
一个两步的方法是使用。首先,我们进行了一项系统回顾总结和meta-analyze当前文献的预后价值ALS患者脂质代谢的生物标志物。第二,我们评估脂质在一个大的预后价值以人群为基础的队列研究,探索与疾病严重程度的关系,评估疾病发作后pps和生存之间的因果关联。整个文本,我们定义“脂质代谢生物标记”的总称总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(低密度脂蛋白),高密度脂蛋白胆固醇(hdl - c)和TG。
系统综述
搜索和选择研究
我们进行系统搜索4文献数据库:PubMed、EMBASE,敢,Cochrane图书馆;系统综述的研究方案提出了补充材料(eAppendix 1:系统回顾协议,,links.lww.com/WNL/C516)。额外的形式或信息,如数据收集形式,可以根据要求提供。荟萃分析的主要目的是提供一个解释当前文学的总结。2022年6月上一次搜索所有数据库。搜索条件包括网格术语:“肌萎缩性脊髓侧索硬化症”;“运动神经元病”;“胆固醇”;“胆固醇,低密度脂蛋白”;“胆固醇、高密度脂蛋白”;“甘油三酯”; “Lipid”; “Prognosis”; “Survival”; “Mortality”; “Kaplan-Meier estimate”; and “Proportional Hazard Models.” Studies were selected on the basis of the following inclusion criteria: (1) participants diagnosed with ALS according to the revised El Escorial criteria (EEC)17;(2)报道的至少一个测量:TC、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白或TG,出现症状后获得;(3)报告的生存时间和风险比(人力资源);和(4)用英语写或荷兰。研究资格并不是基于样本大小。所有的文章都是由2评论者独立筛选标题和摘要(M.J.v.M.和A.H.)。包括和排除文章讨论了;如果没有达成共识,第三个审稿人是咨询(R.P.A.v.E)。
数据收集和分析
包括为每一个研究中,我们提取以下变量:作者、出版年,国家,参与人数,统计分析参数(反是,人力资源,95% CI)。我们使用了质量预测的研究工具来确定质量和风险包括偏见的文章。18为至少一个提供了人力资源的研究,nondichotomized,脂质代谢的生物标志物包括在分析中。标准化的小时(SE)被除以back-transformed更易与L研究标准差;如果研究报道脂质代谢的生物标志物在mg / dL,数据转换成更易与L人力资源(SE)除以0.02586 TC, TG的低密度和高密度脂蛋白胆固醇或0.01129。使用贝叶斯层次模型进行了荟萃分析使用noninformative统一之前的日志人力资源和非均质性参数的弱信息之前(一半正常的标准偏差为0.5)。作为灵敏度分析,我们不同的非均质性参数的前使用标准偏差为0.25或1.0。19漏斗图被用来视觉检查发表偏倚和研究异质性(eFigure 1,links.lww.com/WNL/C516)。我们估计之间的异质性研究使用我2统计,并表示这是百分比。荟萃分析提供集中人力资源在每个生物标志物研究生存更易与脂类代谢的L。
以人群为基础的队列
对于本研究的第二部分,我们进行了前瞻性分析荷兰ALS的国家注册中心,选择所有连续患者诊断在乌得勒支大学医学中心(UMCU)、乌得勒支荷兰,在2012年1月1日和12月31日,2017年,以确保足够的随访时间生存。所有患者被诊断为可能,可能的实验室支持,可能,或者明确的肌萎缩性侧索硬化症。17UMCU是所有ALS患者的转诊中心在我们的国家。收集所有临床特点的诊断。国王的临床分期系统20.决心按照标准操作程序提供的欧洲网络治疗ALS (ENCALS)。21患者超过30 hexanucleotide重复的C9orf72基因被认为是C9orf72运营商。22我们定义的生存时间之间的时间日期诊断和死亡日期或日期最后已知的活着。生存是每季度更新的信息交叉引用市人口登记。2020年7月9日所有患者管理审查。数据进一步补充修订ALS功能评定量表(ALSFRS-R)收集的诊断。15对于病人的一个子集,纵向数据的ALSFRS-R,期间获得临床随访或先前参与临床研究。
血液样本集合
从病人血液样本收集当天nonfasting状态诊断或确诊后一个月内。23我们确定TC、LDL胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇和TG贝克曼库尔特AU5800临床化学分析仪系列。正常的范围定义根据中央UMCU诊断实验室:TC 3.5 - -6.5更易与L,密度0.90 < 3.5更易/ L,高密度脂蛋白胆固醇>更易/ L为男性患者,高密度脂蛋白胆固醇> 1.1更易与L对于女性患者,和TG 0.0 - -2.0更易/ L。
统计分析
我们进行统计分析使用RStudio(版本1.1.4 RStudio:集成开发R,波士顿,美国rstudio.com/)。为连续变量均值和SD测定和总结;为分类变量,我们确定频率和比例。Cox比例风险模型应用于评估死亡的风险之间的关系和脂质代谢的生物标志物的诊断。所有模型都调整为8临床predictors-combined线性predictor-from ENCALS生存模型,24即发病年龄、诊断延迟,球开始,明确ALS根据修改后的经济共同体,17prediagnostic进展率(ΔFRS),25百分比(%)的预测用力肺活量,额颞叶痴呆(FTD)和载体C9orf72重复扩张。为每一个分析,进行了敏感性分析如下:(1)添加一个生物标志物水平和性别之间的交互项(即是生物标志物的影响不同的男性患者与女性患者?)和类似的诊断、年龄(2)增加二次条件探索潜在的非线性的死亡风险之间的关系和生物标志物水平,和(3)附加调整身体质量指数(BMI)和减肥,已知因素与脂质水平和生存有关。26数据缺失以外的任何变量创建多个估算得到解决的结果数据集(n = 100),使用预测均值和引导,丢弃第100次迭代(老化)。总的来说,9.2%的人失踪,观察,因此,估算。协变量都包含在一个分层归责模式/诊断;生存时间作为累积风险率(Nelson-Aalen估计量)。27在罪名的结果集中使用鲁宾规则。28
我们进一步探讨纵向评估疾病进展率的趋势之间的关系在诊断和降低血脂水平ALSFRS-R自诊断使用线性mixed-effects模型。自诊断模型包含一个固定效应(几个月),脂质水平,和之间的交互时间和脂质水平;随机的部分包含一个随机的时间和斜率拦截每个病人。我们用似然比检测评估的意义之间的交互(即脂质水平和时间。ALSFRS-R发展的速度,是依赖于脂质水平?)。此外,我们评估了横断面血脂水平之间的联系,BMI,国王的临床分期20.利用线性回归模型在诊断。敏感性分析进行了通过引入交互条款性评估潜在的男女差异。TG水平的所有分析进行自然对数尺度,因为他们的右偏态分布。
PPS
作为探索性分析,我们估计PPS脂类代谢的生物标志物。29日PPS估计加性遗传效应的总和所有等位基因影响脂质代谢的生物标志物在病人的水平。我们使用了PPS探索潜在的脂质代谢基因联系,ALS,存活时间评估(1)多少诊断的生物标志物水平的差异可以解释为基因档案分数和(2)基因档案分数本身是否与总生存时间相关。因为PPS不随时间发生变化,30.统计基因档案评分和生存之间的联系可能是遗传变异引起的血脂水平异常的证据或具有潜力的治疗干预措施。30.此外,他们的时间不变性允许我们估计基因档案分数和总生存时间之间的联系,定义为在出现症状和死亡。
为所有人加入我们以人群为基础的注册表和我们最新的全基因组关联研究(GWAS),5我们计算了PPS。PPS是基于摘要统计信息从GWAS生物标志物水平的英国生物库的脂质代谢。31日对于每一个单核苷酸多态性,我们计算重量为每个生物标志物使用summary-BavesR模块的全基因组复杂特征贝叶斯分析工具包(默认参数)29日和连锁不平衡矩阵源自50000年无关的个人推断的欧洲血统包括在英国生物库中。因为基因型数据来自几个不同的ALS GWAS军团,我们按比例缩小的PPS / GWAS队列的意思是0和1的标准偏差。线性回归模型用于计算有多少生物标志物水平的方差解释为PPS(表示为调整R2);95%置信区间是通过引导的方式。简单的单变量Cox模型总体存活时间(即。从发病到死亡)被用来估计小时。
标准协议的审批、登记和病人同意
医学伦理委员会和机构审查委员会的乌得勒支大学医学中心(METC NedMec)批准了这项研究(研究注册号:METC 19 - 190)。获得书面同意从所有参与者在此之前的研究。
数据可用性
所有协议、分析和共享数据的匿名的请求。我们充分负责数据,分析和解释,并进行研究。
结果
系统回顾和荟萃分析
筛选的624年引文中,9篇文章(包括eFigure 2,links.lww.com/WNL/C516),其中5发现了一个重要的生存时间之间的联系和血清TC、LDL / HDL比率,高密度脂蛋白胆固醇,或TG;他们的特点进行了总结表1。研究包括不同的预言家的多变量模型;没有调整的所有已知的ALS患者的预言家。244项研究报告nondichotomized人力资源,包括荟萃分析,导致总样本量1120例(图1)。个人的偏见的风险评估研究提出了eFigure 3。所有的生物标志物的脂质代谢达到统计学意义(图1),尽管95%的可信区间包括临床相关的效应大小。然而,有相当多的研究结果之间的异质性,反映为τ,表明可能的方法的差异。改变之前的假设导致类似的结果(没有显示)。在eFigure 1中,我们提供了漏斗阴谋探索发表偏倚;值得注意的是,考虑到少量的研究,他们的解释是有限的。
以人群为基础的队列
总共有1324例ALS患者参加我们的以人群为基础的注册表。管理审查的时候(2020年7月),1185人死亡(登记人口的89.5%)发生在2370人年的随访。生存中值自诊断是16.5个月(95% CI 15.7 - -17.5)。队列中列出的基线特征表2;688名患者(52%)已经进入了我们的最新GWAS研究和被包含在PPS分析。总体来看,20.1%的患者TC升高,42.0%的低密度脂蛋白升高,高密度脂蛋白胆固醇降低4.9%,19.2% TG水平升高在诊断。
后调整年龄、发作的诊断延迟,prediagnostic进展率(∆FRS),肺活量,FTD,C9orf72重复扩张,和El堆渣场分类,241 L更易增加高密度脂蛋白胆固醇被发现被关联到一个更高的死亡风险和生存时间短肌萎缩性侧索硬化症诊断后,人力资源部为1.33 (95% CI 1.14 - -1.55,p< 0.001,表3)。这种影响是较大的男性患者比女性患者:人力资源(男性病人)1.48 vs人力资源(女性患者)1.13,虽然没有统计上显著不同(交互项p= 0.094)。不同年龄的影响是类似的诊断(HR-interaction 1.00;95%可信区间0.98 - -1.02,p= 0.97)。引入非线性项并没有导致一个重要的模型改进(p= 0.84)。附加调整减肥(HR 1.37, 95% CI 1.17 - -1.61)或体重指数(HR 1.28, (95% CI 1.09 - -1.50)没有改变我们的结果。
纵向ALSFRS-R数据,也就是说,有2个或更多的测量,为419年的1324名患者(31.6%)。每月平均发展速度后诊断是0.79分(95% CI 0.73 - -0.85)。与每个更易与L增加高密度脂蛋白胆固醇,每月ALSFRS-R进展率每月增加0.10点(95% CI−0.07至0.26,p= 0.21),表明类似的定向作用,观察生存,尽管没有统计学意义。没有其他的生物标记物的脂质代谢与月度进展率(所有相关显著p> 0.15)。
图2和图3脂类代谢的生物标志物的标准化分布分层BMI类别和王的诊断、临床阶段。高密度脂蛋白胆固醇(皮尔森r−0.26,95% CI 0.32−−0.20)和TG(皮尔森r0.18,95% CI 0.12 - -0.24)在诊断(包括与体重指数相关p< 0.001);这些关系是相似的男性患者和女性患者(包括交互方面p> 0.40)。同样,TC和低密度取决于国王的临床分期和显示下降趋势(包括更高级的疾病阶段p< 0.001);再一次,这些联系是类似的男性患者和女性患者(包括交互方面p >0.75)。结果是相似的分类分为4等于ALSFRS-R(时结果没有显示)。
讨论
在这项研究中,我们展示了广泛的变异性在文献中关于血脂的预后价值。研究异构性主要是由不同的研究设计,统计模型,样本大小和病人人口登记。在第二部分的研究中,只有高密度脂蛋白胆固醇有额外的预后预测价值生存在未来的ALS患者的诊断后,以人群为基础的注册表。血脂的变化组件主要是与疾病严重程度有关。我们发现没有直接关联,然而,lipid-based之间多基因分数和总生存期,另一个迹象表明,血脂的变化可能是主要疾病的结果。我们的研究结果强调,获得更大的洞察脂质代谢和血清血脂浓度的纵向数据可以改善病人的监测并可能进一步解开ALS发病机理。
首先,我们的文献检索生存与血脂之间的关系表明,这些研究的结果好坏参半。10,- - - - - -,14,32包括研究分析脂质不断或二次因子(例如,高和低)。二进制分类的血脂水平正常或异常可能会导致虚假的协会和过于局限于描述逐渐对预后。当池在一个荟萃分析的研究结果,没有一个脂质在统计学上显著与生存相关,但单个研究结果差异很大。变异可以解释为(1)不同疾病阶段,人口登记和(2)的表型差异的研究方法(例如,随访时间、统计方法和样本大小)。
第二,我们分析以人群为基础的注册确认的nonprognostic价值大部分脂质;然而,高密度脂蛋白胆固醇是发现自诊断预测整体的生存。这个发现在日本最近被证实32和瑞典10病人,尽管后者无关紧要的。我们不能显示,高密度脂蛋白胆固醇与疾病进展之间的关系由ALSFRS-R,作为后续数据是有限的。高密度脂蛋白胆固醇的预后价值可能是代理与疾病进展的结果。呼吸衰竭或呼吸困难的症状与血脂,33而饮食变化改变脂质浓度。34减肥是在ALS患者的60%,26和体重指数的变化有直接对血脂的影响。35,36这种影响还发现在我们的研究人群;高密度脂蛋白胆固醇和BMI之间有一个强大的协会,在高密度脂蛋白胆固醇随体重指数降低。然而,调整体重指数或其他标记的疾病严重度高密度脂蛋白胆固醇和生存之间的关系的影响最小。尽管投机,一个预后协会也可以假设可能部分反映了premanifest或前驱的ALS的迹象。例如,氧化衍生物的生产过剩的胆固醇胆固醇代谢,可能造成的缺陷7进而可能诱导神经元损伤导致肌肉功能损失。7,37胆固醇代谢缺陷也可能导致运输胆固醇和特异表达导致大脑中的毒性。38
为了解开这个潜在的脂质和生存之间的因果关系,我们估计PPS对脂质代谢的生物标志物探索基因与脂质代谢和ALS的生存时间。PPS不随时间变化,30.PPS和生存之间的联系可能是一个迹象表明,发病前的脂质变化导致更激进的疾病表现在总体存活时间。29日我们的结果突出PPS的预测价值和效用ALS患者作为实际代理血脂水平也强调,超过80%的方差在实际的血脂水平没有被pp。考虑,缺乏大型PPS和生存之间的影响时间和PPS的其他研究结果更预测实际的血脂水平,39这些观察结果可能支持反向因果关系,血脂水平变化结果的疾病,而不是反之亦然。
这些观察结果的临床意义取决于设置和PPS的用途。尽管我们的队列的大样本大小,我们主要是动力检测小时1.1或更高版本。1.1将转化为46.4%的人力资源风险当比较不同患者2 sd(∼2.5)对患者+ 2 sd(∼第97.5百分位)。小尺度效应,因此,仍然可以被认为是相关的,尽管检测,例如,一个人力资源1.05或更高版本的90%力量需要大约4500生存事件。大gwas PPS可能链接总生存时间,因此,需要进一步研究潜在的因果或病因的关系。30.此外,决定改变脂质水平之前改变临床发展需要与重复纵向观察血液样本提供更明确的证据。40在这样的研究中,这将是关键仔细收集其他参数影响脂质,而不是收集在我们的研究中,如吸烟,41饮食或使用降胆固醇药物(CLD),42并且最好评估血清浓度在禁食状态变化降到最低。43,44最后,42.0%的患者人群血清低密度脂蛋白浓度升高;平均血清高密度脂蛋白胆固醇与一般荷兰人口相当。43研究了ALS患者的血清浓度相似。10,45高密度脂蛋白胆固醇值或多或少相同的普通人群;然而,低密度脂蛋白升高可以在大约50%在荷兰-60%的人年龄相仿的。46,47因此,ALS患者可能有低水平的低密度脂蛋白与一般人群相比,46支持我们发现减少的水平更先进的疾病阶段。招收更多的地理和文化多样化的人口可能会改善普遍性之间的确切联系脂质和整体生存在肌萎缩性侧索硬化症,但需要专用的病例对照研究来证实真正的ALS患者血脂水平差异和普通人群。此外,尽管我们的研究表明与横断面临床阶段,决定改变脂质水平之前改变临床发展需要与重复纵向观察血液样本提供更明确的证据。
总之,脂类对疾病严重程度和预后可能包含有价值的信息,因为血清浓度似乎取决于疾病的严重程度。我们的研究结果强调获得进一步了解脂质代谢和血清血脂浓度的纵向数据可以改善病人的监测。因为我们的结果不符合先前研究的因果影响血脂ALS疾病进展,我们认为,这个新信息可能导致持续的努力解开ALS发病机理。
研究资金
荷兰ALS的基础。
信息披露
核磁共振Janse van Mantgem报告没有披露;w·范·Rheenen报道荷兰研究委员会提供的资金(NWO)(像计划拨款09150161810018)和王子比阿特丽克斯Spierfond(神经肌肉奖学金授予W.F19-03)和科研与生原体的协议;A.V. Hackeng报告没有披露;硕士van Es报告赠款从荷兰卫生研究与发展组织(像& Vidi方案),联合项目神经退化(JPND),蒂埃里Latran基金会和荷兰ALS基金会(左ALS荷兰)。他收到了来自夏尔差旅补助(原名Baxalta)和咨询了生原体;J.H. Veldink科研与生原体的协议;R.P.A. van Eijk报告没有披露;L.H. van den Berg报告赠款从荷兰ALS基金会(左ALS荷兰)和荷兰卫生研究与发展组织(vici模式和通过欧盟联合Program-Neurodegenerative疾病研究资助,JPND(索菲亚、力量、ALS-CarE项目))和个人费用从夏尔,生原体,Cytokinetics Treeway,在提交工作。去半岛投注体育官网Neurology.org/N为充分披露。
附录的作者
脚注
去半岛投注体育官网Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
这篇文章加工费由作者。
提交和外部同行评议。处理编辑器是副主编安东尼·阿马托医学博士FAAN。
↵*这些作者的贡献同样高级作家这个工作。
- 收到了2022年3月3日。
- 接受的最终形式2022年10月20日。
- 版权©2022年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。半岛投注体育官网
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